童梓順，劉　赟，徐　琰

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣州市惠愛醫(yī)院，廣東　廣州　510370

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帕羅西汀聯(lián)合加味逍遙散治療抑郁癥的隨機(jī)對照研究

童梓順，劉赟，徐琰

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣州市惠愛醫(yī)院，廣東廣州510370

目的觀察帕羅西汀聯(lián)合加味逍遙散治療抑郁癥的療效和安全性。方法采用隨機(jī)數(shù)字表法將60例符合《國際疾病分類(第10版)》(ICD-10)抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者分為實驗組和對照組各30例，兩組均給予帕羅西汀20 mg/d治療，實驗組在此基礎(chǔ)上加用加味逍遙散，對照組加用安慰劑治療，于治療前及治療半月、1月、2月后采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評定療效，并于治療前及治療后2月抽血檢驗血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)濃度，采用副反應(yīng)量表(TESS)監(jiān)測藥物副反應(yīng)。結(jié)果治療半月、1月、2月后，實驗組HAMD評分均較治療前低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療1月、2月后，對照組HAMD評分均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療半月、1月、2月后，兩組HAMD評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療2月后，兩組有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療1月、2月后，兩組血清BDNF濃度均較治療前高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療2月后，實驗組血清BDNF濃度高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。實驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論帕羅西汀聯(lián)合加味逍遙散對抑郁癥的療效優(yōu)于單獨使用帕羅西汀，副作用更少。

加味逍遙散；帕羅西汀；抑郁癥

抑郁癥是情感障礙中的一種，主要表現(xiàn)為心境低落、思維遲緩、行為減少，是精神科常見的疾病之一，年患病率為2.7%～10.3%，終身患病率為7.8%～17.1%，世界衛(wèi)生組織估計，到2020年抑郁癥將成為世界第二大致殘性的疾病[1]。此病不僅嚴(yán)重影響患者的身心健康，也降低了生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致自殺。目前國內(nèi)外抗抑郁藥物多以化學(xué)藥物為主，此類藥物不僅價格昂貴，不良反應(yīng)明顯，且療效欠理想，有效率僅為70%左右，病情容易復(fù)發(fā)。中醫(yī)中藥在幾千年的臨床運用中證實了對郁病的治療有良好的療效，并且具有副作用小、復(fù)發(fā)少的特點。故本研究選用中藥治療郁病的代表方逍遙散作為研究對象，在原方的基礎(chǔ)上增加了郁金、合歡皮、香附、遠(yuǎn)志、酸棗仁等藥物，以增強(qiáng)其疏肝解郁、寧心安神之效，形成加味逍遙散。本研究團(tuán)隊的既往基礎(chǔ)研究表明，加味逍遙散有很好的抗抑郁作用，已申請了國家發(fā)明專利[2-4]。

本研究通過隨機(jī)對照研究，采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)、副反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale, TESS)以及血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)濃度來觀察帕羅西汀聯(lián)合加味逍遙散治療抑郁癥的效果及副反應(yīng)。

1　對象與方法

1.1對象

為2014年9月-2015年9月廣州市惠愛醫(yī)院中醫(yī)神志病專科收治的抑郁癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》郁病診斷標(biāo)準(zhǔn)中的肝郁脾虛證型；③未參加過其他臨床實驗；④年齡18～60歲；⑤初中以上受教育程度；⑥自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重軀體疾病，包括腦器質(zhì)性疾??；②有嚴(yán)重的自殺自傷情況；③酒精或藥物濫用；④既往有類似藥物過敏史；⑤有妊娠計劃，妊娠或哺乳期婦女；⑥既往經(jīng)帕羅西汀系統(tǒng)治療無效者；⑦近半年行電休克治療者。符合入組排除標(biāo)準(zhǔn)共60例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為實驗組和對照組各30例。實驗組男性18例，女性12例；平均年齡(35.1±2.5)歲；已婚21例，未婚9例；工作16例，待業(yè)14例；平均病程(2.5±0.3)年；入組前HAMD評分為(30.21±6.42)分。對照組男性17例，女性13例；平均年齡(34.6±2.1)歲；已婚20例，未婚10例；工作15例，待業(yè)15例；平均病程(2.3±0.2)年；入組前HAMD評分為(29.24±5.96)分。本研究已在廣州市惠愛醫(yī)院倫理委員會討論通過，并在其監(jiān)督下進(jìn)行。

