放療配合中藥霧化治療Ⅲ期肺鱗癌研究*

王國朝

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【科研進展】

放療配合中藥霧化治療Ⅲ期肺鱗癌研究*

王國朝

目的觀察放療配合中藥霧化吸入對Ⅲ期肺鱗癌的近期療效。方法80例Ⅲ期肺鱗癌，治療組40例，對照組40例，治療組放療配合中藥霧化，對照組單純放療，于放療中、放療結(jié)束及放療后5周，行CT檢查,評價腫瘤大小變化。結(jié)果所有患者完成治療及隨訪觀察，治療組CR+PR為65%(26/40),對照組CR+PR為42.5%(17/40),χ2=4.07,P<0.05。結(jié)論放療配合中藥霧化吸入，能夠提高Ⅲ期肺鱗癌的近期療效，其機理是中藥可能提高放射敏感性。

肺鱗癌； 中藥霧化療法；氣滯；血瘀；痰濕

放療是不可切除的局部晚期肺鱗癌的主要治療方案，NSCLC放療的效果與放療劑量有明確量效關(guān)系[1]，提高放療劑量可提高局部控制率及生存率，但提高放療劑量，療效有限并增加肺毒性，因此如何提高放療敏感性，人們做了大量工作，發(fā)現(xiàn)了一些藥物，但療效一般及毒副作用限制了臨床應(yīng)用。作者自擬中藥霧化配合放療，研究對放射性肺損傷的預(yù)防作用，發(fā)現(xiàn)可提高鱗癌的療效，尤其對化療療效差的鱗癌，現(xiàn)就研究工作總結(jié)如下。

1　資料與方法

1.1一般資料2013年7月—2015年4月，接受化療2到3周期的Ⅲ期中心型肺鱗癌患者80例(無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，全部病例經(jīng)組織學(xué)確診為鱗癌，化療方案為吉西他濱+順鉑、紫杉醇或多西他賽+順鉑,化療后療效評價未達PR。治療組為放療加中藥霧化，40例患者中男性27例，女性13例，年齡50～71歲，中位年齡61歲，KPS評分≥80分，ⅢA患者29例，Ⅲb患者11例。對照組為單純放療，40例患者中男性29例，女性11例，年齡48～72歲，中位年齡為59歲，KPS評分≥80分，ⅢA患者26例，Ⅲb患者14例。二組病例在性別、年齡及臨床分期等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具備可比性，所有病例無明顯慢性肺部疾病史及胸部手術(shù)治療歷史。

1.2治療方法霧化中藥組成:天花粉5 g，百合3 g，丹參3 g，桃仁3 g，杏仁3 g，桔梗3 g，清半夏3 g，炮姜2 g，皂角刺1 g，白芥子1 g，八月札3 g(一日用量)。所有患者采用三維適型調(diào)強放療，治療組同步中藥霧化，放療前2小時及后2小時各一次，霧化20分鐘，對照組單純放療。

1.3評價標(biāo)準(zhǔn)及隨訪采用WHO標(biāo)準(zhǔn)，目標(biāo)病灶，CR：所有目標(biāo)病灶消失，PR：基線病灶長徑總和縮小大于30%。在首次評價CR及PR后，至少4周后復(fù)核。本研究觀察放療結(jié)束、及結(jié)束5周后CR和PR。所有病例放療前、放療20次、放療結(jié)束及結(jié)束后5周行CT檢查，隨訪率100%。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件分析資料，計數(shù)資料組間差異用χ2檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

治療組8例患者放療結(jié)束達CR，結(jié)束后5周復(fù)查療效穩(wěn)定。18例患者放療結(jié)束為PR，5周后復(fù)查，有3例患者達CR，余15例患者病情保持PR。對照組6例患者放療結(jié)束達CR，結(jié)束后5周復(fù)查療效穩(wěn)定。11例患者放療結(jié)束為PR, 5周后復(fù)查，有1例患者達CR，余10例患者病情保持PR。兩組比較見表1。

表1　兩組患者放療結(jié)束后5周療效比較　(例，%)

