馬亞麗，陳　芳，時(shí)　軍，陳寶平（河南大學(xué)淮河醫(yī)院腎內(nèi)科，河南開(kāi)封　475000）

來(lái)氟米特聯(lián)合潑尼松治療膜性腎病的臨床觀察Δ

馬亞麗＊，陳芳，時(shí)軍，陳寶平#（河南大學(xué)淮河醫(yī)院腎內(nèi)科，河南開(kāi)封475000）

目的：探討來(lái)氟米特聯(lián)合潑尼松治療膜性腎病的臨床療效及安全性。方法：將43例確診為原發(fā)性膜性腎病的患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（21例）和試驗(yàn)組（22例）。對(duì)照組患者采用環(huán)磷酰胺間斷沖擊聯(lián)合潑尼松治療，試驗(yàn)組患者采用來(lái)氟米特聯(lián)合潑尼松治療，療程均為12個(gè)月。療程結(jié)束后6個(gè)月，觀察兩組患者的臨床療效、治療前后腎功能與血脂指標(biāo)變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：試驗(yàn)組患者的總有效率為63.64%，顯著高于對(duì)照組的23.81%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者的尿蛋白顯著下降，血漿白蛋白顯著升高，血清肌酐、血膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且試驗(yàn)組患者上述各項(xiàng)指標(biāo)（血膽固醇除外）較對(duì)照組變化更為顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為9.09%，對(duì)照組為9.52%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：與環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松相比，來(lái)氟米特聯(lián)合潑尼松對(duì)膜性腎病的療效更為確切，腎功能和血脂指標(biāo)的改善作用更為明顯。

膜性腎??；來(lái)氟米特；潑尼松；腎功能；血脂；臨床療效

膜性腎病是導(dǎo)致成人腎病綜合征的一個(gè)常見(jiàn)病因，其特征性的病理學(xué)改變是腎小球毛細(xì)血管袢上皮側(cè)可見(jiàn)大量免疫復(fù)合物沉積[1]。臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，如大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫、高脂血癥等[2]。本病好發(fā)于40歲以上中年人群，臨床體征表現(xiàn)為雙下肢或顏面水腫，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)腹腔積液、胸腔積液，多為漏出液，但部分患者可無(wú)臨床癥狀，在常規(guī)體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)有蛋白尿。對(duì)于膜性腎病的治療包括免疫治療和非免疫治療。其中，非免疫治療包括控制血壓、抗凝及低蛋白飲食等[3]。對(duì)于尿蛋白＞3.5 g/d的患者應(yīng)采用免疫治療，治療藥物包括糖皮質(zhì)激素（如潑尼松等）和細(xì)胞毒性藥物（如環(huán)磷酰胺等）。后者療效確切，但毒副反應(yīng)發(fā)生率較高。本研究采用前瞻性對(duì)照研究的方法，探討來(lái)氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療膜性腎病的臨床療效及安全性。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）年齡≥18歲；（2）腎穿刺活檢診斷為膜性腎??；（3）尿蛋白＞3.5 g/d；（4）既往未使用過(guò)來(lái)氟米特；（5）患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）糖皮質(zhì)激素或來(lái)氟米特禁忌證患者；（2）其他類(lèi)型腎病患者；（3）肝腎功能?chē)?yán)重?fù)p害者；（4）合并惡性腫瘤者；（5）孕、產(chǎn)婦；（6）有精神疾病史者。

1.2研究對(duì)象

本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)后，選擇2012年2月－2014年1月我科收治的確診為原發(fā)性膜性腎病的43例患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（21例）和試驗(yàn)組（22例）。兩組患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、病程和體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。

1.3藥品與檢測(cè)儀器

醋酸潑尼松片（天津力生制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H12020123，規(guī)格：5 mg）；來(lái)氟米特片（福建匯天生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050175，規(guī)格：10mg）；注射用環(huán)磷酰胺（江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32020857，規(guī)格：0.2 g）。HF240-400型生化分析儀（山東康宇醫(yī)療器械有限公司）；K4500型血細(xì)胞分析儀（日本Sysmex公司）。

