陳紅梅，陳景旭，梁雪梅，劉可智，王　璇 ，張立剛，王紹禮

(1.北京大學回龍觀臨床醫(yī)學院，北京　100096；2.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，四川　瀘州　646000

?

雙相I型障礙抑郁發(fā)作患者血清尿酸水平及其影響因素

陳紅梅1，陳景旭1，梁雪梅2，劉可智2，王璇1，張立剛1，王紹禮1

(1.北京大學回龍觀臨床醫(yī)學院，北京100096；2.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，四川瀘州646000

目的調(diào)查雙相I型障礙抑郁發(fā)作患者血清尿酸(UA)水平及其影響因素。方法采用橫斷面研究，選取雙相I型障礙抑郁發(fā)作患者(患者組)68例和健康人群(對照組)68例。采用全自動生化儀檢測血清UA水平，采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評定患者抑郁嚴重程度。結(jié)果患者組高尿酸血癥(HUA)檢出率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(20.6%vs.7.4%，P<0.05)；患者組血清UA水平與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義[(310.31±83.35)μmol/L vs.(282.47±78.30)μmol/L，P<0.05]，患者組男性UA水平高于女性 [(344.40±100.45)μmol/L vs.(296.10±71.59)μmol/L，P<0.05]。相關分析顯示：UA水平與性別和精神病家族史呈負相關(r=-0.28、-0.27，P均<0.05)；與甘油三酯水平呈正相關(r=0.34，P<0.01)。逐步多元回歸分析顯示，性別、陽性精神疾病家族史對血清UA水平有明顯影響(P均<0.01)。結(jié)論雙相I型障礙抑郁發(fā)作患者UA水平增高，并與性別、精神疾病家族史相關。

雙相障礙；抑郁發(fā)作；尿酸；高尿酸血癥

近年研究表明嘌呤功能紊亂可能在雙相障礙的病理生理機制中起著重要作用[1-2]。尿酸(uric acid，UA)是人類嘌呤代謝的唯一終產(chǎn)物，監(jiān)測血清UA水平可間接反映嘌呤代謝情況[3]。國外研究發(fā)現(xiàn)，雙相障礙躁狂發(fā)作患者血清UA水平明顯升高[4-5]，監(jiān)測血清UA水平可作為急性躁狂的初篩[6]，而關于雙相障礙抑郁發(fā)作患者的UA水平研究文獻較少。為此，本研究對雙相I型抑郁發(fā)作患者血清UA水平及其影響因素進行探討，為闡明雙相障礙的發(fā)病機制尋找證據(jù)。

1　對象與方法

1.1對象

患者組：本研究為橫斷面研究，采取順序入組方法收集2014年1月-2015年10月北京回龍觀醫(yī)院入院患者。入組標準：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth edition，DSM-IV)雙相I型抑郁發(fā)作診斷標準；②年齡18～60歲；③漢族；④納入前從未進行精神科藥物治療或停用精神科藥物超過4周。排除標準：①伴有其他精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或心血管疾病者；②妊娠期或哺乳期婦女；③藥物、酒精及毒品濫用者；④目前正在服用降糖藥、降脂藥、降壓藥者；⑤4周內(nèi)應用電抽搐治療，或6月內(nèi)應用長效類抗精神病藥物治療者；⑥正在服用可能影響UA水平的其他藥物。符合入排標準患者共68例，其中男性20例，女性48例；年齡(37.32±13.79)歲；HAMD評分(31.29±7.48)分；總病程(0.67～480)月，中位數(shù)84月；本次病期(0.67～240)月，中位數(shù)1.5月；受教育年限(8.88±5.28)年，有精神病陽性家族史19例。對照組來自同期北京回龍觀醫(yī)院職工及周邊社區(qū)健康志愿者。入組標準：①無重大軀體疾病或遺傳性疾病；②年齡18～60歲；③漢族；④無精神障礙史及精神障礙家族史。排除標準：同研究組。按照性別、年齡進行1:1匹配，納入健康對照組68例，男性20例，女性48例；平均年齡(37.65±11.12)歲，平均受教育年限(12.24±3.10)年。兩組年齡、性別、受教育年限比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，飲食習慣均為葷素雜食。所有入組對象均簽署知情同意書，本研究獲得北京回龍觀醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集

采用自制調(diào)查問卷收集被試社會人口學資料(包括年齡、性別等)及臨床特征(精神障礙家族史、總病程、精神病史、住院前用藥情況及既往治療情況等)。研究開始前對研究人員進行HAMD一致性培訓，使組內(nèi)相關系數(shù)(Intraclass Correlation Coefficient，ICC)≥0.8。測量身高、體重、腰圍、臀圍。所有受試者脫外衣及鞋，取立位測量身高及體重，在肋骨下緣和髂前上棘的中間水平測量腰圍，在股骨粗隆水平面上測量臀圍。計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及腰臀比(WHR)，BMI=體重(kg)/身高(m2)，WHR=腰圍(cm)/臀圍(cm)。