3　討論

臨床上Ⅲ期肺鱗癌手術(shù)切除困難，目前內(nèi)科標(biāo)準(zhǔn)治療是細(xì)胞毒性化療藥物，與腺癌比較，肺鱗癌無明確靶向治療藥物，大多數(shù)患者經(jīng)歷了一線、二線治療后面臨無藥可用狀態(tài)[2]。EORTC的一項Ⅲ期臨床研究比較序貫放化療和同期放化療療效，顯示3年生存率同期組為34%，序貫組為22%，療效較明顯[3]。但臨床體會，同期放化療毒副作用明顯，大部分患者難于完成。對于晚期肺鱗癌，目前以鉑類為主聯(lián)合化療是主要治療方式[4]。雖然近30年來化療方案有發(fā)展，但療效可能達到瓶頸狀態(tài)，客觀緩解率只有30%～40%，對于Ⅲb及IV期肺鱗癌中位生存時間只有1年[5]。非小細(xì)胞肺癌化療效果不理想，放療后近期療效也不理想，大部分患者腫瘤無明顯縮小，根治性放療5年生存率僅僅為3%～10%，療效差的原因主要是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對于肺鱗癌，局部復(fù)發(fā)亦是主要原因[6]，因此要提高療效，一是全身治療，依靠化療，但目前困難。二是提高局部控制率，依靠放療，但實體瘤內(nèi)存在乏氧細(xì)胞，對放療抗拒，成為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源，因此如何增強放療敏感性，是一個難題。實體瘤都存在乏氧區(qū)域，該區(qū)域癌細(xì)胞抵抗電離輻射的能力是含氧量正常的癌細(xì)胞的2～3倍，其中主要原因是由于減少了氧自由基對DNA增值的損傷[7]。因此對實體瘤而言，乏氧細(xì)胞是放療失敗的主要原因，克服乏氧所致放療抵抗是提高療效的一個重要途徑[7]。目前放療增敏劑應(yīng)用的藥物，主要是各種硝基咪唑類化合物或衍生物，硝基咪唑類藥物對乏氧細(xì)胞有特定的細(xì)胞毒性作用，在乏氧條件下固定DNA的損傷，不讓其修復(fù)，從而提高細(xì)胞對輻射的敏感性，該藥物對有氧的正常細(xì)胞無毒性，但臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)療效有限，并存在一定的神經(jīng)毒性。部分化療藥物也有增敏作用，如鉑類藥物聯(lián)合放療能夠增加致死性DNA雙鏈斷裂[8]，但療效一般。綜上所述，目前無論化療或放療配合增敏劑，對肺鱗癌作用有限。

中醫(yī)藥學(xué)博大精深，目前作為放療輔助用藥，具有多靶點、多效性、低毒性的特點，已成為放射增敏劑的研究對象，中醫(yī)認(rèn)為氣滯血瘀是腫瘤的病因之一，腫瘤細(xì)胞的無序增殖，導(dǎo)致實體瘤血液循環(huán)差，同時腫瘤細(xì)胞分泌的一些活性物質(zhì)，具備抗纖溶功能，促進血小板聚集，使得患者血液處于高凝狀態(tài)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究提示腫瘤與血脈瘀滯有直接關(guān)系，血栓癥是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥[9],劉永惠[10]對77例肺癌患者血液流變學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，有不同程度的高凝狀態(tài)。同時射線也可造成微循環(huán)障礙，加重乏氧程度，研究證明肺臟接收一定劑量照射后，幾天內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管內(nèi)皮超微結(jié)構(gòu)的改變，細(xì)胞呈多形性，細(xì)胞內(nèi)空泡形成，內(nèi)皮細(xì)胞脫落，血管內(nèi)膜裸露，并發(fā)生微血栓形成，毛細(xì)血管堵塞[11]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，活血化瘀類中藥可以改善腫瘤細(xì)胞的微循環(huán)，擴張血管，降低血液黏稠度，改善供氧，增強放療敏感性，范向輝等[12]用血歇輔助放療老年食管癌，放療劑量降低，有效率提高。姜黃素是從姜科植物的根莖中提取的酚類物質(zhì)，能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[13]，并能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥、增強放化療的敏感性[14]。從中醫(yī)角度講，痰濁積滯也是腫瘤形成的主要因素，百病皆由痰作崇，非小細(xì)胞肺癌在放療中配合化痰軟堅藥物，能夠明顯提高療效，減輕不良反應(yīng)[15]，提示化痰藥物可提高放療敏感性。復(fù)習(xí)文獻，中藥的放療增敏作用機理有以下幾點，一是改善乏氧環(huán)境，現(xiàn)代研究證實實體瘤中存在10%～50%的乏氧細(xì)胞，對放射線有明顯拮抗作用，是腫瘤放療失敗、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的重要原因[16]，而活血化瘀中藥可改善乏氧，Rao發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸芍藥散能改善腫瘤周圍微循環(huán)，改變血液流變學(xué)，抑制血小板聚集，從而增加宮頸癌的放療敏感性[17]。二是誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，細(xì)胞放射敏感性與細(xì)胞凋亡有密切關(guān)系，Bcl-2和Bax共同協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，B-欖香烯通過對二者的影響，促進人舌鱗狀細(xì)胞癌Tca-8113細(xì)胞的凋亡，提高敏感性。三是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，M期和G2期細(xì)胞對放射線最敏感，S期和G0期對放射線抗拒。有學(xué)者研究中藥扶正增效方，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，使G2期、M期細(xì)胞最多，從而增加肺腺癌的敏感性[18]。四是降低谷胱甘肽含量，谷胱甘肽是修復(fù)受損DNA過程所必須的巰基化合物，與放射敏感性呈負(fù)相關(guān)，其在放射損傷中有兩種作用，一是直接清除放射所引起的自由基，二是通過調(diào)節(jié)氧含量或通過其他親電子性的增敏物質(zhì)，使得細(xì)胞靶分子上的電荷發(fā)生轉(zhuǎn)移[19]。五是中藥直接干擾乏氧細(xì)胞的糖酵解過程，減少乏氧條件下腫瘤細(xì)胞的主要能量獲取，降低對射線的抵抗和修復(fù)能力[20]。