1.4治療方法

試驗(yàn)組患者采用來(lái)氟米特聯(lián)合潑尼松治療，來(lái)氟米特初始劑量為50 mg/d，3 d后改為30 mg/d，至少維持治療3個(gè)月后緩慢減量，療程為12個(gè)月；潑尼松初始劑量為0.8 mg/（kg·d），尿蛋白轉(zhuǎn)陰2周后或維持治療8周后每2周減少上一次劑量的10%，至0.4 mg/（kg·d）時(shí)鞏固治療8～12周，以后每月減少上一次劑量的10%，至10 mg/d時(shí)鞏固治療8～12周再緩慢減量，療程為12個(gè)月。對(duì)照組患者采用環(huán)磷酰胺間斷沖擊聯(lián)合潑尼松治療，以環(huán)磷酰胺1 000 mg溶入0.9%氯化鈉注射液250～500 ml中，初始每月靜脈滴注1次，6個(gè)月后每3個(gè)月靜脈滴注1次，環(huán)磷酰胺總量達(dá)150 mg/kg時(shí)停用；潑尼松應(yīng)用方法同試驗(yàn)組，療程為12個(gè)月。

1.5觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)[5]

療程結(jié)束后6個(gè)月，觀察兩組患者的臨床療效、治療前后腎功能與血脂的變化，及不良反應(yīng)發(fā)生情況。臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)——（1）完全緩解：尿蛋白＜0.3 g/d，血清白蛋白正常，腎功能正常；（2）部分緩解：尿蛋白0.3～2 g/d或減少＞50%，血清白蛋白≥30 g/L，腎功能穩(wěn)定；（3）無(wú)效：未能達(dá)到上述緩解標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?完全緩解+部分緩解。不良反應(yīng)檢測(cè)指標(biāo)包括：肝功能異常、過(guò)敏反應(yīng)、血液學(xué)不良反應(yīng)（粒細(xì)胞降低或血小板降低）、消化道不良反應(yīng)（惡性嘔吐等）。

表1　兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general information between 2groups（±s）

表1　兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general information between 2groups（±s）

組別對(duì)照組試驗(yàn)組n 21 22年齡，歲43.56±12.66 44.32±11.45性別（男/女），例10/11 12/10身高，cm 168.23±11.36 170.56±12.12體質(zhì)量，kg 62.32±7.56 63.11±6.89病程，月2.31±1.89 2.44±1.78 BMI，kg/cm222.09±2.12 21.89±2.33

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效比較

療程結(jié)束后6個(gè)月，試驗(yàn)組總有效率為63.64%，明顯高于對(duì)照組的23.81%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者臨床療效比較見(jiàn)表2。

表2　兩組患者臨床療效比較[例（%）]Tab 2　Comparison of clinical efficacy between 2 groups [case（%）]

2.2兩組患者治療前后腎功能與血脂指標(biāo)比較

療程結(jié)束后6個(gè)月，兩組患者的尿蛋白顯著下降，血漿白蛋白顯著升高，血清肌酐、血膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白顯著降低，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且試驗(yàn)組患者的尿蛋白、血漿白蛋白、血清肌酐、三酰甘油和低密度脂蛋白較對(duì)照組治療后變化更為顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后腎功能與血脂指標(biāo)比較見(jiàn)表3。

2.3不良反應(yīng)

表3　兩組患者治療前后腎功能與血脂指標(biāo)比較（±s）Tab 3　Comparison of renal function and indexes of serum lipids between 2groups（±s）

表3　兩組患者治療前后腎功能與血脂指標(biāo)比較（±s）Tab 3　Comparison of renal function and indexes of serum lipids between 2groups（±s）

注：與對(duì)照組治療后比較，＊P＜0.05Note：vs.control group after treatment，＊P＜0.05

組別對(duì)照組n 21時(shí)期治療前治療后t P試驗(yàn)組22治療前治療后t P尿蛋白，g/d 7.62±3.33 5.21±2.11 2.76 0.01 7.74±3.45 3.56±1.51＊5.21 ＜0.01血漿白蛋白，g/L 23.54±5.23 28.65±5.88 2.98 ＜0.01 22.98±6.12 32.62±5.41＊5.54 ＜0.01血清肌酐，μmol/L 94.44±31.32 75.12±26.54 2.16 0.04 95.64±35.32 71.26±28.12＊2.53 0.01血膽固醇，mmol/L 8.47±3.36 6.45±2.89 2.09 0.04 8.51±3.74 6.41±2.47 2.20 0.03三酰甘油，mmol/L 2.31±0.30 1.96±0.28 3.91 ＜0.01 2.35±0.33 1.56±0.41＊7.04 ＜0.01低密度脂蛋白，mmol/L 4.11±0.33 3.89±0.27 2.36 0.02 4.21±0.31 3.15±0.36＊10.47 ＜0.01

試驗(yàn)組患者在用藥期間出現(xiàn)肝功能異常1例、皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.09%；對(duì)照組患者出現(xiàn)粒細(xì)胞下降1例、惡心嘔吐1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.52%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3　討論