1.2.2血液樣本采集及檢測

患者于入院次日清晨，空腹取靜脈血5 ml，分離血清，由同一測量技師采用美國BECKMAN COULTER全自動生化分析儀(型號為AU5800)測定血清UA水平，血清UA含量用PURO-PAP法，劑量單位為μmol/ L。按照正常人群實驗室檢驗標準，男性UA≥420 μmol/L，女性UA≥360 μmol/L者視為高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)。

1.3統(tǒng)計方法

2　結(jié)　　果

2.1兩組血清UA水平和HUA檢出率比較

兩組年齡(t=0.15，P>0.05)、性別(χ2=0.00，P=0.98)比較差異無統(tǒng)計學意義?；颊呓M伴HUA者14例，檢出率為20.6%；對照組伴HUA者5例，檢出率7.4%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.96，P<0.05)。患者組UA水平高于對照組(t=-2.01，P<0.05)。按照性別進行分層分析，患者組男性與女性之間、對照組男性與女性之間、患者組女性與對照組女性之間的血清UA水平差異均有統(tǒng)計學意義(F=9.18，P<0.01)。見表1。患者組男性與對照組男性之間UA水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　患者組、對照組血清UA水平比較

注：與對照組比較，aP<0.05；組內(nèi)不同性別比較，bP<0.05；與對照組同性別比較，cP<0.05

2.2患者組不同臨床特征間血清UA水平比較

精神病家族史陽性患者與陰性患者間血清UA水平差異有統(tǒng)計學意義(t=2.22，P<0.05)；以BMI≥25為界，把患者分為高BMI組和正常BMI組，二者間血清UA水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；以腰臀比(女性0.67～0.80，男性0.85～0.95)正常與否分界，把患者組分為正常腰臀比組與異常組，兩組血清UA水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；以平均病程8.44年為界，把患者分為長病程組和短病程組，兩組血清UA水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；以甘油三酯(TG)≥1.7mmol/L為界，將患者組分為高TG組和正常TG組，兩組間平均血清UA水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；以HAMD評分31.29分為界，將HAMD評分分為高分組和低分組，兩組UA水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2　患者組不同臨床特征間血清UA水平

2.3患者組血清UA水平與各指標的相關性及回歸分析

Spearman相關分析顯示，性別和精神疾病家族史與血清UA水平呈顯著相關(r=0.28、0.27，P均<0.05)，男性患者血清UA水平高于女性，陽性家族史患者血清UA水平高于陰性者。Pearson相關分析顯示甘油三酯水平與血清UA水平呈正相關(r=0.34，P<0.01)，隨甘油三酯水平升高血清UA水平逐漸升高。而年齡、病程、BMI、腰臀比、高血壓、HAMD評分等與血清UA水平未見明顯相關(P>0.05)。以血清UA水平為因變量，以上述因素為自變量，在α=0.05水平上進行多重回歸分析，進入回歸方程的有2個因素，按其對方程的貢獻大小依次為性別、精神疾病家族史。見表3。

表3　患者組血清UA水平與各指標的多重回歸分析

3　討　　論

UA是嘌呤在人體內(nèi)的最終代謝產(chǎn)物，存在于核酸中，參與DNA及蛋白質(zhì)的合成，來源于肝臟利用谷氨酸的合成、內(nèi)源性核酸的代謝更新及外源性核酸的分解。腺嘌呤及鳥嘌呤核苷酸在次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶及黃嘌呤氧化酶(Xanthineoxidase, XOD)等的作用下形成UA。正常狀態(tài)下，血UA通過清除過氧化物、羥基、氧自由基，抑制過氧化亞硝酸鹽介導的硝化反應，增強紅細胞膜質(zhì)抗氧化，降低體內(nèi)的氧化應激水平，防止細胞溶解凋亡[7]。當嘌呤代謝紊亂時，臨床表現(xiàn)為外周血UA水平升高或過低。

