王　雪，羅　炯，李曉虹，任艷萍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院抑郁癥治療中心，北京　100088

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低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)難治性精神分裂癥的增效作用

王雪，羅炯，李曉虹，任艷萍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院抑郁癥治療中心，北京100088

目的評(píng)價(jià)低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)對(duì)難治性精神分裂癥的療效和認(rèn)知功能的影響及其安全性。方法將52例幻聽癥狀突出的難治性精神分裂癥患者隨機(jī)分為真刺激組和偽刺激組，刺激頻率為1Hz，部位為背外側(cè)前額葉皮質(zhì)。在基線期、2周(治療10次)、6周(治療20次)和治療結(jié)束后1個(gè)月采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)、幻聽量表(AHRS)、臨床總體印象量表(CGIS)評(píng)價(jià)精神癥狀，采用可反復(fù)測查的成套神經(jīng)心理狀態(tài)評(píng)估工具(RBANS)評(píng)價(jià)認(rèn)知功能，采用副反應(yīng)量表(TESS)評(píng)定不良反應(yīng)。結(jié)果rTMS治療10次、20次及隨訪1個(gè)月時(shí)，真刺激組和偽刺激組相比，PANSS幻覺、CGI評(píng)分、AHRS頻率及RBANS總評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)；rTMS治療20次及隨訪1個(gè)月時(shí)，AHRS總評(píng)分、影響、痛苦、RBANS視覺廣度、言語功能及注意力評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)；隨訪1個(gè)月時(shí)，PANSS陽性癥狀、一般病理癥狀評(píng)分、RBANS即刻記憶評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)。rTMS治療后未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論低頻 rTMS可改善精神分裂癥的幻聽、陽性癥狀和認(rèn)知功能且安全性好。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；精神分裂癥；幻聽；認(rèn)知功能；雙盲；隨機(jī)對(duì)照研究

精神分裂癥是常見的病因和發(fā)病機(jī)制未明的重性精神疾病[1]，疾病負(fù)擔(dān)重[2]?；寐犑蔷穹至寻Y的常見癥狀，即使經(jīng)過充分的抗精神病藥物治療，仍然有20%～30%的患者癥狀不能緩解[3]。認(rèn)知損害是精神分裂癥的核心癥狀，也是社會(huì)功能的敏感預(yù)測指標(biāo)，然而眾多抗精神病藥物對(duì)認(rèn)知損害療效不佳[4]。因此探索改善幻聽和認(rèn)知功能的治療方法已成為目前急需解決的臨床問題。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS)通過快速變化的磁場影響神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)，是非侵入性治療，耐受性好，與抗精神病藥物合用可提高療效[5]。rTMS廣泛用于精神分裂癥的研究，其中低頻rTMS治療難治性幻聽最受關(guān)注，但對(duì)刺激部位、治療參數(shù)和療效尚存在爭議[6]。本研究擬探討低頻rTMS對(duì)精神分裂癥幻聽及認(rèn)知功能的療效和安全性。

1　對(duì)象和方法

1.1對(duì)象

為2013年7月-2015年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院就診的門診和住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV)診斷為精神分裂癥；②年齡18～60歲，性別不限；③受教育程度在初中及以上；④為難治性病例，病程≥5年，已經(jīng)使用至少3種抗精神病藥物，其中2種藥物的作用機(jī)制不同，經(jīng)過足量足療程治療(劑量為有效治療劑量，時(shí)間超過8周)，未達(dá)到臨床痊愈者；⑤存在頑固性幻聽，要求入組前服用抗精神病藥物的種類和劑量至少穩(wěn)定2個(gè)月，陽性與陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)中幻聽分量表評(píng)分≥3分；⑥患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①共病其他精神疾病者；②既往有癲癇發(fā)作或腦外傷者；③伴有嚴(yán)重軀體疾病者；④體內(nèi)有金屬植入者；⑤目前服用氯氮平或近一月行電休克治療者；⑥孕期或哺乳期婦女。