雖然基礎(chǔ)實驗和臨床驗證顯示部分中藥可改善腫瘤乏氧，有增敏作用，但也有不足的地方：一是單味中藥成分復(fù)雜，既可能有增敏作用，也可能有抗腫瘤作用，機理難于明確。二是復(fù)方中藥成分更復(fù)雜，提取更困難，機理更復(fù)雜。三是腫瘤和中藥種類繁多，相互的特異對應(yīng)性不明確。四是體外實驗與體內(nèi)應(yīng)用有差別。

目前放射增敏藥物的研究仍存在特異性不高、毒副作用較大的缺點，好多研究不成熟，并且增敏藥物的單一作用靶點也是個缺陷，關(guān)于腫瘤細(xì)胞靶點，作者認(rèn)為要注意以下二點：一是原始驅(qū)動靶點還是過客驅(qū)動靶點，原始驅(qū)動靶點是影響腫瘤生存的重要作用點，對其干預(yù)會起到致命作用，過客驅(qū)動靶點為腫瘤細(xì)胞發(fā)展過程中的一個臨時靶點，對其干預(yù)作用有限。二是要注重多靶點的研究，腫瘤的發(fā)生有著復(fù)雜的因素，一個靶點的作用可能有限。

氣滯、血瘀、痰濕是形成腫瘤的三大成因和物質(zhì)基礎(chǔ)，缺一不可，從中醫(yī)角度講，也是放療抗拒的因素，氣為血帥，氣滯則血流不暢，血瘀則血流緩慢，都導(dǎo)致乏氧。目前血管生成被認(rèn)為是癌癥進展的標(biāo)志，固體腫瘤的生長依賴于血管的生成[21]，腫瘤生成的血管是幼稚畸形的，此種血管屬于中醫(yī)血瘀范疇。痰濕是更為廣泛的概念，凡是人體內(nèi)的病理性的黏濁產(chǎn)物都可以稱之為痰濁，因此瘀血也可稱之為痰濁，為血中之痰，痰濁為病理性的水，能夠隔絕氧交換，制造乏氧。如果能夠?qū)θ齻€因素進行干預(yù)，就會起到增敏作用，因此霧化中藥處方主要從理氣、活血及化痰等三方面選藥組方。丹參等藥物活血化瘀，現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為活血化瘀藥物具有保護血管內(nèi)皮細(xì)胞、改善血液循環(huán)、緩解血管痙攣等作用。杏仁等化痰藥物祛痰潤燥，化痰藥物可以減輕肺泡滲出和間質(zhì)水腫，對肺泡壁毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和功能有保護作用，炮姜既活血同時平衡處方的涼熱，并與皂角刺及白芥子辛透開閉，具備活血和化痰作用。八月札理氣并有抗癌作用。放射線是一種毒熱性殺傷因素，屬于熱毒之邪，灼傷肺臟，導(dǎo)致津枯肺燥，因此用天花粉、百合等藥物,清熱解毒養(yǎng)陰潤燥。

肺臟是一個開放的器官，氣管肺泡系統(tǒng)分布著豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)及淋巴網(wǎng)，有很強的吸收功能。利用霧化技術(shù)，形成1～8um的微粒氣溶膠，而直徑約5um以下的霧滴就可進入肺泡[22]，經(jīng)口腔吸入后，再經(jīng)氣道直接到達肺內(nèi)腫瘤部位，并作用于氣管、支氣管及肺泡。由于腫瘤新生血管多，血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)疏松，缺乏平滑肌等外層組織，因此吸收存儲能力高于正常組織，檢測發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中藥物含量高于正常組織5～15倍[23]，而且氣溶膠容易長時間附著于凹凸不平的腫瘤表面，滯留時間長，治療效果持續(xù)，起到消炎、解痙、稀釋痰液等作用，活血祛痰理氣，改善局部通氣功能，緩解乏氧狀況，特別適合中心型肺癌。周圍型肺癌由于氣霧劑難于達到，療效可能不理想。中醫(yī)有內(nèi)病外治之法，“外治即內(nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥，所異者，法耳”，“誠以服藥須從胃入，再由胃分布，散而不聚，不若膏藥之扼要也”，“膏藥治臟腑均妙者，蓋見病則治，不走迂途，中病即止，亦無貽患，經(jīng)所謂適其所是也”。上述之意用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解釋，就是霧化用藥時藥物不經(jīng)過胃腸道吸收，無需肝腎代謝，毒副作用低，免去了全身用藥的肝臟首過效應(yīng)，治療作用強。

放療配合中藥霧化，可提高Ⅲ期肺鱗癌的近期療效，其機理可能為改善乏氧，提高放射敏感性。但由于研究樣本數(shù)小，仍然需要大樣本研究去證明。

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山西省科技攻關(guān)項目(No.20130313021-7)

山西省腫瘤醫(yī)院放療中心(太原 030013)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.15.068

1003-8914(2016)-15-2288-03

(本文校對：曹建忠2015-12-08)