單繼艷，盧紅艷，張強(qiáng)，王秋霞，常明，盧雋瀅

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇鎮(zhèn)江 212001)

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不同劑量rhEPO靜注治療早產(chǎn)兒腦損傷對(duì)比觀察

單繼艷，盧紅艷，張強(qiáng)，王秋霞，常明，盧雋瀅

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇鎮(zhèn)江 212001)

目的比較不同劑量重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)靜注治療早產(chǎn)兒腦損傷的效果。方法157例腦損傷早產(chǎn)兒隨機(jī)分為A組38例、B組40例、C組36例、D組43例，各組均采用常規(guī)治療，A、B、C組在此基礎(chǔ)上分別靜注1 000、750、500 U/kg的rhEPO。采用ELISA法檢測(cè)血清IL-6、中樞神經(jīng)特異性蛋白B(S100B)、人促紅細(xì)胞生成素(EPO)，于糾正胎齡40周時(shí)行新生兒行為神經(jīng)測(cè)定(NBNA)，采用嬰幼兒智能發(fā)育量表評(píng)估糾正胎齡3、6、9個(gè)月智力發(fā)育指數(shù)(MDI)及運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)(PDI)，采用常規(guī)檢測(cè)方法檢測(cè)治療前后血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)。結(jié)果與同組治療前及D組比較，A組和B組血清IL-6、S100B水平降低，A、B、C組血清EPO水平升高；與C組比較，A組和B組血清IL-6、S100B水平降低，EPO水平升高；與B組比較，A組血清EPO水平升高；P均<0.05。與C、D組比較，A組和B組NBNA評(píng)分及3、6、9個(gè)月MDI、PDI增加；與B組比較，A組6個(gè)月MDI及6、9個(gè)月PDI增加；P均<0.05。各組血常規(guī)、肝功能指標(biāo)組內(nèi)及組間較，P均>0.05。結(jié)論rhEPO靜注治療早產(chǎn)兒腦損傷效果較好，且以1 000 U/kg rhEPO效果最佳。

重組人促紅細(xì)胞生成素；腦損傷；白細(xì)胞介素6；中樞神經(jīng)特異性蛋白B；人促紅細(xì)胞生成素

早產(chǎn)兒腦損傷是早產(chǎn)兒死亡和傷殘的重要原因，近年隨著對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷研究的不斷深入，越來越多的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物用于早產(chǎn)兒腦損傷防治。研究[1]顯示，人促紅細(xì)胞生成素(EPO)不僅是一種造血生長(zhǎng)因子，而且具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。但也有研究[2,3]報(bào)道，僅高濃度的EPO可以發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，低濃度的EPO神經(jīng)保護(hù)作用不明顯。EPO發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制尚不十分清楚，減輕炎癥反應(yīng)是其發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制之一[4]。重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)是一種通過基因重組DNA技術(shù)合成的，具有與天然EPO氨基酸序列完全相同且生物學(xué)活性相似的糖蛋白。本研究采用不同劑量rhEPO靜注治療早產(chǎn)兒腦損傷，比較其療效，并選擇最佳治療劑量。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取2012年1月～2014年6月江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院收治并經(jīng)顱腦影像學(xué)檢查確診的腦損傷早產(chǎn)兒157例，男82例，女75例；胎齡28～32(30.71±1.26)周；出生體質(zhì)量1 050～2 000(1 705.05±157.05)g。納入標(biāo)準(zhǔn)：胎齡28～32周，出生體質(zhì)量1 000～2 000 g，頭顱B超或頭顱磁共振檢查有腦損傷的新生兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并神經(jīng)系統(tǒng)畸形或其他系統(tǒng)嚴(yán)重畸形、先天性心臟病、紅細(xì)胞增多癥、嚴(yán)重感染、遺傳代謝性疾病及患甲狀腺疾病母親所生早產(chǎn)兒，未完成9個(gè)月隨訪者。本研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及患兒家長(zhǎng)書面知情同意。所有患兒隨機(jī)分為A組38例、B組40例、C組36例、D組43例。

1.2治療方法各組均采用常規(guī)補(bǔ)液支持及對(duì)癥治療。A、B、C組在此基礎(chǔ)上分別靜注1 000、750、500 U/kg的rhEPO(3 000 IU/支)，連用3 d。

