許樹才

·臨床報道·

清營活血湯治療中年女性中、晚期原發(fā)性膽汁性肝硬化56例

許樹才

目的 觀察分析清營活血湯在中年女性中、晚期原發(fā)性膽汁性肝硬化中的應用療效。方法 納入湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2011年3月1日至2013年3月1日門診或住院確診為晚期原發(fā)性膽汁性肝硬化的112例患者，隨機分為觀察組（56例）和對照組（56例），對照組患者采用基礎治療方法，觀察組在對照組基礎上加用清營活血湯輔助治療，對比兩組患者的臨床療效、肝功能指標、免疫指標及無進展生存率生存分析。結(jié)果 觀察組患者總有效率明顯高于對照組，兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；觀察組和對照組肝功能指標均較治療前有明顯改善，其中治療后觀察組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、血清白蛋白、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；患者外周血免疫球蛋白M、免疫球蛋白G及CD4+T、CD8+T、CD4+CD28-T細胞水平較治療前明顯降低，CD4+、CD25+T細胞水平較治療前明顯增高，差異均有統(tǒng)計學差異（P<0.05）；觀察組無進展生存率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論 清營活血湯在原發(fā)性膽汁性肝硬化基礎治療的基礎上能明顯增強患者免疫功能。

清營活血湯； 原發(fā)性膽汁性肝硬化； 調(diào)節(jié)性T細胞

膽汁性肝硬化分原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）和繼發(fā)性膽汁性肝硬化，前者是由長期肝內(nèi)膽汁滯留，后者由肝外膽管長期梗阻引起。PBC為原因不明、慢性進行性膽汁淤積性肝病，可能與自身免疫有關(guān)［1］。臨床上，多見于中年婦女，起病隱襲，進展緩慢，病情緩解與惡化交替出現(xiàn)，常伴有其他自身免疫性疾病，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病及慢性淋巴細胞性甲狀腺炎等。體液免疫顯著異常，抗線?？贵w陽性率達90% ～100%，80%患者其滴度大于1∶80［2］。眾多研究表明熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UCDA）確能防止PBC組織學分期的進展，而且可推遲肝硬化的時間，為目前臨床上公認的有效治療藥物［3］。然而近來有關(guān)調(diào)查顯示，PBC在中國發(fā)病率依然居高不下，且呈逐年上升趨勢，一旦確診多處于晚期階段，由于缺乏特效的治療方法，其死亡率居高不下［4］。因此尋找新的有效藥物成為目前此領域的熱點話題，有研究結(jié)果顯示清營活血湯在熊去氧膽酸治療基礎上可明顯改善早期PBC患者的臨床癥狀及肝臟功能［5］，但在晚期PBC患者中的應用效果尚未見報道，而且其相關(guān)生存情況未見報道，本研究在過往研究結(jié)果的基礎上對熊去氧膽酸治療晚期PBC患者效果進行觀察分析。

1　對象和方法

1.1對象

收集湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2011年3月1日至2013年3月1日就診于門診或住院的確診為原發(fā)性膽汁性肝硬化患者。最終入組患者112例，40～55歲，平均年齡（47.23±5.06）歲，Ⅲ期患者61例，Ⅳ期患者51例，臨床表現(xiàn)右上腹痛者30例，皮膚瘙癢者26例，乏力者82例，納差者71例，黃疸者33例，尿黃者40例，肝脾腫大者68例，中醫(yī)診斷肝郁脾虛型28例，濕滯血瘀型36例，肝腎虧虛型48例。將入組患者按照隨機數(shù)字表法分為兩組，觀察組56例，對照組56例，2組在年齡、分期、中醫(yī)癥候分型等方面差異無統(tǒng)計學意義。

1.2納入排除標準

納入標準：40～55歲女性患者；確診為原發(fā)性膽源性肝硬化，且分期為Ⅲ、Ⅳ期患者；初次診斷尚未進行治療的患者。

排除標準：排除其他疾病繼發(fā)所致肝硬化；排除肝臟腫瘤，各種肝炎等嚴重肝臟疾病。

1.3診斷標準

（1）出現(xiàn)皮膚瘙癢、乏力、納差、黃疸、尿黃、肝脾腫大等臨床癥狀中的一種或多種表現(xiàn)；（2）堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、谷 氨 酰 轉(zhuǎn) 肽 酶 （gamma-glutamyl transferase，GGT）、總膽紅素（total bilirubin，Tbil）升高伴或不伴結(jié)合膽紅素（direct bilirubin，Dbil）、血脂、血清膽酸、轉(zhuǎn)氨酶等的升高；（3）抗線粒體抗體和（或）抗線粒體抗體M2亞型陽性且滴度高；（4）免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）M升高；（5）剖腹探查活檢證實。第2～4項陽性伴或不伴第1項陽性可確診，或第5項確診伴或不伴其他項陽性。