血清UA水平與某些精神疾病關系密切，例如精神分裂癥、帕金森病、抑郁癥患者血清UA水平下降[8-10]，HUA可引起認知功能障礙[11]。近年來，多項研究顯示雙相障礙躁狂發(fā)作以及緩解期患者血清UA水平明顯升高[4,6,12-14]，UA水平可以作為區(qū)分雙相障礙和抑郁癥的生物學指標之一[13]。Jahangard等[4]對57例雙相I型躁狂患者進行一項為期4周的隨機雙盲安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，XOD抑制劑別嘌呤醇輔助治療能夠有效的改善患者的躁狂癥狀。Ortiz等[2]則指出改善嘌呤系統(tǒng)功能紊亂是未來雙相障礙治療的靶目標。目前國內(nèi)外有個別小樣本研究探討雙相障礙抑郁發(fā)作與UA水平的關系，Kesebir等[13-14]進行的兩項研究(分別為20例和37例)均發(fā)現(xiàn)雙相障礙抑郁發(fā)作患者血清UA水平明顯升高，簡煒穎等[15]報道48例雙相障礙抑郁發(fā)作患者血清UA水平顯著高于健康人群，提出血清UA水平可以作為診斷雙相障礙的參考指標，但是這些研究均未排除精神科藥物對UA水平的可能影響。

由于血清UA水平受年齡、性別、種族、遺傳因素、飲食習慣、肥胖、高血壓、高脂血癥、藥物等多種因素影響[16]，因此，本研究只納入目前未用藥的雙相I型障礙抑郁發(fā)作患者，并且嚴格限制種族、軀體情況、用藥情況等，同時納入年齡、性別相匹配的正常對照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者組HUA發(fā)生率高于對照組，血清UA水平亦高于健康人群，與國內(nèi)外研究結(jié)果一致[13-14]，這提示血清UA水平升高可能與雙相障礙抑郁發(fā)作有關。結(jié)合既往的文獻報道，進一步提示血清UA水平升高可見于雙相障礙的各種臨床狀態(tài)，血清UA水平升高可能是易患雙相障礙的特征性標志之一[13]。

UA可能通過它介導的氧化應激參與雙相障礙的發(fā)病機制。UA是一種細胞內(nèi)水溶性氧自由基清除劑，具有與維生素C類似的抗氧化作用，但在某些情況下(如疏水環(huán)境或存在脂質(zhì)過氧化物)，UA的抗氧化性能減弱甚至消失，可從抗氧化劑演變?yōu)楣δ軓姶蟮拇傺趸瘎Ｑ趸镔|(zhì)過剩與抗氧化物質(zhì)相對不足可造成神經(jīng)元氧化應激損傷，引起細胞膜蛋白脂質(zhì)過氧化，導致胞內(nèi)信號傳遞異常及細胞結(jié)構(gòu)塑形改變，從而影響中樞神經(jīng)營養(yǎng)和能量代謝過程，導致細胞凋亡和組織損傷[17-18]。

本研究以血清UA水平作為因變量，以上述臨床特征作為自變量進行相關分析，發(fā)現(xiàn)性別、精神病陽性家族史、甘油三酯水平異常與血清UA水平相關：男性UA水平普遍高于女性，有精神病家族史患者UA水平高于家族史陰性患者；甘油三酯水平升高患者血清UA水平升高。逐步多元回歸分析亦顯示男性和陽性精神病家族史是UA的危險因素，故對男性、有精神病家族史患者進行健康宣教，早期監(jiān)測UA水平，督促自我管理，預防HUA的發(fā)生，可大大預防心腦血管意外的發(fā)生[19]。

盡管本研究有許多不足，例如僅僅進行橫斷面研究，樣本量較小，未嚴格統(tǒng)一飲食，未考慮遺傳、吸煙、運動等因素，但本研究結(jié)果仍給我們一些有益的啟示。亟需開展設計更完善的科研以探討雙相情感障礙和血清UA水平關系，為闡明雙相障礙的發(fā)病機制提供理論依據(jù)。

[1]Albert U, De Cori D, Aguglia A, et al. Increased uric acid levels in bipolar disorder subjects during different phases of illness[J]. J Affect Disord, 2015, 173: 170-175.

[2]Ortiz R, Ulrich H, Zarate CA Jr, et al. Purinergic system dysfunction in mood disorders: a key target for developing improved therapeutics[J]. Prog NeuroPsychopharmacol Biol Psychiatry, 2015, 57: 117-131.

[3]Burnstock G. Purinergic signalling and disorders of the central nervous system[J]. Nat Rev Drug Discov, 2008, 7(7): 575-590.

[4]Jahangard L, Soroush S, Haghighi M, et al. In a double-blind,randomized and placebo-controlled trial,adjuvant allopurinol improved symptoms of mania in in-patients suffering from bipolar disorder[J].Eur Neuropsychopharmacol, 2014, 24(8): 1210-1221.

[5]Bishnoi RJ. Clinical potential of allopurinol in the treatment of bipolar disorder[J]. Indian J Psychol Med, 2014, 36(2): 218-220.

[6]Machado-Vieira R. Purinergic system in the treatment of bipolar disorder: uric acid levels as a screening test in mania[J]. J Clin Psychopharmacol, 2012, 32(5): 735-736.

