盧江龍，蔡霖，吳近森，鄭偉明，諸葛啟釧，蘇志鵬

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科，浙江 溫州 325015）

?

·文 獻(xiàn) 研 究·

中國(guó)垂體催乳素微腺瘤藥物與手術(shù)治療的Meta分析

盧江龍，蔡霖，吳近森，鄭偉明，諸葛啟釧，蘇志鵬

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科，浙江 溫州 325015）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)垂體催乳素微腺瘤藥物與手術(shù)治療的療效和安全性。方法：搜集并篩選國(guó)內(nèi)垂體催乳素微腺瘤的藥物與手術(shù)治療的病例對(duì)照研究文獻(xiàn)，采用Stata11軟件進(jìn)行Meta分析，比較藥物與手術(shù)治療的臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果：共納入12篇文獻(xiàn)，總病例數(shù)為1 671例，平均隨訪時(shí)間均大于6個(gè)月。垂體催乳素微腺瘤藥物與手術(shù)治療在催乳素恢復(fù)率、女性月經(jīng)恢復(fù)率及溢乳消失率等方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但藥物治療的不良反應(yīng)發(fā)生率高于手術(shù)治療（OR：3.27，95%CI：2.19～4.90，P＜0.001）。對(duì)于血清催乳素水平低于200 ng/mL的患者，藥物治療的催乳素恢復(fù)率低于手術(shù)治療（OR：0.34，95%CI：0.17～0.68，P=0.002）。結(jié)論：就目前國(guó)內(nèi)的有限臨床證據(jù)表明，對(duì)于垂體催乳素微腺瘤，尤其是催乳素水平低于200 ng/mL的患者，治療方式的選擇上不應(yīng)忽略手術(shù)而完全傾向于藥物，要向患者告知藥物需長(zhǎng)期治療以及手術(shù)有約70%的治愈率等情況，以便患者能做出更合理的選擇。

催乳素微腺瘤；藥物；手術(shù)；Meta分析

催乳素腺瘤是最常見的功能性垂體腺瘤，約占所有垂體腺瘤的40%～66%［1-3］。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于催乳素腺瘤均推薦首選多巴胺受體激動(dòng)劑治療［4-7］。然而，臨床上多巴胺受體激動(dòng)劑治療仍面臨著需長(zhǎng)期服藥及停藥后腫瘤復(fù)發(fā)的難題［8］。近年來，催乳素微腺瘤手術(shù)后有60%～90%的患者催乳素水平可達(dá)到正常，與藥物治療效果相仿［2，7］，因此國(guó)內(nèi)外部分學(xué)者［9-10］認(rèn)為催乳素腺瘤中微腺瘤類型可以首選手術(shù)治療，而不必首選藥物治療。因此，本研究針對(duì)國(guó)內(nèi)催乳素微腺瘤藥物與手術(shù)治療的病例對(duì)照研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，旨在為我國(guó)催乳素微腺瘤的臨床治療提供循征醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1　資料和方法

1.1檢索策略 以“催乳素腺瘤”、“泌乳素腺瘤”、“手術(shù)”、“藥物”“溴隱亭”等為主題詞，聯(lián)合檢索中國(guó)萬方數(shù)據(jù)庫、中國(guó)維普數(shù)據(jù)庫及中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫；利用關(guān)鍵詞“prolactinoma”、“prolactin-secreting adenoma”、“surgery”、“medicine”、“bromocriptine”、“dopamine agonist”、“China/ Chinese”檢索PubMed、EMBASE數(shù)據(jù)庫，獲得發(fā)表于國(guó)外基于中國(guó)人群的相關(guān)研究。檢索日期截至2015 年9月30日。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①垂體催乳素微腺瘤藥物與手術(shù)治療的病例對(duì)照研究；②原始文獻(xiàn)為設(shè)計(jì)良好的以全文形式發(fā)表的研究報(bào)告；③各文獻(xiàn)研究方法相似，觀察對(duì)象均為中國(guó)人群；④原始文獻(xiàn)包含足夠的信息量。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非病例對(duì)照研究；②數(shù)據(jù)描述不清無法利用的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表；④低質(zhì)量研究；⑤平均隨訪時(shí)間在6個(gè)月以下的研究。