1.4分期方法

I期即癥狀發(fā)生前期：血清抗線粒體抗體（antimitochondrial antibody，AMA）陽性，肝功能正常，無臨床癥狀；II期即無癥狀期：AMA陽性肝功能異常，無臨床癥狀；III期即癥狀期：AMA陽性，肝功能異常，且有皮膚瘙癢，乏力，納差，黃疸等臨床癥狀；IV期即失代償期：肝功能失代償表現(xiàn)，如重度黃疸、腹水或食管胃底靜脈曲張破裂出血等。

1.5治療方法

顱內(nèi)腫瘤合并糖尿病患者多以良性腫瘤為主，可通過手術(shù)治療獲得較為滿意的治療效果[1]。但手術(shù)作為對人體有創(chuàng)的治療方式可能導致患者出現(xiàn)應急性刺激使其耐受力降低，因此，能否平安度過圍手術(shù)期是手術(shù)成功的關(guān)鍵，圍手術(shù)期對血糖的良好控制并完善相關(guān)檢查，加強護理干預對促進術(shù)后恢復，降低并發(fā)癥發(fā)生概率具有重要意義。該研究為探討對顱內(nèi)腫瘤合并糖尿病患者提供圍手術(shù)期護理干預的重要意義，2017年1月—2018年1月特選取100例該病患者臨床資料進行分析?，F(xiàn)報道如下。

（1）基礎治療：休息同時給予高蛋白、高碳水化合物、高維生素低脂飲食；熊去氧膽酸服用6個月，服用劑量為13～ 15 mg/（kg·d）；氫化潑尼松口服6個月，開始每日量按病情輕重緩急口服20～25 mg/kg，病情穩(wěn)定后應逐漸減量，維持量5～10 mg，視病情而定。（2）清營活血湯治療方法：犀角（水牛角代替）30 g、生地黃15 g、玄參9 g、竹葉心3 g、麥冬9 g、丹參6 g、黃連5 g、金銀花9 g、連翹6 g。作湯劑，水牛角鎊片先煎，后下余藥，水八杯，煮取三杯，每天3次服用，在基礎治療的基礎上加用6個月。檢測方法：所有入組患者分別在就診入組時和治療6個月后采取靜脈血，進行相關(guān)檢測。

1.6治療效果評價指標

皮膚瘙癢、乏力、黃疸等癥狀，ALP、GGT、Tbil等實驗室指標，抗體IgM濃度。具體為，癥狀：完全消失或緩解為3分，部分消失或緩解為2分，無緩解或加重為1分；實驗室指標：完全有所改善記為3分，部分改善記為2分，均無改善或加重記為1分；抗體IgM濃度：降低≥30%記為3分，降低10%～30%記為2分，降低≤10%或者升高記為1分?！?分為惡化，5～8分為顯效，9分為完全緩解。對所有入組患者均行免疫三項（IgG/IgM/IgA）檢測，比較2組患者免疫力情況差異。隨訪所有入組患者出院后疾病進展情況。

1.7統(tǒng)計學分析

應用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，計數(shù)資料以%表示，兩組治療后組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank進行檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1觀察組和對照組患者治療前后的臨床療效對比情況

觀察組治療總有效率明顯高于對照組，兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見表1。

表1　2組患者治療后的臨床療效比較

2.2觀察組和對照組患者治療前后肝功能變化情況

觀察組和對照組組內(nèi)比較，ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、Tbil、總蛋白（TP）、ALB、ALP、GGT治療前后差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01或P<0.05）。觀察組和對照組組間比較，ALT、AST、Tbil、Dbil、TP、ALB、ALP、總膽汁酸（TBA）、GGT治療前均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），ALT、Tbil、ALB、ALP、GGT治療后差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01或P<0.05）。見表2。

2.3觀察組和對照組患者治療前后免疫指標變化情況

觀察組組內(nèi)比較，IgM、IgG、CD4+T、CD8+T、CD4+CD25+T、CD4+CD28-T治療前后差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05，P<0.01）；對照組組內(nèi)比較，IgM、CD4+T治療前后差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組和對照組組間比較，IgM、IgG、IgA、CD4+T、CD8+T、CD4+CD25+T、CD4+CD28-T治療前均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），治療后差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

