姜　金　楊芝萍　李金瑞　范耀華　鄭加蓮浙江省嘉興市第一醫(yī)院腫瘤科，浙江嘉興　314000

培美曲塞在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中再使用的臨床療效分析

姜金楊芝萍李金瑞范耀華鄭加蓮
浙江省嘉興市第一醫(yī)院腫瘤科，浙江嘉興314000

目的探討在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中既往使用過基于培美曲塞的含鉑兩藥方案失敗后再次使用培美曲塞治療的臨床療效和安全性。方法回顧性分析2008年1月～2014年12月在本院就診的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床數(shù)據(jù)。所有患者在一線治療中均選擇培美曲塞聯(lián)合鉑類方案化療并在后續(xù)治療中再次使用培美曲塞方案化療。采用Kap1an-Meier法進(jìn)行生存分析。 結(jié)果共32例患者納入本研究。12例患者在四線治療中應(yīng)用的化療方案為培美曲塞，20例患者在四線以后應(yīng)用化療方案為培美曲塞。2例患者在培美曲塞再使用過程中獲得局部緩解，11例患者療效穩(wěn)定，19例患者腫瘤進(jìn)展?？陀^有效率和疾病控制率分別為6.3%和40.6%。32例患者的中位無進(jìn)展生存期為1.4個月（95%CI，0.8～2.6）。一線培美曲塞方案化療過程中無進(jìn)展生存期＞6個月的患者采用培美曲塞再使用的無進(jìn)展生存期為2.6個月，而一線無進(jìn)展生存期≤6個月的患者采用培美曲塞再使用的無進(jìn)展生存期為1.1個月（P=0.029）。培美曲塞再次使用的不良反應(yīng)可以耐受。結(jié)論在晚期非小細(xì)胞肺癌患者既往采用基于培美曲塞方案化療失敗后再次使用培美曲塞有一定的臨床療效，特別是對于既往培美曲塞方案化療后無進(jìn)展生存期較長的患者療效較好。

非小細(xì)胞肺癌；培美曲塞；再使用；療效

［Abstract］Objective To discuss the c1inica1 efficacy and safety of reusing pemetrexed in patients with advanced nonsma11 ce11 1ung cancer（NSCLC）who were previous1y treated by pemetrexed-based and p1atinum-containing two-drug therapy but fai1ed.Methods C1inica1 data of patients with advanced NSCLC treated in our hospita1 from January 2008 to December 2014 were reviewed.A11 the patients were given pemetrexed combined with p1atinum drugs for first-1ine chemotherapy and pemetrexed was chosen again for sequentia1 treatment.Kap1an-Meier method was used for surviva1 ana1ysis.Results 32 patients were enro11ed，of which 12 were treated by pemetrexed in fourth-1ine chemotherapy，and 20 were treated by pemetrexed after fourth-1ine.Partia1 response was observed in 2 patients during reuse of pemetrexed，stab1e efficacy was observed in 11 patients，and tumor progression was observed in 19 patients.The objective response rate was 6.3%and the disease contro1 rate was 40.6%.The median progression free surviva1 of 32 patients was 1.4 months（95%CI，0.8-2.6）.For patients with progression free surviva1 over 6 months during first-1ine pemetrexed chemotherapy，the progression free surviva1 was 2.6 months when reusing pemetrexed，whi1e for patients with progression free surviva1 no 1onger than 6 months during first-1ine pemetrexed chemotherapy，the progression free surviva1 was 1.1 months when reusing pemetrexed（P=0.029）.The adverse reaction of pemetrexed reuse is to1erab1e.Conclusion Reuse of pemetrexed has a certain c1inica1 efficacy in patients with advanced NSCLC who were previous1y treated by pemetrexed-based chemotherapy but fai1ed，especia11y in those with re1ative1y 1ong progression free surviva1 after previous pemetrexed chemotherapy.

