蔣先仲（重慶市三峽庫區(qū)自然疫源性疾病臨床防治研究所，重慶　405499）

·醫(yī)藥前沿·

藥物發(fā)現(xiàn)及其新策略Δ

蔣先仲＊（重慶市三峽庫區(qū)自然疫源性疾病臨床防治研究所，重慶405499）

目的：為突破新藥研發(fā)困局、發(fā)現(xiàn)優(yōu)質(zhì)藥物提供新的策略和思路。方法：對藥物發(fā)現(xiàn)的來源、新藥研發(fā)困局等進行分析，并提出解決當前困局的新策略。同時，對臨床藥學工作在藥物發(fā)現(xiàn)中的作用進行分析。結(jié)果：藥物發(fā)現(xiàn)的臨床驗證策略和臨床大數(shù)據(jù)策略與傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)策略相比，在降低新藥研發(fā)風險、減少投入、縮短研發(fā)周期方面有較多的優(yōu)勢。臨床藥學工作將對藥物發(fā)現(xiàn)新策略提供有力支撐。結(jié)論：藥物發(fā)現(xiàn)應采用以臨床為導向的新策略，且這種新策略需要與臨床藥學工作緊密結(jié)合。

藥物發(fā)現(xiàn)；來源；困局；策略；臨床藥學；新藥研發(fā)

新藥研發(fā)是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的核心驅(qū)動力，也是社會發(fā)展的重要需求。當前，盡管藥物研發(fā)模式和技術(shù)有了巨大革新，但最終成功上市的新藥品種仍很少[1]。許多研究藥物在臨床前研究甚至早期臨床研究中都顯示出良好的發(fā)展前景，但在新藥研發(fā)后期卻以失敗而告終[2]。這使成本高、費時、費力的新藥研發(fā)工作陷入瓶頸，不僅造成新藥開發(fā)企業(yè)損失慘重，醫(yī)師和患者也因此失去了更多的藥物選擇和疾病治療機會。

新藥研發(fā)失敗主要歸因于其有效性和安全性達不到目標要求[3]。影響藥物有效性與安全性的因素多種多樣，包含新藥設計思路，藥物本身結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)，患者的病理、生理狀況乃至遺傳背景等。隨著現(xiàn)代醫(yī)學、物理、化學、生物技術(shù)和理念的進步，新藥設計思路在新藥研發(fā)中逐漸起到了關(guān)鍵性的作用，而新藥設計思路的源泉即藥物發(fā)現(xiàn)的優(yōu)劣則直接影響到新藥研發(fā)的成功率。因此，重新審視、梳理、優(yōu)化藥物發(fā)現(xiàn)策略值得我們關(guān)注。

1　藥物發(fā)現(xiàn)的來源

1.1偶然發(fā)現(xiàn)

在人類歷史的長河中通過偶然發(fā)現(xiàn)而產(chǎn)生的藥物不少，其中不乏有很多經(jīng)典的代表藥物。偶然發(fā)現(xiàn)主要有幾種來源——（1）生產(chǎn)生活中偶然發(fā)現(xiàn)，如：阿司匹林、可卡因、奎寧、嗎啡、維生素B1、氮芥、筒箭毒堿、毒扁豆堿、阿托品、頭孢菌素類等；（2）醫(yī)療實踐中偶然發(fā)現(xiàn)，如：氨基蝶呤的抗腫瘤作用、苯海拉明的抗暈作用、金剛胺的抗帕金森作用、別嘌醇的抗癲癇作用、奎尼丁的抗心律失常作用、阿斯匹林的抗血小板聚集與抗結(jié)腸癌作用等；（3）科學研究中偶然發(fā)現(xiàn)，如：磺胺藥、青霉素、笑氣、順鉑、肝素、乙醚、溶菌酶、鏈霉素、萘啶酸等。