表2　2組患者治療前后肝功能變化情況（x±s，n=56）

表3　外周血免疫球蛋白及淋巴細胞群變化情況（x±s，n=56）

2.4觀察組和對照組患者隨訪情況

112人均完成全程治療過程，期間無人退出。治療結(jié)束后隨訪中位時間21.5月（6月～42月），隨訪112人，失訪5人，失訪率為4.5%。隨訪期間，5人因肝功能衰竭行肝移植，11人死于肝硬化所致肝功能衰竭。其中觀察組2人行肝移植，3人死于肝硬化，對照組4人行肝移植，8人死于肝硬化，觀察組肝移植率和死亡率均明顯低于對照組。觀察組進展總?cè)藬?shù)為5人，對照組為12人，觀察組無進展生存率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見表4及圖1。

表4　2組患者遠期隨訪對比情況

3　討論

熊去氧膽酸是目前唯一被美國食品和藥物管理局批準用于治療PBC的藥物，美國肝病研究學會也推薦應用該藥治療PBC［6］，目前大約1/3的PBC患者可能對熊去氧膽酸無應答，因而需要其他有效的治療手段［7］。目前多數(shù)研究均針對早期PBC患者，但PBC一旦確診，多數(shù)患者已處于進展期甚至晚期，而且熊去氧膽酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的治療方案雖然可取得一定的臨床療效，但依然難以阻擋PBC發(fā)病率的逐年升高和與其相關(guān)肝移植率和死亡率的上升。本研究在將熊去氧膽酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療方案設置為基礎治療的同時，加用中醫(yī)經(jīng)典方劑清營活血湯來研究分析其對中、晚期PBC患者治療的作用療效。

圖1　兩組無進展生存曲線圖

Aso-Ishimoto Y等研究表明在熊去氧膽酸治療基礎上加用糖皮質(zhì)激素可有效改善PBC患者血清生物學指標、肝組織學病變及預后［8］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療前后肝功能指標具有統(tǒng)計學差異，而且治療后ALP、GGT等均明顯高于對照組，表明熊去氧膽酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療中、晚期PBC可有效改善肝功能，加用清營活血湯可明顯促進其作用療效。

方劑中君藥水牛角有明顯的抗炎作用［9］，金銀花、水牛角和玄參都能降低毛細血管通透性，生地水煎劑有顯著的消腫作用。丹參所含鎂一丹參酚性酸B可抑制5-脂加氧酶的活性而對炎癥的第Ⅰ期、第Ⅱ期有抑制作用，丹參所含丹參酮能使血中前列腺素F2α（PGF2α）和PGE水平降低，減輕組織損傷，從而控制炎癥發(fā)展［10］。連翹能增強炎性屏障的形成，對炎癥的毛細血管通透性亢進、滲出及水腫均有抑制作用［11］。黃連提取物對多種致炎物所致的水腫和肉芽腫均有抑制作用，其所含多種生物堿也均有抗炎作用［12］。同時該方劑中的生地黃、麥冬、玄參、竹葉心、丹參、黃連均有不同程度的抗氧化作用，原因可能是對垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的興奮作用，其中水牛角、金銀花能興奮整個系統(tǒng)，玄參能興奮腎上腺皮質(zhì)，麥冬能增強垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)；生地黃能減輕由糖皮質(zhì)激素對垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)功能及形態(tài)的影響；黃連所含小檗堿則刺激促腎上腺皮質(zhì)激素分泌，這樣除鹽皮質(zhì)激素外，還有大量的糖皮質(zhì)激素分泌增加。

PBC的病因和確切發(fā)病機制迄今尚未確定，其發(fā)病機制認為與自身免疫有關(guān)，是由于機體自身抗原的耐受性被打破，使肝內(nèi)上皮細胞受到免疫系統(tǒng)的攻擊。研究表明Th17細胞/調(diào)節(jié)性T細胞平衡失調(diào)與PBC密切相關(guān)［13］。本研究結(jié)果顯示，中晚期 PBC患者外周血CD4+T細胞、CD8+T、CD4+CD28-T細胞較正常人明顯增高，CD4+CD25+T細胞則明顯降低。兩組患者治療前 CD4+CD25+T細胞、CD4+CD28-T細胞無統(tǒng)計學差異，治療后觀察組CD4+CD25+T細胞明顯高于對照組，而CD4+CD28-T細胞則明顯低于對照組。結(jié)果表明，清營活血湯可針對CD4+CD25+T細胞、CD4+CD28-T細胞二者對PBC起到強有力的治療作用。研究發(fā)現(xiàn)CD4+CD28-T細胞分泌更多的IFN-γ，這種特性可造成Th1、Th2細胞調(diào)節(jié)的不平衡，促進自身免疫疾病的發(fā)生和發(fā)展［14］。Sakaguchi等［15］首次報道CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory cells，Treg）以來，越來越多的研究證明這群T細胞在自身耐受的維持中發(fā)揮著重要的作用［17］。