［Key words］Non-sma11 ce11 1ung cancer；Pemetrexed；Reuse；Efficacy

肺癌是目前發(fā)病和死亡率最高的惡性腫瘤之一，超過60%的肺癌患者初診時就已經(jīng)是晚期，失去了根治的機會［1］。化療對晚期肺癌患者是最重要的治療方式。目前含鉑兩藥方案是晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。三代新藥吉西他濱、多西他賽及紫杉醇在治療療效方面無顯著的差異［2］。培美曲塞是一種其結(jié)構(gòu)上含有核心吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，它通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸的代謝而抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長。培美曲塞能夠抑制甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶、二氫葉酸還原酶和胸苷酸合成酶的活性從而發(fā)揮抗腫瘤作用［3］。基于JMDB、JMEN、PARAMOUNT及JMEI研究的結(jié)果［4-7］，目前培美曲塞已經(jīng)作為晚期非小細(xì)胞肺癌一線、維持和二線治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。多項研究均顯示出該藥物較傳統(tǒng)的三代化療藥物具有高效低毒的特點。隨著新一代的高效低毒藥物的出現(xiàn)，晚期肺癌的生存時間不斷延長。越來越多的患者能夠有機會接受三線及以上的化療，而對于既往一線治療過程中采用含培美曲塞方案的化療后失敗的患者，二線及三線可以選擇多西他賽及EGFR-TKI藥物，后續(xù)治療的選擇則缺乏標(biāo)準(zhǔn)［8，9］。在培美曲塞方案用于胸膜間皮瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，對于一線使用培美曲塞的方案治療進(jìn)展后，如果無進(jìn)展生存期較長，二線治療中可以繼續(xù)采用培美曲塞方案［10，11］。而培美曲塞方案是否可用于非小細(xì)胞肺癌患者的多線化療后的再使用目前還缺少相關(guān)的研究。本研究通過回顧性分析本院一線培美曲塞方案化療失敗后后續(xù)治療中再次使用培美曲塞方案化療的患者的臨床數(shù)據(jù)，探討培美曲塞再使用的臨床療效和價值，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2008年1月～2014年12月在我院就診的非小細(xì)胞肺癌患者。腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)采用國際肺癌研究會第7版TNM分期。本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①病理或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)的非小細(xì)胞癌；②所有患者影像學(xué)確認(rèn)為Ⅳ期，且根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，判斷評估腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；③腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可通過B超、骨ECT、MR、CT等明確；④一線治療過程中采用培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑方案；⑤至少有一個可測量的病灶，且體能狀況評分為0～2分。共415例患者在一線治療中采用含培美曲塞的方案治療，其中在四線及四線以上的治療中采用單藥培美曲塞治療的患者共32例。32例患者中男19例，女13例?；颊叩闹形荒挲g為57歲。PS評分為0～1分的患者共21例，PS評分為2分的為11例?；颊叩囊话闾卣饕姳?。

1.2治療方法

培美曲塞（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H2006 06720，2 g/支）靜脈滴注10 min，劑量為500 mg/m2，每3周為1個周期，治療期間根據(jù)病情需要選擇使用止吐、護肝、抗感染、白介素11、粒細(xì)胞集落刺激因子等相對應(yīng)支持治療。

1.3療效及毒性反應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn)［12］

根據(jù)實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response eva1uation criteria in so1id tumors，RECIST）1.1評價近期療效，分為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）、疾病穩(wěn)定（stab1e disease，SD）、部分緩解（partia1 response，PR）和完全緩解 （comp1ete response，CR）。疾病的控制率（disease contro1 rate，DCR）=（CR+PR+SD）/（CR+PR+ SD+PD）×100%。近期的有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%。每周查血常規(guī)1次，每個化療周期查肝腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)、心電圖等，每2個化療周期做影像學(xué)檢查進(jìn)一步評價病情及療效，根據(jù)病情療效決定是否后續(xù)培美曲塞化療直至疾病進(jìn)展。按NCI常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)（CTC 3.0版）來評價毒副反應(yīng)。

1.4隨訪及生存的分析

末次隨訪的時間為2015年8月27日。本研究患者總數(shù)32例，其中1例未獲得患者的總生存期，總生存期（overa11 surviva1，OS）定義為患者再次使用培美曲塞化療起至患者死亡時間為止或至末次隨訪時間為止。無進(jìn)展生存期（progression-free surviva1，PFS）定義為患者再次使用培美曲塞化療開始至檢查明確腫瘤進(jìn)展時間為止。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析

本研究的數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料比較應(yīng)用χ2檢驗，PFS、OS分析應(yīng)用Kap1an-Meier法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1療效評價

32例中，CR患者0例，PR患者2例，SD患者11例，PD患者19例，ORR為6.3%，DCR為40.6%。所有患者的中位無進(jìn)展生存期為1.4個月，中位總生存期為6.5個月。

2.2臨床療效分析

表1　患者一般特征情況比較

32例患者一線培美曲塞方案化療過程中共20例獲得部分緩解，12例為療效穩(wěn)定。一線培美曲塞方案的中位無進(jìn)展生存期為6.5個月，其中19例患者的中位無進(jìn)展生存期超過6個月，13例為6個月以下。培美曲塞再次使用的中位無進(jìn)展生存期為1.4個月。不同臨床特征患者的無進(jìn)展生存期見表2。