1.2治療方法

兩組均服用帕羅西汀(樂友，浙江華海藥業(yè)股份有限公司，008C14002)，初始劑量為20 mg/d，每使用1周后加10 mg，至第3周加至治療劑量40 mg/d，用法均為晨服。實驗組加用加味逍遙散治療，對照組加用安慰劑治療。加味逍遙散組成：柴胡10 g、白芍12 g、當(dāng)歸6 g、白術(shù)12 g、云苓15 g、郁金10 g、合歡皮12 g、香附10 g、遠(yuǎn)志10 g、酸棗仁10 g、炙甘草6 g。每日1副，早晚分服。對照組每日早晚服安慰劑(顏色、氣味及容量與治療組相同)。

1.3療效和安全性評定

1.3.1HAMD評定

評定者為副主任醫(yī)師以上職稱的精神科醫(yī)師，進(jìn)行過嚴(yán)格的量表使用培訓(xùn)，通過了一致性檢驗。于治療前、治療半月、1月、2月后，由兩名評定者對患者進(jìn)行HAMD聯(lián)合檢查，采用交談與觀察的方式，檢查結(jié)束后由兩名評定者分別獨立評分。在臨床試驗結(jié)束時，以HAMD評分減分率評定療效。HAMD評分減分率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。療效定義為：減分率≥75%為痊愈，50%≤減分率<75%為顯著進(jìn)步，25%≤減分率<50%為進(jìn)步，減分率<25%為無效。有效率=(痊愈人數(shù)+顯著進(jìn)步人數(shù)+進(jìn)步人數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%。

1.3.2血清BDNF濃度測定

分別于治療前及治療后半月、1月、2月采集患者血樣本5 ml，時間為8:00-9:00，空腹。將靜脈血立即置于促凝管中，0℃ 3200轉(zhuǎn)/min離心20min后，抽取血清1 ml于-80℃低溫保存。采用酶聯(lián)免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay，ELLSA)方法檢測血清BDNF濃度。試劑盒由美國B&D公司提供，生產(chǎn)批號：301028。檢測敏感度<15.6pg/ml。

1.3.3安全性評定

于治療后半月、1月、2月監(jiān)測安全性指標(biāo)(血尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能)，并于研究結(jié)束(治療2月后)進(jìn)行TESS評定。

1.4統(tǒng)計方法

采用PASW Statistics 19.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，患者治療前后數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測量協(xié)方差分析，兩組間數(shù)據(jù)比較采用獨立樣本t檢驗或χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2　結(jié)　　果

2.1兩組HAMD評分比較

治療半月、1月、2月后，實驗組HAMD評分均較治療前低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。治療1月、2月后，對照組HAMD評分均較治療前低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。治療半月、1月、2月后，兩組HAMD評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1　兩組HAMD評分比較,分)

注：與治療前比較，aP<0.05；兩組同期比較，bP<0.05

2.2兩組療效比較

治療2月后，實驗組有效率為93.3%，對照組為86.7%。兩組有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2　兩組療效比較

注：與對照組比較，aP<0.05

2.3兩組血清BDNF濃度比較

治療1月、2月后，兩組血清BDNF濃度均較治療前高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療2月后，實驗組血清BDNF濃度高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　兩組血清BDNF濃度比較

注：與治療前比較，aP<0.05；兩組同期比較，bP<0.05

2.4兩組不良反應(yīng)比較

治療2月后，實驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(23%vs.40%，P<0.05)。兩組治療前后血常規(guī)、肝、腎功能、心電圖檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。見表4。