綜上所述，清營活血湯可明顯促進中晚期PBC患者肝功能指標狀況的改善，從而促進臨床癥狀的緩解和消失，同時清營活血湯還能通過促進 Treg細胞的抑制及降低CD4+CD28-T細胞的促免疫作用，緩解或阻斷免疫因素在PBC發(fā)展過程中的促進作用，從而更有效地緩解疾病進程，降低其終末肝移植率和死亡率。

［1］ European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines：management of cholestatic liver diseases［J］.Hepatol，2009，51（2）：237-267.

［2］ Isse K，Harada K，Sato Y，et al.Characterization of biliary intra-epithelial lymphocytes at different anatomical levels of intrahepatic bile ducts under normal and pathological conditions：numbers of CD4+CD28-intra-epithelial lymphocytes are increased in primary biliary cirrhosis［J］.Pathol Int.，2006，56（1）：17-24.

［3］ 高峰，賈繼東.熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的研究進展［J］.胃腸病學與肝病學雜志，2004，13（5）：562-565.

［4］ Ali AH，Carey EJ，Lindor KD.Diagnosis and management of primary biliary cirrhosis［J］.Expert Rev Clin Immunol，2014，10（12）：1667-1678.

［5］ 付德才，華忠，李焱光，等.清營活血湯聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療早、中期原發(fā)性膽汁性肝硬化臨床療效觀察［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，35（3）：290-293.

［6］ Lammers WJ，van Buuren HR，Hirschfield GM，et al.Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomesofpatientswithprimarybiliarycirrhosis：an international follow-up study［J］.Gastroenterology，2014，147（6）：1338-1349.

［7］ Untas A，Boujut E，Corpechot C，et al.Quality of life and illness perception in primary biliary cirrhosis：a controlled crosssectional study［J］.Clin Res Hepatol Gastroenterol，2015，39（1）：52-58.

［8］ Aso-Ishimoto Y，Yamagiwa S，Ichida T，et al.Increased activated natural killer T cells in the liver of patients with advanced stage primary biliary cirrhosis［J］.Biomed Res，2014，35（2）：161-169.

［9］ 曹雯，許道龍，吳萬哈，等.復方水牛角提取物鎮(zhèn)痛、抗炎作用的實驗研究［J］.藥學服務與研究，2011，11（2）：103-106.

［10］ 黃盛勇，吳勇杰.丹參的抗氧化與抗炎作用研究進展［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2002，9（1）：86-89.

［11］ 胡竟一，雷玲，余悅，等.連翹的抗炎解熱作用研究［J］.中藥藥理與臨床，2007，23（3）：51-54.

［12］ 王利津，徐強.黃連解毒湯的抗炎作用機理研究［J］.中國中藥雜志，2000，25（8）：493-496.

［13］ Smyk DS，Mytilinaiou MG，Grammatikopoulos T，et al.Primary biliary cirrhosis-specific antimitochondrial antibodies in neonatal haemochromatosis［J］.Clin Dev Immunol，2013，20（13）：642-643.

［14］ Papastergiou V，Tsochatzis EA，Rodriquez-Peralvarez M，et al. Biochemical criteria at 1 year are not robust indicators of response to ursodeoxycholic acid in early primary biliary cirrhosis：results from a 29-year cohort study［J］.Aliment Pharmacol Ther，2013，38（11-12）：1354-64.

［15］ Sakaguchi S，Sakaguchi N，Shimizu J，et al.Immunologic tolerance maintained by CD25+CD4+regulatory T cells：their common role in controlling autoimmunity，tumor immunity，and transplantation tolerance［J］.Immunol Rev，2001，182：18-32.

（本文編輯：蒲曉田）

R259

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2016.06.028

430015 武漢，湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

許樹才（1975-），本科，副主任醫(yī)師。研究方向：中西結(jié)合腫瘤內(nèi)科。E-mail：xsc7503@126.com

2016-01-18）