1.3數(shù)據(jù)提取 設(shè)計(jì)資料提取表，2名作者分別獨(dú)立提取原始研究中的基本信息、研究特征及其方法、效應(yīng)量等相關(guān)內(nèi)容。2名作者意見不一致時(shí)通過討論解決。剔除重復(fù)報(bào)告、研究質(zhì)量差、信息不全不足以提取Meta分析數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，最后納入數(shù)據(jù)使用和分析的文獻(xiàn)共12篇。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用Stata11統(tǒng)計(jì)軟件，統(tǒng)計(jì)方法采用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（OR）合并效應(yīng)量，并計(jì)算95%可信區(qū)間（CI）。α2檢驗(yàn)評(píng)估各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，以P＞0.01，I2＜50%作為無異質(zhì)性的標(biāo)準(zhǔn)。若各研究結(jié)果間無異質(zhì)性，則采用Mantel-Haenszel固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；若研究結(jié)果存在異質(zhì)性，則采用校正后的隨機(jī)效應(yīng)模型（DerSimonian-Laird法）進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。同時(shí)采用倒漏斗圖檢驗(yàn)主要效應(yīng)指標(biāo)，鑒定是否存在發(fā)表偏倚。

2　結(jié)果

2.1入選文獻(xiàn)基本情況 在數(shù)據(jù)庫中查找到垂體催乳素腺瘤的藥物與手術(shù)治療的臨床療效的文獻(xiàn)共938篇，排除重復(fù)的以及閱讀文題和摘要后除外903篇，進(jìn)一步獲取全文后，排除無具體實(shí)質(zhì)性內(nèi)容、非論著、非治療性、隨訪要求不符等文獻(xiàn)23篇，最終共計(jì)12篇納入研究（文獻(xiàn)11-22），總病例數(shù)1 671例，其中藥物（國(guó)內(nèi)均使用溴隱亭）治療902例，手術(shù)治療769例。其中有12項(xiàng)關(guān)于催乳素恢復(fù)情況、6項(xiàng)關(guān)于月經(jīng)恢復(fù)情況、4項(xiàng)關(guān)于溢乳消失情況、6項(xiàng)關(guān)于手術(shù)并發(fā)癥或藥物不良反應(yīng)、4項(xiàng)關(guān)于治療前血清催乳素水平低于200 ng/mL的患者治療后催乳素恢復(fù)情況。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1　納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2綜合定量分析數(shù)據(jù) 催乳素微腺瘤藥物和手術(shù)治療后血清催乳素恢復(fù)的有效例數(shù)進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性分析P=0.882，I2=0%，不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：藥物組與手術(shù)組在治療后血清催乳素恢復(fù)情況上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.96，95%CI：0.73～1.26，P=0.778），見圖1。藥物組與手術(shù)組在治療后女性月經(jīng)恢復(fù)情況上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.21，95%CI：0.75～1.96，P=0.435），見圖2。藥物組與手術(shù)組在治療后溢乳消失情況上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.34，95%CI：0.76～2.33，P=0.309），見圖3。藥物的主要不良反應(yīng)為：胃腸道反應(yīng)和體位性低血壓，神經(jīng)功能及精神方面的影響等；手術(shù)的主要并發(fā)癥是腦脊液漏和尿崩癥。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性（P=0.131，I2=41.2%），故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示藥物組不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)高于手術(shù)組（OR=3.27，95%CI：2.191～4.90，P＜0.001），見圖4。對(duì)于治療前血清催乳素水平低于200 ng/mL的患者，藥物治療后催乳素恢復(fù)率低于手術(shù)治療（OR=0.34，95%CI：0.17～0.68，P=0.002），見圖5。