表4　兩組不良反應(yīng)比較

3　討　　論

本臨床研究結(jié)果表明，加味逍遙散聯(lián)合帕羅西汀治療，與單用帕羅西汀相比，可以大幅度減輕西藥的副反應(yīng)，能更有效地改善患者的抑郁癥狀，并且相對起效較迅速，一般在治療半月后就開始起效，并且療效穩(wěn)定，2月內(nèi)未見明顯的病情波動。劉貴成[5]在類似的研究中也發(fā)現(xiàn)，帕羅西汀聯(lián)合逍遙散治療抑郁癥比單一使用帕羅西汀治療更有效，但其研究只有治療前后的HAMD評分對比，結(jié)果過于簡單，缺乏客觀指標(biāo)，故本研究加入了血清BDNF濃度的測定來評價抑郁癥的療效。喻云平等[6]研究表明，抑郁癥患者BDNF濃度明顯低于健康對照組，與抑郁的程度有關(guān)。本研究顯示，治療2月后實驗組血清BDNF濃度高于對照組，從客觀指標(biāo)證實了加味逍遙散聯(lián)合帕羅西汀的療效優(yōu)于單用帕羅西汀。綜上所述，帕羅西汀聯(lián)合加味逍遙散對抑郁癥的療效優(yōu)于單獨使用帕羅西汀，且副作用更少。

既往針對逍遙散對抑郁癥療效的研究顯示，逍遙散在與其他抗抑郁藥合用的時候都可以起到增效減毒的作用，如蔣建新等[7]研究發(fā)現(xiàn)逍遙散加味聯(lián)合西酞普蘭臨床療效更佳，副作用減少，且下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)、下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)也恢復(fù)正常。劉麗萍[8]的研究發(fā)現(xiàn)，使用阿米替林聯(lián)合逍遙散可以得到更好的臨床療效和更少的副作用。此外，既往研究也顯示，逍遙散聯(lián)合舍曲林[9]、氟西汀[10]、黛力新[11]、文拉法辛[12]等藥也能起到類似的作用。結(jié)合上述研究和本研究的結(jié)果可以推測，逍遙散和大多數(shù)的抗抑郁藥搭配使用，都可以起到減毒增效的作用。

此外，對一些中輕度的抑郁癥患者，單用逍遙散或者配合心理治療、針灸治療也可達(dá)到較好的療效。如楊春梅等[13]研究發(fā)現(xiàn)單用逍遙散治療中輕度抑郁的療效優(yōu)于黛力新。潘惠萍等[14]研究提示，逍遙散聯(lián)合電針灸治療輕中度抑郁癥療效與帕羅西汀相當(dāng)，但起效時間快、不良反應(yīng)少。李鴻娜等[15]采用丹梔逍遙散配合心理療法對產(chǎn)后抑郁癥的臨床療效與氫溴酸西酞普蘭相當(dāng)，但無明顯副作用。

本研究對象主要來自于住院患者，故存在樣本量不大、觀察時間較短等不足。在今后的研究中，需進(jìn)一步追蹤患者出院后的預(yù)后及復(fù)發(fā)情況，在門診中推廣研究，擴(kuò)大樣本量。

[1]孫亞京, 周岳君, 張副興, 等. 逍遙散抗抑郁作用藥理實驗研究進(jìn)展[J]. 內(nèi)蒙古中醫(yī)藥, 2013, 32(25): 131-132.

[2]丁國安, 余國漢, 梁紹才, 等. 加味逍遙湯顆粒對小鼠抗抑郁作用[J]. 廣州醫(yī)藥, 2010, 41(3): 6-8.

[3]丁國安, 余國漢, 伍遠(yuǎn)菲, 等. 加味逍遙湯對抑郁大鼠海馬cAMP, PKA, PKC的影響[J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志, 2012, 18(4): 162-164.

[4]于林, 葛鑫宇, 陳寶田, 等. 加味逍遙散治療抑郁癥對照研究[J]. 臨床心身疾病雜志, 2013, 19(1): 19-21.

[5]劉貴成. 逍遙散聯(lián)合帕羅西汀治療抑郁癥60例療效觀察[J]. 內(nèi)蒙古中醫(yī)藥, 2013, 32(3): 56-57.