入組患者52例，采用隨機(jī)數(shù)字表法按1:1隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組各26例。研究組接受rTMS真刺激聯(lián)合藥物治療，對(duì)照組接受rTMS偽刺激聯(lián)合藥物治療。對(duì)照組中有1例因療效不佳在rTMS治療5次時(shí)退出研究，研究組中有1例因依從性差在rTMS治療3次時(shí)退出研究，這2例患者脫落時(shí)未完成一個(gè)療程的治療，刪除缺失值資料；對(duì)照組和研究組各有1例患者完成了rTMS治療，在隨訪時(shí)脫落，采用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法(Last observation carried forward, LOCF)處理缺失值；其余48例收集完整資料，最終統(tǒng)計(jì)50例資料。研究組25例，男性:女性=13:12，年齡(42.20±10.69)歲，受教育年限(10.64±1.49)年，均為漢族，已婚10例，未婚11例，離異4例，家族史陽性者2例，病程(17.76±8.76)年，服用利培酮11例，奧氮平6例，阿立哌唑2例，喹硫平2例，氟哌啶醇2例，奮乃靜2例，折合氯丙嗪等效劑量為(400.98±141.15)mg/d。對(duì)照組25例，男性:女性=14:11，年齡(42.12±10.25)歲，受教育年限(10.90±2.05)年，均為漢族，已婚11例，未婚11例，離異3例，家族史陽性者3例，病程(16.32±8.65)年，服用利培酮10例，奧氮平7例，阿立哌唑3例，喹硫平2例，氟哌啶醇2例，奮乃靜1例，折合氯丙嗪等效劑量為(425.30±118.60)mg/d。兩組在性別、年齡、受教育年限、民族、婚姻狀況、家族史、病程、服藥種類及氯丙嗪等效劑量上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得北京安定醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2研究設(shè)計(jì)

本研究為隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，隨機(jī)分組，設(shè)有獨(dú)立的治療師和評(píng)分員，對(duì)研究對(duì)象、研究者及評(píng)分員實(shí)施盲法。入組后原有抗精神病藥物的種類和劑量保持不變。

1.3rTMS治療方法

使用英國MAGSTIM公司生產(chǎn)的高頻磁刺激治療儀，“8”字形線圈。rTMS治療每日一次，10次為一療程，共兩個(gè)療程，中間間隔2周。刺激部位為雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)，強(qiáng)度為80%運(yùn)動(dòng)閾值(Motor threshold, MT)，頻率1Hz，每日治療20 min，每串刺激持續(xù)10秒，間歇5秒，共16 000次刺激。對(duì)照組使用偽線圈，僅產(chǎn)生振動(dòng)，不產(chǎn)生磁場，治療參數(shù)同研究組。

1.4評(píng)估工具

分別在治療前、治療10次(2周)、治療20次(6周)及治療結(jié)束后1個(gè)月采用PANSS、聽幻覺評(píng)分量表(Auditory Hallucinations Rating Scale，AHRS)和臨床總體印象量表(Clinical Global Impression Scale, CGIS)評(píng)價(jià)精神癥狀，采用可反復(fù)測查的成套神經(jīng)心理狀態(tài)評(píng)估工具(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status, RBANS)評(píng)價(jià)認(rèn)知功能，采用副反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale,TESS)評(píng)定不良反應(yīng)。由兩名經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的主治醫(yī)師進(jìn)行量表評(píng)定，采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)對(duì)20例患者的評(píng)分進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，各量表評(píng)估ICC值為0.86～0.92，兩者一致性較好。

1.5統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS19.0錄入及分析資料，由另一名研究人員核查錄入錯(cuò)誤。兩組患者的年齡、受教育年限、病程、氯丙嗪等效劑量和基線期各量表評(píng)分符合正態(tài)分布，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，性別、婚姻、家族史和服藥種類采用Fisher精確檢驗(yàn)。研究組和對(duì)照組在治療不同時(shí)間點(diǎn)各量表評(píng)分的比較采用重復(fù)測量的方差分析，不良反應(yīng)比較采用Fisher精確檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2　結(jié)　　果