[7]Pasalic D, Marinkovic N, Feher-Turkovic L. Uric acid as one of the important factors in multifactorial disorders-facts and controversies[J].Biochem Med (Zagreb), 2012,22(1):63-75.

[8]趙國平, 齊杰, 楊鶴林. 長期住院慢性精神分裂癥患者血清尿酸分析及意義[J].四川精神衛(wèi)生, 2014, 27(6): 519-521.

[9]牟春地, 余剛. 血尿酸水平與帕金森病關系的研究進展[J].中華行為醫(yī)學與腦科學雜志，2015, 24(1): 88-91.

[10] Wen S, Cheng M, Wang H, et al. Serumuric acid levels and the clinical characteristics of depression[J]. Clin Biochem, 2012, 45(1-2): 49-53.

[11] 周艾婧, 賈紅. 尿酸與認知功能障礙[J]. 瀘州醫(yī)學院學報, 2014, 37(5): 538-540.

[12] De Berardis D, Conti CM, Campanella D, et al. Evaluation of plasma antioxidant levels during different phases of illness in adult patients with bipolar disorder[J]. J Biol Regul Homeost Agents, 2008, 22(3): 195-200.

[13] Kesebir S, Suner O, Yaylaci ET, et al. Increased uric acid levels in bipolar disorder:is it trait or state?[J]. J Biol Regul Homeost Agents, 2013, 27(4): 981-988.

[14] Kesebir S, Tatl1dil Yaylac1 E, Süner O, et al. Uric acid levels may be a biological marker for the differentiation of unipolar and bipolar disorder: the role of affective temperament[J]. J Affect Disord, 2014,165:131-134.

[15] 簡煒穎, 劉文滔, 陽瓊. 雙相情感障礙患者檢測血漿白蛋白、總膽紅素、血清炎癥因子和尿酸水平的臨床意義[J]. 中國生化藥物雜志, 2015, 3(35): 79-81.

[16] 路杰, 崔凌凌, 李長貴. 原發(fā)性痛風流行病學研究進展[J].中華內(nèi)科雜志, 2015,54(3): 244-247.

[17] 張晨, 方怡儒. 雙相障礙與氧化應激損傷[J]. 中國神經(jīng)精神疾病雜志, 2011, 37(2): 122-124.

[18] 張軍霞.尿酸與血管內(nèi)皮[J]. 中華糖尿病雜志, 2015, 7(6): 345-349.

[19] 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會. 無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識[J]. 中國醫(yī)學前沿雜志, 2010, 2(3): 49-55.

(本文編輯：唐雪莉)

Study on the level and relative factors of serum uric acid in the patients with depressive episodes of bipolar I disorder

CHENHong-mei1,CHENJing-xu1,LIANGXue-mei2,LIUKe-zhi2,WANGXuan1,ZHANGLi-gang1,WANGShao-li1*

(1.BeijingHuiLongGuanHospital,Beijing100096,China2.TheAffiliatedHospitalofSouth-WestMedicalUniversity,Luzhou646000,China

*Correspondingauthor:WANGShao-li,E-mail:wangshl82@sina.com)

ObjectiveTo explore the serum levels of uric acid (UA) and relative factors in the patients with depressive episodes of bipolar I disorder. MethodsThe case-control study was used for the investing. A total of 68 inpatients with depressive episodes of bipolar disorder (patient group) and 68 healthy individuals (control group) were enrolled. Serum levels of UA was measured by automatic biochemical analyzer. Hamilton Depression Scale(HAMD)was used to evaluate the severity of depression.ResultsThe prevalence rate of hyperuricemia(HUA) was 20.6% in the patient group and 7.4% in the control group(P<0.05). There was a statistical difference in serum UA levels between the patient group and the control group [(310.31±83.35)μmol/L vs.(282.47±78.30)μmol/L,P<0.05], and serum UA levels was higher in men than in women in the patient group[(344.40±100.45)μmol/L vs.(296.10±71.59)μmol/L,P<0.05]. Correlation analysis showed gender and positive family history of mental illness had negatively correlation(r=-0.28，-0.27，P<0.05) and triglyceride had positive correlation(r=0.34,P<0.01) with serum levels of UA. Stepwise multiple regression analysis showed gender and positive family history of mental illness were associated with serum levels of UA among the patients(P<0.01).ConclusionThe serum UA levels in the patients with depressive episodes of bipolar I disorder increases, which is associated with gender, positive family history of mental illness.

Bipolar disorder; Depression; Uric acid; Hyperuricemia

首都臨床特色應用研究(Z131107002213099)

王紹禮，E-mail：wangshl82@sina.com)

R749.4

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2016.01.003

2016-02-16)