表2　患者一般特征與無進(jìn)展生存期關(guān)系

在一線培美曲塞方案中位無進(jìn)展生存期超過6個月的患者與小于6個月的患者再使用培美曲塞方案的客觀有效率分別為10.5%和0%，疾病控制率分別為47.4%和30.8%，中位無進(jìn)展生存期分別為2.6個月和1.1個月（P=0.029）。見封三圖3。

2.3影響培美曲塞再使用療效的單因素和多因素分析

單因素分析發(fā)現(xiàn)，患者的體能狀況評分（PS評分），一線培美曲塞治療的無進(jìn)展生存期是影響患者培美曲塞再使用療效的預(yù)后因素。多因素分析顯示，PS評分及一線培美曲塞治療的無進(jìn)展生存期是影響患者培美曲塞治療療效的因素；PS評分是影響患者OS的因素。見表3。

表3　影響患者無進(jìn)展生存期和總生存期的多因素分析

2.4不良反應(yīng)

所有患者均可評價不良反應(yīng)，其中大多數(shù)的程度為Ⅰ～Ⅱ度，發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度的患者比例為40%（8/32），其中中性粒細(xì)胞低下、乏力發(fā)生率較高。1例患者因為Ⅳ度乏力不良反應(yīng)降低了治療劑量，無因不良反應(yīng)死亡患者。

3　討論

本研究通過32例培美曲塞再使用的臨床數(shù)據(jù)顯示，培美曲塞再使用的疾病控制率達(dá)到40.6%，中位無進(jìn)展生存期為1.4個月，對于既往一線培美曲塞治療過程中療效較好的患者，培美曲塞再使用效果較好。

既往的多項臨床研究顯示，約40%左右的患者能夠在一線治療進(jìn)展后接受二線治療，20%左右的患者接受三線及后續(xù)的治療［13-17］。隨著培美曲塞等高效低毒藥物的出現(xiàn)，使越來越多的患者有機會接受后續(xù)的治療。在后續(xù)治療過程中化療藥物的毒性是影響治療的非常重要因素，目前對非小細(xì)胞肺癌的晚期患者三線以后治療缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案，特別是對于EGFR、ALK等為野生型的患者更缺少有效的治療手段。既往多項臨床研究均顯示含培美曲塞的化療方案無論是在毒性還是在療效方面均優(yōu)于既往的化療藥物［18-20］。

多項回顧性研究顯示，在惡性胸膜間皮瘤的患者一線采用含培美曲塞的方案無進(jìn)展生存期超過一年的患者，二線治療后再次采用培美曲塞方案化療仍能夠取得較好的療效。這提示我們，在非小細(xì)胞肺癌患者中采用培美曲塞再使用也可能對部分患者有效。而既往在非小細(xì)胞肺癌靶向治療的相關(guān)研究中也發(fā)現(xiàn)對于既往采用EGFR-TKI治療失敗的患者再次使用EGFR-TKI治療仍能有部分患者取得良好的療效［21］。但在細(xì)胞毒類藥物中還缺少再使用的報道。Song等［22］的一項回顧性研究納入了25例既往使用過含培美曲塞方案的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，在后續(xù)采用培美曲塞治療過程中總體的疾病控制率可以達(dá)到40%。本研究通過32例的患者的臨床療效分析也發(fā)現(xiàn)，約40.6%的患者能夠得到疾病控制。這提示培美曲塞的再使用可能是一種治療選擇，特別是對于既往培美曲塞效果較好的患者。

本研究的局限性在于是基于回顧性研究基礎(chǔ)上的小樣本研究。但由于目前還缺少相關(guān)的前瞻性研究，作為目前樣本量最大的回顧性分析，仍有一定的臨床價值。

總之，本研究通過32例培美曲塞再使用患者的臨床研究分析發(fā)現(xiàn)，培美曲塞再次使用仍有部分患者取得一定的療效，特別是對于既往初次培美曲塞治療效果較好的患者采用培美曲塞再使用對于晚期非小細(xì)胞肺癌患者是一項治療選擇。

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Clinical efficacy analysis on reuse of Pemetrexed in Patients with advanced non-small cell lung cancer

JIANG JinYANG ZhipingLI JinruiFAN YaohuaZHENG Jialian
Department of Onco1ogy，Jiaxing First Hospita1 in Zhejiang Province，Jiaxing314000，China

R734.2

B

1673-97O1（2O16）11-OO72-O4

浙江省科技計劃項目（2013C33107）；浙江省嘉興市醫(yī)學(xué)重點學(xué)科（04-F-14）

2015-11-01）