1.2主動尋找

隨著疾病譜的變化、人們對疾病認識的改變、研發(fā)與生產(chǎn)技術(shù)的進步、人們健康需求的提升等，通過偶然發(fā)現(xiàn)的方式來找到新藥的模式已經(jīng)遠遠不能適應人類的發(fā)展需要。人類在與疾病作斗爭的過程中陸續(xù)出現(xiàn)了多種方式來主動尋找藥物，表現(xiàn)在以下幾個方面：（1）以科學理論為指導進行藥物發(fā)現(xiàn)；（2）從醫(yī)學典籍、文獻中尋找線索；（3）以已有藥物為基礎進行改造；（4）藥物設計；（5）藥物篩選。

2　新藥研發(fā)困局

2.1新藥研發(fā)流程

新藥研發(fā)主要包括藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床試驗、新藥申請、生產(chǎn)、上市等幾個階段，流程見圖1。

藥物發(fā)現(xiàn)　臨床前研究臨床試驗　新藥申請　生產(chǎn)、上市

2.2新藥研發(fā)困局

2.2.1高投入、長周期、高風險新藥成功上市，必須同時具有優(yōu)良的醫(yī)療價值和經(jīng)濟價值，從藥物發(fā)現(xiàn)到上市需要走過一條漫長而艱辛的研發(fā)流程，其中的每個步驟都存在著前功盡棄的失敗風險。新藥研發(fā)所涉及的研究方法、技術(shù)條件和項目管理都十分復雜，不僅需要龐大的研究隊伍，而且還要依賴于項目中各部分積極有效的協(xié)作，其中任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)失誤或意外都有可能對研發(fā)項目造成重大的負面影響，這使新藥研發(fā)具有極大的不確定性和風險性。正因為新藥研發(fā)周期長，條件嚴格，所以也就意味著高昂的成本投入[4-7]。

近30年來，新藥研發(fā)的平均時間顯著延長，每個藥物的研發(fā)支出也有大幅度的增加，但過去20年里美國食品與藥物管理局（Food and drug administration，F(xiàn)DA）批準的新化學實體和新生物實體卻大大減少，投資回報也明顯降低[8]。即使國際領軍制藥企業(yè)投入巨資并聘請最優(yōu)秀的人才，1999－2008年FDA也只批準了50個小分子一類新藥，且其中僅有17個是通過基于藥靶的藥物篩選開發(fā)的[9]。另外，新藥上市后還可能面臨由市場接受能力、市場接受時間、產(chǎn)品競爭能力、產(chǎn)品生命周期、市場需求變動、競爭者采取的行動、運營成本等一些不確定因素帶來的風險?？梢?，即便集中最優(yōu)質(zhì)的資源和大量的資本，基于傳統(tǒng)流程的新藥研發(fā)仍是一項高投入、長周期、高風險的工作。

2.2.2影響研發(fā)風險的關(guān)鍵因素藥物發(fā)現(xiàn)位于整個新藥研發(fā)流程的始端，其優(yōu)劣將直接影響到后續(xù)研發(fā)工作的開展且已成為決定研發(fā)風險的關(guān)鍵因素。當前的藥物發(fā)現(xiàn)主要有以下幾種形式：①通過受體、離子通道、酶、蛋白質(zhì)等理論設計、篩選先導化合物。如：與G蛋白偶聯(lián)受體相關(guān)的藥物、血管緊張素抑制劑、抗組胺藥等[10]。此外，鈣通道阻滯藥、神經(jīng)精神疾病藥物、抗腫瘤藥物等的發(fā)現(xiàn)也是從受體或靶點理論受益的。②對已有藥物進行結(jié)構(gòu)修飾或改造。如：Me-too、Me-better藥物。③通過計算機輔助設計、高通量篩選等方式獲得先導化合物。④從動物、植物、微生物中提取活性成分進行篩選獲得先導化合物。