圖1　垂體催乳素微腺瘤藥物與手術(shù)治療后催乳素恢復(fù)率的Meta分析

圖2　垂體催乳素微腺瘤藥物與手術(shù)治療后月經(jīng)恢復(fù)率的Meta分析

圖3　垂體催乳素微腺瘤藥物與手術(shù)治療后溢乳消失率的Meta分析

圖4　垂體催乳素微腺瘤藥物與手術(shù)治療不良反應(yīng)/并發(fā)癥發(fā)生率的Meta分析

圖5　血催乳素低于200 ng/mL的垂體催乳素微腺瘤藥物與手術(shù)治療后催乳素恢復(fù)率的Meta分析

3　討論

垂體催乳素腺瘤是最常見的功能性垂體腺瘤，其中大部分為微腺瘤，以20～50歲的女性患者多見［2-3，6-7］。目前，垂體催乳素腺瘤首選多巴胺受體激動(dòng)劑治療［4-7，23］，但臨床上仍面臨著需長(zhǎng)期服藥及停藥后腫瘤復(fù)發(fā)的難題［8］。研究發(fā)現(xiàn)，催乳素腺瘤中微腺瘤類型的手術(shù)效果明顯好于大或巨大腺瘤，而與藥物治療效果相仿［2］，從而有部分學(xué)者對(duì)目前指南中所有類型催乳素腺瘤均首選藥物治療提出不同觀點(diǎn)［9-10］。許志勤等［9］報(bào)道采用經(jīng)蝶手術(shù)切除102例催乳素微腺瘤，術(shù)后隨訪12～130個(gè)月，治愈率達(dá)83.3%，認(rèn)為催乳素微腺瘤可首選手術(shù)治療。Salvatori［10］認(rèn)為催乳素大或巨大腺瘤首選藥物治療無可爭(zhēng)議，但對(duì)于催乳素微腺瘤，手術(shù)應(yīng)是與藥物同等的治療選擇。因此，采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)來量化比較垂體催乳素微腺瘤藥物與手術(shù)治療的療效及安全性，有助于為垂體催乳素微腺瘤的臨床治療選擇提供參考。

針對(duì)國(guó)內(nèi)垂體催乳素微腺瘤的藥物與手術(shù)治療的療效及安全性，本研究共納入12篇文獻(xiàn)，累計(jì)催乳素微腺瘤患者1 671例。通過Meta分析結(jié)果顯示，國(guó)內(nèi)垂體催乳素微腺瘤的藥物與手術(shù)治療在治療后血清催乳素恢復(fù)率、女性月經(jīng)恢復(fù)率及溢乳消失率等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。國(guó)內(nèi)目前應(yīng)用于臨床的多巴胺受體激動(dòng)劑是溴隱亭［7］，這意味著催乳素微腺瘤手術(shù)治療的效果并不差于溴隱亭治療。然而，目前歐美國(guó)家已經(jīng)逐漸推薦卡麥角林作為一線的治療藥物［23］，對(duì)比于溴隱亭，卡麥角林具有更好的療效，Molitch［24］匯總了9個(gè)研究，共計(jì)612例垂體催乳素微腺瘤患者，卡麥角林治療后89%的患者血清催乳素下降至正常水平，且能讓85%的溴隱亭耐藥的患者血清催乳素恢復(fù)正常水平。由于目前中國(guó)大陸缺乏卡麥角林，這需要今后引進(jìn)卡麥角林后進(jìn)行多中心大樣本的病例對(duì)照研究來提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究中有4篇文獻(xiàn)［12，15，18，20］對(duì)治療前血清催乳素水平低于200 ng/mL的微腺瘤患者藥物與手術(shù)治療的效果進(jìn)行比較，通過Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療后催乳素恢復(fù)率高于藥物治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)前的催乳素水平與術(shù)后緩解率呈負(fù)相關(guān)，術(shù)前催乳素水平低于200 ng/mL的患者術(shù)后緩解率明顯高于術(shù)前催乳素水平高于200 ng/mL的患者［7］。Babey等［25］采用經(jīng)蝶手術(shù)治療催乳素微腺瘤患者，平均隨訪33個(gè)月，術(shù)前催乳素水平低于200 ng/mL的患者術(shù)后血清催乳素恢復(fù)正常水平的比例達(dá)91%，認(rèn)為對(duì)于術(shù)前血清催乳素水平＜200 ng/mL的催乳素微腺瘤患者，手術(shù)或許能替代藥物治療。

在不良反應(yīng)方面，Meta分析結(jié)果顯示藥物治療的不良反應(yīng)率高于手術(shù)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。藥物治療最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)、體位性低血壓、頭痛及疲倦，大部分發(fā)生在治療初期，多數(shù)患者適應(yīng)一段時(shí)間后能減輕或緩解［7，23］，由于是統(tǒng)計(jì)短期不良反應(yīng)發(fā)生率，因此出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較高的情況。另一個(gè)原因是由于多數(shù)文獻(xiàn)未重視手術(shù)對(duì)鼻腔的不良影響，導(dǎo)致手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率產(chǎn)生偏倚可能。