2.1兩組PANSS及CGIS評(píng)分比較

rTMS治療10次、20次及隨訪1個(gè)月后，研究組PANSS幻覺評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.43、15.44、21.18,P<0.05或0.01)，研究組CGIS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.52、9.13、9.95,P<0.05或0.01)。隨訪1個(gè)月時(shí)，研究組陽性癥狀評(píng)分和一般病理癥狀評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.39、5.11,P均<0.05)。見表1。

表1　兩組PANSS及CGIS評(píng)分比較，分)

注：兩組同期比較，aP<0.05，bP<0.01

2.2兩組AHRS評(píng)分比較

rTMS治療10次、20次及隨訪1個(gè)月后，研究組幻聽的頻率評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.36、13.25、16.99,P<0.05或0.01)。rTMS治療20次及隨訪1個(gè)月，研究組幻聽的影響評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.31、8.19，P<0.05或0.01)，研究組幻聽帶來的痛苦評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=13.12、23.21,P<0.01)，研究組幻聽量表總評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.71、9.08,P<0.05或0.01)。見表2。

表2　兩組AHRS評(píng)分比較，分)

注：兩組同期比較，aP<0.05，bP<0.01

2.3兩組RBANS評(píng)分比較

治療10次、20次及隨訪1個(gè)月，研究組RBANS總評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=7.13、12.03、15.32,P<0.05或0.01)。rTMS治療20次及隨訪1個(gè)月，研究組視覺廣度評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.66、6.06,P均<0.01)，研究組言語功能評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.99、7.67,P均<0.01)，研究組注意力評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.20、5.47,P均<0.01)。隨訪1個(gè)月時(shí)，研究組即刻記憶評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.79,P<0.01)。見表3。

表3　兩組RBANS評(píng)分比較，分)

注：兩組同期比較，aP<0.05，bP<0.01

2.4兩組安全性比較

研究組和對(duì)照組分別有2例和1例出現(xiàn)頭痛，程度均較輕，未經(jīng)特殊處理，休息20分鐘后自行緩解，繼續(xù)治療未再出現(xiàn)，未調(diào)整rTMS參數(shù)。對(duì)出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者隨訪2月未發(fā)現(xiàn)其他異常，其余患者無不適主訴，未出現(xiàn)血壓升高、癲癇發(fā)作等嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8%vs.4%，χ2=0.355，P>0.05)。

3　討　　論

本研究顯示，伴頑固性幻聽的精神分裂癥患者接受1Hz rTMS治療后，幻聽癥狀明顯減輕，在治療10次時(shí)兩組已有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療20次時(shí)差異更加明顯。AHRS評(píng)分顯示，rTMS對(duì)幻聽的改善主要體現(xiàn)在幻聽的頻率、帶來的痛苦和對(duì)患者的影響。另外，CGIS評(píng)分在治療后也有明顯改善，提示1Hz rTMS對(duì)難治性精神分裂癥可以起到增效作用。隨訪1個(gè)月時(shí)研究組與對(duì)照組的PANSS幻聽、陽性癥狀、一般病理癥狀、CGIS及AHRS評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示rTMS的療效可以維持1個(gè)月。低頻rTMS治療幻聽的作用機(jī)制尚不明確，可能與其降低大腦皮層興奮性，調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)皮層的可塑性有關(guān)[7]。近年來低頻rTMS治療精神分裂癥幻聽癥狀是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，但刺激部位和參數(shù)不同，結(jié)果不一。2014年Slotema等[8-9]對(duì)此進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示rTMS治療后幻聽顯著改善，其他研究[10-13]也有陽性發(fā)現(xiàn)。但是最近有3項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分別納入了83例、51例和71例患者，結(jié)果均顯示rTMS與安慰劑比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14-16]。