[6]喻云平, 余紅嵐, 費櫻, 等. 抑郁癥患者外周血BDNF、IDO、CORT水平及Treg細(xì)胞的研究[J]. 貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2015, 40(8): 852-855.

[7]蔣建新, 周赟, 楊涌, 等. 逍遙散加味聯(lián)合西酞普蘭治療抑郁癥療效及對HPA、HPT、HPG軸的影響[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2015, 24(33): 3715-3717.

[8]劉麗萍. 逍遙散聯(lián)合用藥治療雙相抑郁癥臨床作用分析[J]. 中外醫(yī)療, 2015, (22): 112-113, 116.

[9]賈艷, 李莉, 鄧欣. 加味丹梔逍遙散合并舍曲林治療老年抑郁癥臨床療效分析[J]. 中國民間療法, 2015, 23(8): 62-63.

[10] 宗永華, 徐亞洲, 王瑞陽. 逍遙散聯(lián)合氟西汀治療冠心病伴抑郁癥60例[J]. 中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育, 2015, 13(6): 61-62.

[11] 陳青微, 陳慧. 逍遙散聯(lián)合黛力新中西醫(yī)結(jié)合治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的臨床觀察[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生, 2015, 53(2): 141-143.

[12] 冉曉. 丹梔逍遙散聯(lián)合小劑量文拉法辛治療產(chǎn)后抑郁癥的療效研究[J]. 臨床合理用藥雜志, 2013, 6(36): 73-74.

[13] 楊春梅, 林海. 逍遙散治療輕中度抑郁癥30例觀察[J]. 實用中醫(yī)藥雜志,2015, 31(5): 381.

[14] 潘惠萍, 李松波. 逍遙散聯(lián)合電針灸治療輕、中度抑郁癥的療效分析[J]. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2013, 33(12): 77-78.

[15] 李鴻娜, 沈莉, 石娟娟, 等. 丹梔逍遙散配合心理療法治療產(chǎn)后抑郁癥療效分析[J]. 內(nèi)蒙古中醫(yī)藥, 2014, 33(27): 17-18.

(本文編輯：陳霞)

A randomized controlled trial of paroxetine combined with Jiawei Xiaoyaosan for patients with depression

TONGZi-shun*,LIUYun,XUYan

(TheAffiliatedBrainHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,GuangzhouHuiaiHospital,Guangzhou510370,China

*Correspondingauthor：TONGZi-shun,E-mail：13380011003@189.cn)

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety to the patients with depression by the treatments with paroxetine and Jiawei Xiaoyaosan.Methods60 patients met the diagnostic criteria of International Classification of Diseases, tenth edition(ICD-10) for depression, were randomly divided into two groups by random number table. The experimental group was treated with paroxetine and Jiawei Xiaoyaosan. The control group was treated with paroxetine and placebo. Assessing Hamilton Depression Scale(HAMD) score and Treatment Emergent Symptom Scale(TESS) before and after two weeks, 1 month and 2 months of the treatment. Before and 2 months after treatment, blood serum was extracted to measure brain derived neurotrophic factor(BDNF) levels.ResultsAfter treatment for two weeks, 1 month and 2 months, the HAMD scores of the experimental group reduced than before (P<0.05). The HAMD scores of the control group reduced than before after 1 month and 2 months of treatment (P<0.05). After two weeks, 1 month and 2 months of treatment, the HAMD scores of the two groups were statistically significant difference(P<0.05). After 2 months of treatment, the effective rate of the two groups was statistically significant difference(P<0.05). After treatment for 1 month and 2 months, both of the experimental group and control group patients' blood serum concentration of BDNF were higher than before(P<0.05). 2 months after treatment, the difference of BDNF concentration between the two groups was statistically significant(P<0.05). The experimental group had less adverse reactions than the control group, the difference was statistically significant(P<0.05).Conclusion Jiawei Xiaoyaosan combined with paroxetine is more effective for depression than paroxetine alone, and has fewer side effects.

Jiawei Xiaoyaosan; Paroxetine; Depression

廣東省中醫(yī)藥局課題(20152044)

童梓順，E-mail：13380011003@189.cn)

R749.4

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2016.01.008

2015-09-24)