1.3觀察方法各組患兒分別于治療前及治療后24 h抽取靜脈血2 mL，室溫放置待凝固后，以3 000 r/min離心10 min，分離血清，置于-20 ℃冰箱保存待檢。采用ELISA法檢測(cè)血清IL-6、S100B、EPO，IL-6、S100B、EPO試劑盒均購(gòu)自RayBiotech公司，操作方法嚴(yán)格按試劑盒說明進(jìn)行。于糾正胎齡40周時(shí)行新生兒行為神經(jīng)測(cè)定(NBNA)；采用嬰幼兒智能發(fā)育量表(CDCC量表)評(píng)估糾正胎齡3、6、9個(gè)月時(shí)智力發(fā)育指數(shù)(MDI)及運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)(PDI)。采用常規(guī)檢測(cè)方法檢測(cè)治療前后血常規(guī)[白細(xì)胞數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞數(shù)(RBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)]及肝腎功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)]。

2　結(jié)果

2.1各組血清IL-6、S100B、EPO水平比較結(jié)果見表1。

表1　各組血清IL-6、S100B、EPO水平比較

注：與D組比較，aP<0.05；與C組比較，bP<0.05；與B組比較，cP<0.05；與同組治療前比較，dP<0.05。

2.2各組NBNA評(píng)分及MDI、PDI比較結(jié)果見表2。

2.3各組血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)比較結(jié)果見表3。由表3可知，各組指標(biāo)組內(nèi)及組間比較，P均>0.05。

表2　各組NBNA評(píng)分及MDI、PDI比較

注：與D組比較，aP<0.05；與C組比較，bP<0.05；與B組比較，cP<0.05。

表3　各組血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)比較±s)

3　討論

早產(chǎn)兒腦損傷主要表現(xiàn)為腦室周圍-腦室內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化等，其病死率較高，存活者亦多留有神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥，如腦癱、智力障礙等[5]。損傷持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重性等要素決定了腦損傷范圍以及腦損傷區(qū)域，因而早期診治已成為提高腦損傷早產(chǎn)兒生存質(zhì)量的關(guān)鍵手段。

目前，在治療早產(chǎn)兒腦損傷方面，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物治療屬于首選方案。EPO作為新發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，有可能成為防治新生兒腦損傷，尤其是早產(chǎn)兒腦損傷及降低腦癱后遺癥發(fā)生率最具前途的藥物[6]。過去認(rèn)為EPO作為一種大分子，不能透過血腦屏障，但近年研究[7]表明EPO可通過結(jié)合細(xì)胞表面特異性受體而透過血腦屏障，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[8]。EPO發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制尚不十分清楚，目前認(rèn)為主要通過抗神經(jīng)元凋亡及活化、阻斷興奮性氨基酸神經(jīng)毒性、阻止一氧化氮生成及減輕炎癥反應(yīng)等機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)、修復(fù)作用[9～13]。

炎癥細(xì)胞因子活化引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在早產(chǎn)兒腦損傷中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6、S100B升高與早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生密切相關(guān)。EPO可通過減少腦損傷后IL-6水平從而減輕炎癥反應(yīng)。S100B為腦特異性蛋白，主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞合成。當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，S100B可釋放至腦脊液中，并經(jīng)受損的血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，其水平與早產(chǎn)兒腦損傷程度相關(guān)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，A、B組治療后血清IL-6和S100B水平較C、D組降低，說明rhEPO達(dá)到一定劑量后，可通過抑制炎癥因子的表達(dá)而使S100B蛋白明顯降低，進(jìn)而發(fā)揮腦保護(hù)作用，此結(jié)果與雷鵬等[15]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果類似；而A、B組相比未見明顯差異，說明rhEPO減輕炎癥反應(yīng)的作用可能有限，不能隨劑量的無限增加而加強(qiáng)。

新生兒NBNA及CDCC評(píng)分是簡(jiǎn)便實(shí)用、經(jīng)濟(jì)有效、無創(chuàng)傷的常用評(píng)估腦功能的方法。本研究發(fā)現(xiàn)，A、B組NBNA評(píng)分及各時(shí)點(diǎn)PDI、MDI均高于C、D組，A組6、9個(gè)月PDI及MDI評(píng)分均高于B組，進(jìn)一步表明較大劑量的EPO對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的保護(hù)作用，也進(jìn)一步說明EPO的腦保護(hù)作用可能存在劑量依賴關(guān)系。在整個(gè)治療過程中，監(jiān)測(cè)治療前后血常規(guī)、肝腎功能均在正常范圍，說明在本研究使用的劑量范圍內(nèi)，rhEPO治療早產(chǎn)兒腦損傷安全可行。

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江蘇省科技創(chuàng)新與成果轉(zhuǎn)化(生命健康科技)專項(xiàng)資金項(xiàng)目(BL2012058)。

盧紅艷(E-mail: lhy5154@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.15.021

R722.6

B

1002-266X(2016)15-0059-03

2015-11-14)