本文所納入的12項(xiàng)研究均屬于回顧性研究和對(duì)比分析，納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較低，但是就國(guó)內(nèi)而言，臨床上針對(duì)手術(shù)和藥物的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)鮮有研究發(fā)表，本研究搜索文獻(xiàn)廣泛，基本包含國(guó)內(nèi)各大中心的研究結(jié)果，而且失訪率較低，故可增加Meta分析的可信度。目前國(guó)內(nèi)研究的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)并不完全一致，且病例數(shù)不多，故今后應(yīng)嚴(yán)格設(shè)計(jì)入選的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行前瞻性大樣本的多中心對(duì)照研究來更準(zhǔn)確地評(píng)估藥物與手術(shù)治療的效果及安全性。

綜上，就目前國(guó)內(nèi)有限的臨床數(shù)據(jù)表明，對(duì)于催乳素微腺瘤，藥物與手術(shù)治療的療效沒有差異，但藥物的短期不良反應(yīng)發(fā)生率要高于手術(shù)治療。對(duì)于治療前血清催乳素水平低于200 ng/mL的微腺瘤患者，手術(shù)的效果優(yōu)于藥物治療?；谏鲜鼋Y(jié)果，我們認(rèn)為對(duì)于催乳素微腺瘤，尤其是血清催乳素水平低于200 ng/mL的患者，如果能具備在大的垂體治療中心，由有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)外科醫(yī)師實(shí)施手術(shù)的條件，并充分向患者告知藥物需長(zhǎng)期治療以及手術(shù)有約70%治愈可能等情況［10］，以便能幫助患者做出更合理的選擇。由于本研究的一些局限性，結(jié)論尚需前瞻性高質(zhì)量的大樣本的多中心對(duì)照研究進(jìn)一步確認(rèn)。

［1］EZZAT S，ASA S L，COULDWELL W T，et al. The prevalence of pituitary adenomas： a systematic review［J］. Cancer，2004，101（3）： 613-619.

［2］GILLAM M P，MOLITCH M E，LOMBARDI G，et al. Advances in the treatment of prolactinomas［J］. Endocr Rev，2006，27（5）： 485-534.

［3］VROONEN L，DALY A F，BECKERS A. Challenges and controversies in the treatment of prolactinomas［J］. Expert Rev Endocrinol Metab，2014，9（6）： 593-604.

［4］吳哲褒,于春江. 侵襲性巨大泌乳素腺瘤的藥物治療[J].溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2005,35(1): 22-24.

［5］吳哲褒. 應(yīng)重視垂體催乳素腺瘤的藥物治療[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2014,94(31): 2404-2405.

［6］MELMED S，CASANUEVA F F，HOFFMAN A R，et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia： an Endocrine Society clinical practice guideline［J］. J Clin Endocrinol Metab，2011，96（2）： 273-288.

［7］中國(guó)垂體瘤協(xié)作組. 中國(guó)垂體催乳素腺瘤診治共識(shí)(2014 版)[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2014,94(31): 2406-2411.

［8］DEKKERS O M，LAGRO J，BURMAN P，et al. Recurrence of hyperprolactinemia after withdrawal of dopamine agonists： systematic review and meta-analysis［J］. J Clin Endocrinol Metab，2010，95（1）： 43-51.

［9］許志勤,蘇長(zhǎng)保,任祖淵,等. 102例垂體泌乳素微腺瘤經(jīng)蝶顯微手術(shù)療效[J]. 中華神經(jīng)外科雜志,2007,23(9): 659-661.

［10］ SALVATORI R. Surgical treatment of microprolactinomas：pros［J］. Endocrine，2014，47（3）： 725-729.

［11］ 盧旺盛,岳志健,周曉平,等. 溴隱亭在泌乳素腺瘤治療中的應(yīng)用[J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2003,24(8): 914-915.

［12］ 蓋延廷. 垂體泌乳素微腺瘤的臨床特點(diǎn)與療效比較研究[D]. 上海: 復(fù)旦大學(xué),2004.

［13］ 惠磊. 泌乳素微腺瘤經(jīng)蝶手術(shù)、溴隱亭與伽瑪?shù)吨委煹膶?duì)比研究[D]. 廣州: 暨南大學(xué),2005.