本研究還顯示rTMS治療后RBANS總評(píng)分、即刻記憶、視覺廣度、言語功能及注意力分?jǐn)?shù)明顯提高，說明rTMS可以改善精神分裂癥患者的記憶、言語和執(zhí)行功能。隨訪1個(gè)月時(shí)仍有顯著性差異，說明作用可維持1個(gè)月。這與本課題組前期研究結(jié)果類似[17]，趙靜等[18]研究發(fā)現(xiàn)10Hz rTMS治療后RBANS視覺廣度、即刻記憶、延遲記憶、注意力及總評(píng)分顯著提高。Barr等[19]發(fā)現(xiàn)rTMS治療可提高3-back成績。然而Guse等[20]報(bào)道rTMS治療后工作記憶無明顯改善，Guleken等[4]報(bào)道20Hz rTMS治療后威斯康星卡片分類測驗(yàn)成績沒有明顯改善。

目前，針對(duì)精神分裂癥的頑固性幻聽和認(rèn)知損害尚缺乏有效的治療方法，本研究顯示1Hz rTMS可以有效減輕難治性精神分裂癥的幻聽癥狀，改善認(rèn)知功能，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，可以作為難治性精神分裂癥的增效治療方法，具有重要的臨床意義。

本研究的不足之處在于樣本量較小，雖然設(shè)計(jì)了隨訪，但時(shí)間只有1個(gè)月，未能進(jìn)行長期隨訪，在將來的研究中計(jì)劃進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長隨訪時(shí)間，以驗(yàn)證rTMS治療精神分裂癥的長期療效和安全性，同時(shí)采集影像學(xué)資料，探索其作用機(jī)制。

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(本文編輯：吳俊林)

Study of synergistic effect of 1 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation on medication-resistant schizophrenia

WANGXue,LUOJiong,LIXiao-hong,RENYan-ping*

(MoodDisordersCenter,BeijingAndingHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100088,China)

*Correspondingauthor：RENYan-ping，E-mail:renyanping@sina.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of 1Hz repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on auditory hallucination and cognitive impairment of schizophrenia. MethodsFifty-two patients who had medication-resistant auditory hallucination were randomized to either active rTMS applied to the dorsolateral prefrontal cortex(n=26) or sham rTMS (n=26). The outcome measures included Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS), Auditory Hallucinations Rating Scale(AHRS), Clinical Global Impression Scale(CGIS),Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status(RBANS) and Treatment Emergent Symptom Scale(TESS) at baseline, treatment for 2 weeks, 6 weeks and 1-month follow-up. ResultsThe auditory hallucinations of PANSS, the CGI score, the frequency of AHRS and the total score of RBANS were significantly improved in the real rTMS group than that in the sham rTMS group after treatments of 10 times, 20 times and 1-month follow-up (P<0.05 or 0.01). Compared with the sham rTMS group, the real rTMS group revealed significant improvements in the influence, pain and total score of AHRS as well as in the visual span, verbal function and attention of RBANS after treatment of 20 times and 1-month follow-up(P<0.05 or 0.01). The immediate memory of RBANS, positive syndromes and general pathological syndromes of PANSS were significantly improved in the real rTMS group than that in the sham rTMS group at 1-month follow-up assessment (P<0.05 or 0.01). There was no significant difference in adverse reaction after treatment.ConclusionIt suggests that 1Hz repetitive transcranial magnetic stimulation is a safe approach showing efficacy on auditory hallucination, positive symptoms and cognitive functions in schizophrenic patients.

Repetitive transcranial magnetic stimulation; Schizophrenia; Auditory hallucination; Cognitive functions; Double-blind; Randomized controlled study

首都臨床特色應(yīng)用研究(Z131107002213095)；北京市醫(yī)院管理局重點(diǎn)醫(yī)學(xué)專業(yè)發(fā)展計(jì)劃-精神病學(xué)專業(yè)(ZYLX201403)

任艷萍，E-mail: renyanping@sina.com)

R749.3

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2016.01.010

2016-01-05)