但是，大多數(shù)候選藥物都因為各種原因無法最終成功上市。多數(shù)新藥研發(fā)在后期的失敗是由于療效不確定或毒性太大造成的。究其原因，這與缺乏對藥物靶點和疾病生物學之間關(guān)系的了解有關(guān)，由于基礎和臨床的脫節(jié)，傳統(tǒng)的研發(fā)模式已經(jīng)不能適應新藥的研發(fā)需求[8]。傳統(tǒng)新藥研發(fā)模式從研發(fā)手段的角度來看是基于“試錯法”，在動物或細胞實驗上篩選候選藥物，通過所產(chǎn)生的效果來指導下一步的試驗或結(jié)構(gòu)改造。這種研究偏重于臨床前模型實驗，與人體生物學脫節(jié)，臨床前的實驗結(jié)果常常直接被“扔過隔在實驗室和臨床之間的籬笆（Throw over the fence）”而進行后續(xù)臨床試驗。在動物模型上取得的療效會讓人們對候選藥物的未來充滿希望，然而，由于人體生理、疾病形成和變化的復雜性，在模型上發(fā)現(xiàn)的作用不一定能準確預測在人體上的療效。這部分解釋了藥物研發(fā)后期大量候選藥物被淘汰的原因[11-12]。

越在研究早期停止問題藥物的研發(fā)，越能最大程度地降低損失。那么，如何在研究早期從候選化合物中確定最有價值的先導化合物來進行后續(xù)的研發(fā)?如何提高臨床前實驗結(jié)果的預測價值?這些在動物體內(nèi)安全的藥物在人體內(nèi)一定安全嗎?它們在人體的組織分布特點如何?是否能在人體內(nèi)有效地與靶點結(jié)合?按照傳統(tǒng)新藥研發(fā)模式，回答上述問題至少需要完成Ⅰ期臨床試驗，甚至需要Ⅱ期和Ⅲ期的確認，這不僅需要花費大量時間和金錢，而且需要大量受試者暴露于試驗藥物之中，一旦藥物出現(xiàn)安全性問題，后果不堪設想。因此，探索能快速篩選、降低成本、減少風險的新藥研發(fā)模式具有重要意義[13]。

另外，不同國家和地區(qū)、年齡、人種、性別的人群所患疾病不同，對藥品的需求也會存在較大差異。進行新藥研發(fā)前，如果不能明確擬研發(fā)新藥的市場定位，不能準確估算擬研發(fā)新藥的市場競爭力、擬占有的市場容量，不能準確掌握新產(chǎn)品的生命周期，致使新藥上市后缺乏競爭優(yōu)勢，可能導致醫(yī)藥企業(yè)失去獲利機會，甚至連投資成本也難以收回，這樣的新藥研發(fā)毫無意義。因此，藥物發(fā)現(xiàn)已成為新藥研發(fā)的瓶頸和核心，優(yōu)質(zhì)藥物發(fā)現(xiàn)的欠缺是目前新藥研發(fā)效率低下的癥結(jié)所在。

3　藥物發(fā)現(xiàn)新策略

既然基礎與臨床的脫節(jié)是造成優(yōu)質(zhì)藥物發(fā)現(xiàn)欠缺的重要因素，那么可以通過基礎與臨床之間的關(guān)聯(lián)和合作，更早獲知藥物風險/受益情況（如利用生物標記物或更好的動物模型），幫助研發(fā)人員在藥物研發(fā)過程中更早發(fā)現(xiàn)具有潛力的候選藥物，避免盲目性；同時，及時識別、分析可能出現(xiàn)的市場風險并加以回避、控制，這對新藥研發(fā)具有重要意義[14]。新藥研發(fā)以基礎為核心、臨床被動介入的傳統(tǒng)模式已經(jīng)到了需要調(diào)整的關(guān)鍵時機，以臨床為導向的新策略也許是這種調(diào)整的重要選項。