來(lái)氟米特是一種具有抗增殖活性的異唑類(lèi)免疫調(diào)節(jié)藥，其作用機(jī)制主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成。目前，來(lái)氟米特已被廣泛應(yīng)用于器官移植后的免疫抑制治療，并取得了較好的臨床療效。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，來(lái)氟米特對(duì)難治性腎病綜合征中的膜性腎病有一定的臨床療效[6]。其通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)的合成和釋放，抑制酪氨酸激酶的活性、環(huán)氧合酶的產(chǎn)生、一氧化氮的生成、與血管生成相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞功能和中性粒細(xì)胞的趨化，從而完成抗炎作用[7]；其免疫抑制作用是通過(guò)抑制二氫葉酸脫氫酶活性，進(jìn)而抑制嘧啶的合成，選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖活化，抑制抗體產(chǎn)生和核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB被激活來(lái)完成的。劉立剛[8]報(bào)道了來(lái)氟米特聯(lián)合小劑量潑尼松治療特發(fā)性膜性腎病的療效，結(jié)果認(rèn)為來(lái)氟米特聯(lián)合小劑量潑尼松治療以腎病綜合征為表現(xiàn)的特發(fā)性膜性腎病是一種有效方案，其短期療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺。嚴(yán)海紅等[9]采用隨機(jī)對(duì)照研究方法探討了來(lái)氟米特聯(lián)合醋酸潑尼松治療特發(fā)性膜性腎病的臨床有效性及安全性，雖然結(jié)果顯示來(lái)氟米特與環(huán)磷酰胺分別聯(lián)合醋酸潑尼松治療特發(fā)性膜性腎病的療效相當(dāng)，但來(lái)氟米特的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。因此，來(lái)氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在治療膜性腎病方面是否優(yōu)于環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素尚存在一定的爭(zhēng)議。

本研究對(duì)比分析了來(lái)氟米特聯(lián)合潑尼松與環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松的療效和安全性，結(jié)果顯示來(lái)氟米特聯(lián)合潑尼松的療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松，且兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，與劉立剛[8]的研究結(jié)論較為一致。但本研究納入患者例數(shù)較少、統(tǒng)計(jì)效能較低，結(jié)果并不十分穩(wěn)定。后期應(yīng)進(jìn)行大規(guī)模、前瞻性、多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，以進(jìn)一步探討來(lái)氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療膜性腎病的療效及安全性。

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Leflunomide Combined with Prednison in the Treatment of Membranous Nephropathy

MA Yali，CHEN Fang，SHI Jun，CHEN Baoping（Dept.of Nephrology，Huaihe Hospital of Henan University，Henan Kaifeng 475000，China）

OBJECTIVE：To explore the efficacy and safety of leflunomide combined with prednison in the treatment of membranous nephropathy.METHODS：43 patients with primary membranous nephropathy were randomly divided into control group（21 cases）and test group（22 cases）.Control group given cyclophosphamide interrupted shocks combined with prednison，test group received leflunomide combined with prednison，the treatment course for both groups was 12 months.6 months after the treatment，clinical efficacy，changes in renal function and serum lipids indexes before and after treatment，and the incidence of adverse reactions in 2 groups were observed.RESULTS：The total effective rate in test group was 63.64%，which was significantly higher than control group（23.81%），the difference was statistically significant（P＜0.05）.After treatment，urine protein in 2 groups significantly decreased，plasma albumin significantly increased，serum creatinine，serum cholesterol，triglycerides and low-density lipoprotein significantly decreased，the differences were statistically significant（P＜0.05）；and the changes of above-mentioned indexes（except blood cholesterol）in test group were more significantly than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.The incidence of adverse reactions in test group was 9.09%，control group was 9.52%，there was no significant difference between 2 groups （P＞0.05）.CONCLUSIONS：Compared with cyclophosphamide interrupted shocks combined with prednison，the efficacy of leflunomide combined with prednison in the treatment of membranous nephropathy is more definite，and the improvement of renal function and serum lipids indexes is more obvious.

Membranous nephropathy；Leflunomide；Prednison；Renal function；Serum lipid；Clinical efficacy

R969.4文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

1001-0408（2016）23-3224-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.19

河南省科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目（No.2010003089）

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：腎臟疾病的診斷、發(fā)病機(jī)制和防治。電話：0371-3906686。E-mail：yalimakf002@163.com

主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師。研究方向：腎臟疾病的診斷、發(fā)病機(jī)制和防治。電話：0371-3906686。E-mail：my2015shcz@163.com

2015-10-12

2016-05-27）