［14］ 甄璟然. 垂體泌乳素腺瘤的臨床特點(diǎn)及手術(shù)、藥物兩種治療方案的成本效果分析[D]. 北京: 中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué),2006.

［15］ 薛昆. 女性垂體泌乳素微腺瘤的臨床療效及其影響因素的研究[D]. 廣州: 中山大學(xué),2007.

［16］ 姜曙,邊策,張丹. 垂體泌乳素腺瘤的治療原則探討[J]. 四川大學(xué)學(xué)報(bào),2007,38(3): 556-558.

［17］ 殷怡華,魏美娟,馮令達(dá),等. 女性垂體泌乳素微腺瘤的治療方式[J]. 上海醫(yī)學(xué),2008,31(2): 83-86.

［18］ 曾現(xiàn)強(qiáng). 垂體泌乳素微腺瘤的手術(shù)與藥物治療的臨床療效及其影響因素的分析[D]. 蘇州: 蘇州大學(xué),2008.

［19］ 壽雪飛,李士其. 成年垂體泌乳素腺瘤手術(shù)和藥物治療的療效對(duì)比研究[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊,2010,12(2): 181-182.

［20］ 王健. 垂體泌乳素微腺瘤的臨床療效比較[D]. 杭州: 浙江大學(xué),2011.

［21］ 王雪鵬,張開治,房向陽. 65例育齡期婦女垂體泌乳素微腺瘤治療分析[J]. 中國(guó)婦幼保健,2011,26(34): 5313-5315.

［22］ 楊智. 藥物與手術(shù)治療對(duì)泌乳素腺瘤患者生活質(zhì)量影響的對(duì)比研究[D]. 濟(jì)南: 山東大學(xué),2012.

［23］ 朱鋐達(dá),陳名道. 高催乳素血癥的診治——介紹美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床應(yīng)用指南[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2012,27 (11): 876-879.

［24］ MOLITCH M E. Dopamine resistance of prolactinomas［J］. Pituitary，2003，6（1）： 19-27.

［25］ BABEY M，SAHLI R，VAJTAI I，et al. Pituitary surgery for small prolactinomas as an alternative to treatment with dopamine agonists［J］. Pituitary，2011，14（3）： 222-230.

（本文編輯：趙翠翠，丁敏嬌）

Drug versus surgery treatment for patients with microprolactinoma in China： a Meta-analysis

LU Jianglong，CAI Lin，WU Jinsen，ZHENG Weiming，ZHUGE Qichuan，SU Zhipeng. Department of Neurosurgery，the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University，Wenzhou，325015

Objective： To evaluate the effcacy and safety of drug versus surgery treatment for patients with microprolactinoma in China. Methods： Case-control trials of drug versus surgery treatment for patients with microprolactinoma in China were collected from PubMed，Embase，Wanfang，VIP and CNKI databases，then systematic review and meta-analysis was conducted. Results： A total of 12 case-control trials involving 1 671 patients were included，and the average follow-up time was more than 6 months. As for the total effective rate，including normalization of prolactin levels，normalization of the menstrual cycle and disappearance of galactorrhea，no signifcant differences were found between drug treatment group and surgery treatment group. The incidence of side effects was higher in drug treatment group than that in surgery treatment group （OR=3.27，95%CI： 2.191～4.90，P＜0.001）. In patients with prolactin levels less than 200 ng/mL before treatment，the rate of normoprolactinemia was lower in drug treatment group than that in surgery treatment group （OR=0.34，95%CI： 0.17～0.68，P=0.002）. Conclusion： Observational evidence supports that the surgical options should at least be discussed for microprolactinomas，especially with prolactin levels less than 200 ng/mL，provids that an experienced pituitary neurosurgeon is available. Patients should be explained that medical therapy may need to be continued for many years and surgery has about 70 % chance of solving the problem permanently.

microprolactinoma； drug； surgery； Meta-analysis

R736.4

B DOI： 10.3969/j.issn.2095-9400.2016.08.016

2015-10-21

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81201687）；國(guó)家衛(wèi)計(jì)委科研基金—浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生重大科技計(jì)劃項(xiàng)目（WKJ-ZJ-1525）。

盧江龍（1987-），男，浙江麗水人，住院醫(yī)師，碩士。

蘇志鵬，副主任醫(yī)師，Email：drsuzhipeng@163. com。