3.1臨床驗證策略

以藥物在臨床實踐中表現(xiàn)出來的信息為導向，利用相關(guān)技術(shù)方法對這些信息進行驗證，通過驗證重新篩選、組合或改造，從而發(fā)現(xiàn)藥物的新用途、新靶點，進而獲得優(yōu)質(zhì)的藥物發(fā)現(xiàn)，這相比于從零開始的新藥研發(fā)，能夠節(jié)省大量前期研發(fā)投入（如藥靶發(fā)現(xiàn)、化合物篩選、安全性測試等），還可能進一步擴大藥物的適應證范圍和銷售市場，同時能夠使藥物研發(fā)的周期大大縮短[15-17]。找到藥物在臨床層面的直接證據(jù)，遠強于細胞水平和動物模型水平的藥理學證據(jù)，這種臨床驗證模式已被葛蘭素史克等公司采用，成為眾多國際制藥企業(yè)重視的一種戰(zhàn)略[18-19]。

臨床中所觀察到的藥物副作用可以作為藥物發(fā)現(xiàn)的另一個重要來源（Side effect-based repositioning）。一個經(jīng)典的案例是西地那非（商品名：萬艾可）原本在臨床試驗中用于治療心絞痛，然而通過仔細審視臨床中的副反應發(fā)現(xiàn)其具有治愈勃起障礙的潛在功效。再如醋酸艾塞那肽原本用于治療2型糖尿病，在臨床試驗中卻被發(fā)現(xiàn)具有減輕體質(zhì)量的副作用[20-21]。

中藥新藥的研發(fā)也應該植根于中醫(yī)臨床，因為在臨床無效的中藥新藥，無論安全性多高、動物實驗多有效，都無法避免被淘汰。文獻研究、多學科的參與以及建立客觀、公認的療效評價體系對中藥新藥的研發(fā)均能起到重要幫助[22-23]。

3.2臨床大數(shù)據(jù)策略

通過組學數(shù)據(jù)或電子病歷數(shù)據(jù)挖掘，并進行有效的數(shù)據(jù)分析，提出新的“藥物-疾病”對應關(guān)系，指明以疾病為目標的研究方向，也能夠為藥物發(fā)現(xiàn)提供重要線索[24]。

從未來技術(shù)發(fā)展趨勢來看，新一輪的技術(shù)變革將主要圍繞蛋白質(zhì)組學、系統(tǒng)生物學和個體化醫(yī)療開展，伴隨大數(shù)據(jù)時代的來臨，新藥研發(fā)更加需要多方合作以及數(shù)據(jù)、知識和技術(shù)的整合[25]。隨著國內(nèi)外生物技術(shù)和醫(yī)藥科學的長足發(fā)展，產(chǎn)、學、研各界已經(jīng)積累了并且還在產(chǎn)生著大量與疾病和藥物相關(guān)的高通量組學數(shù)據(jù)和以電子病歷數(shù)據(jù)為代表的醫(yī)藥大數(shù)據(jù)，如果建立能夠處理醫(yī)藥大數(shù)據(jù)的云計算平臺，并開發(fā)一系列對高通量數(shù)據(jù)進行分析和解讀的方法，就能通過低成本和系統(tǒng)性的方式（而非基于偶然的實驗或臨床發(fā)現(xiàn)）發(fā)掘出數(shù)據(jù)的最大價值，并最終降低藥物研發(fā)的成本和風險。另外，我國還擁有獨特的藥物發(fā)現(xiàn)資源，即豐富而寶貴的中醫(yī)藥開發(fā)經(jīng)驗和數(shù)據(jù)積累，如果能夠進一步完善中藥組學數(shù)據(jù)的產(chǎn)生和挖掘技術(shù)，則有望利用其中蘊藏的巨大機會，使歷史悠久的中醫(yī)藥煥發(fā)生機，帶來更大的社會和經(jīng)濟效益[19]。

4　臨床藥學對藥物發(fā)現(xiàn)新策略的支撐

不管是臨床驗證策略還是臨床大數(shù)據(jù)策略，都以臨床為導向，將藥物發(fā)現(xiàn)的核心賦予臨床工作的載體——醫(yī)院，并與基礎研究緊密結(jié)合，打破基礎醫(yī)學、藥學、臨床醫(yī)學之間的屏障，加強研究與應用之間的聯(lián)系，科學獲取有效信息，發(fā)展新思路，將基礎研究獲得的知識、成果快速轉(zhuǎn)化，減少新藥研發(fā)的費用，降低新藥研發(fā)風險，縮短新藥研發(fā)周期，最終提高新藥研發(fā)的成功率[26-27]。

藥物臨床驗證和臨床大數(shù)據(jù)的收集與分析都離不開臨床藥學工作的支撐，臨床藥學工作的切入點及工作質(zhì)量的優(yōu)劣將直接影響到藥物發(fā)現(xiàn)臨床策略的實施，其原因主要體現(xiàn)在以下幾個方面：第一，如果沒有臨床藥師的介入，臨床實踐過程中大量的有價值的藥物發(fā)現(xiàn)信息將會被忽視；第二，臨床大數(shù)據(jù)的收集與分析，僅靠臨床醫(yī)師或基礎研究人員，而沒有臨床藥師的參與是不可持續(xù)的；第三，醫(yī)院中自有的大量臨床實踐資料（如病歷、藥歷等）是藥物發(fā)現(xiàn)的重要來源，對這些資料的收集與分析，亟需臨床藥師的加入。因此，臨床藥學的主要執(zhí)行者——具備醫(yī)學和藥學等多方面知識與實踐技能的臨床藥師，除了在藥物開發(fā)臨床研究階段、上市藥品再評價階段發(fā)揮相應的作用外[28]，還應該在藥物發(fā)現(xiàn)方面承擔重要責任。

5　結(jié)語

偶然發(fā)現(xiàn)藥物需要歷史的積累，帶有很大的機會性，但其仍是新藥發(fā)現(xiàn)的重要線索之一。通過留意和觀察生產(chǎn)、生活、醫(yī)學實踐、科學研究中的偶然現(xiàn)象來尋找藥物發(fā)現(xiàn)線索仍值得我們重視。但在新藥研發(fā)遇到瓶頸的今天，如何拓寬渠道提高新藥研發(fā)成功率，最終為社會提供安全、有效、廉價的藥品，是一個具有重大意義的問題。特別對我國這樣一個人口眾多而人均科研和醫(yī)療資源都非常有限的發(fā)展中國家，如何提高新藥研發(fā)效率并降低失敗率尤顯重要。

隨著人類基因圖譜繪制，對人體生化過程、分子信號通路及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的不斷了解，計算機建模、分子成像等先進技術(shù)對醫(yī)學模式改變帶來的深刻影響，精準醫(yī)學的時代即將到來，這將使藥物治療朝著個體化方向發(fā)展[3]。個體化藥物治療將會對新藥研發(fā)模式帶來革新，而這種革新很可能是以臨床為導向的新藥研發(fā)模式。

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（編輯：胡曉霖）

Drug Discovery and Its New Strategy

JIANG Xianzhong（Clinical Prevention and Treatment Institute of Natural Focal Disease of Three Gorges Reservoir in Chongqing，Chongqing 405499，China）

OBJECTIVE：To provide new strategies and ideas to breakthrough dilemma on new drug research and obtain good drug. METHODS：Source and dilemma on drug discovery and development were analyzed，and new strategies were provided to solve it，and the role of clinical pharmacy work in the drug discovery was analyzed.RESULTS：Compared with its traditional strategies，clinical verification and big strategies in drug discovery had advantages in reducing risk，cutting input and shortening the period of new drug research and development.Clinical pharmacy work will provide strong support for the new strategy of drug discovery. CONCLUSIONS：Drug discovery should transform to clinic-based patterns，and it requires the tightly bonding between the pattern and clinical pharmacy work.

Drug discovery；Source；Dilemma；Strategy；Clinical pharmacy；New drug research and development

R1；R9文獻標志碼A

1001-0408（2016）23-3169-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.01

重慶市自然科學基金資助項目（No.cstc2012 jjA10163）；重慶市衛(wèi)生局醫(yī)學科研計劃項目（No.2012-1-110）

＊副主任醫(yī)師，博士。研究方向：藥物治療、醫(yī)院管理。電話：023-52663228。E-mail：kjk2010@qq.com

2016-03-21

2016-06-02）