右側(cè)前額葉皮質(zhì)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療雙相障礙躁狂發(fā)作的療效和安全性探討

張曉陽　歐陽筠淋　楊曉江　季建林

[摘要]目的 探討右側(cè)前額葉皮質(zhì)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）治療雙相障礙躁狂發(fā)作的療效和安全性。方法 64例雙相障礙躁狂發(fā)作患者隨機(jī)分為研究組32例和對照組32例，兩組均給予碳酸鋰緩釋片；研究組給予20Hz rTMS真刺激，對照組給予偽刺激，每天1次，共14次。采用躁狂量表（BRMS）、治療中出現(xiàn)的癥狀量表（TESS）于治療前和治療后7、14d分別評估臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 兩組治療前及治療后7d，BRMS評分兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后14d，研究組BRMS評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；至治療結(jié)束研究組有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），未觀察到明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 心境穩(wěn)定劑合并右前額皮質(zhì)rTMS治療雙相障礙躁狂發(fā)作患者有效、安全。

[關(guān)鍵詞]碳酸鋰；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；雙相障礙躁狂發(fā)作

[中圖分類號]R749.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]B [文章編號]2095-0616（2016）05-199-03

雙相情感障礙躁狂發(fā)作（manic episode of bipolardisorder）是一種慢性反復(fù)發(fā)作的精神疾病，目前常采用心境穩(wěn)定劑進(jìn)行治療，其對早期興奮和行為障礙等癥狀緩解速度過慢是影響臨床療效的主要因素。研究表明采用高頻率重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive tmnscranial magnetic stimulation，rTMS）大腦右側(cè)背外側(cè)前額葉（dorsal lateral prefrontal codex，DLPFC）能有效改善患者的躁狂癥狀。筆者收集來我院進(jìn)行治療的雙相障礙躁狂發(fā)作的患者在服用心境穩(wěn)定劑的基礎(chǔ)上，輔助高頻率重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMs）大腦右側(cè)背外側(cè)前額葉（DLPFC），進(jìn)一步探討rTMS的臨床效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

于2013年12月～2015年3月在筆者所在醫(yī)院就診的雙相障礙躁狂發(fā)作患者患者64例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第4版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，F(xiàn)ourth E dition，DSM-Ⅳ）中關(guān)于雙相障礙躁狂發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）患者年齡20～55歲；（3）Bech—Rafaelsen躁狂量表（BRMS）評分≥18分；（4）受試者均為右利手，視力、聽力正常，語言表達(dá)能力正常；（5）常規(guī)檢查：胸片、心電圖、腦電圖、血常規(guī)、肝功能、腎功能、生化指標(biāo)等均在正常范圍內(nèi)；（6）患者及家屬對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在腦器質(zhì)性疾患、精神疾患及其他軀體疾病患者；（2）體內(nèi)植入金屬、心臟起搏器、人工瓣膜等；（3）既往或最近服用免疫抑制劑及精神活性藥物等；（4）不能配合完成高頻率重復(fù)經(jīng)顱磁刺激大腦右側(cè)背外側(cè)前額葉操作的患者；（5）近期接受過深部腦刺激、電休克治療的患者。本次研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員通過，其具體分組方案為：將納入研究的患者采用隨機(jī)、雙盲的方法按照1：1的比例分為研究組和對照組；研究組患者32例，男13例，女19例；年齡為20～55歲，平均（34.8±11.3）歲；病程3～25個(gè)月，平均（11.8±1.3）個(gè)月；平均發(fā)作次數(shù)（3.1±1.9）次；BRMS評分（29.7±5.8）分。對照組患者32例，男15例，女17例；年齡為20～53歲，平均（36.3±10.8）歲；病程4～27個(gè)月，平均（12.1±1.4）個(gè)月；平均發(fā)作次數(shù)（3.3±2.3）次；BRMS評分（31.2±5.5）分。兩組患者在年齡、病程、發(fā)作次數(shù)及BRMS評分等，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2研究方法

兩組患者均給予碳酸鋰緩釋片（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，H10900013），劑量應(yīng)逐漸增加并參照血鋰濃度調(diào)整，治療期0.9～1.5g/d（3～5片），分1～2次服用，維持治療0.6～0.9g/d（2～3片），治療期間每1周測量血鋰濃度一次，防止發(fā)生血鋰中毒事件，兩組均不合用其他抗精神藥物。研究組在此基礎(chǔ)上輔助進(jìn)行大腦右側(cè)背外側(cè)前額葉的高頻率rTMS治療；對照組在大腦右側(cè)背外側(cè)前額葉采用偽刺激治療。

兩組患者均采用德國YYOKO-1000經(jīng)顱磁治療儀進(jìn)行治療，研究組治療標(biāo)準(zhǔn)為：將“8”線圈放置于頭皮右前額葉體表相切部位（國際腦電圖電極中F3和F4位置，即右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)部），參數(shù)為20Hz刺激頻率，80%運(yùn)動閾值（motor threshold，MT）刺激強(qiáng)度。對照組治療標(biāo)準(zhǔn)：采用偽線圈放置于頭皮右前額葉體表相切部位，參數(shù)為20Hz刺激頻率，80%運(yùn)動閾值（motor threshold，MT）刺激強(qiáng)度，只產(chǎn)生聲音，無磁場效應(yīng)。兩組分別治療14d，1次/d，共治療14次。

1.3療效標(biāo)準(zhǔn)

分別于治療前，治療后7d，治療后14d對兩組患者采用躁狂量表（BRMS）、副反應(yīng)量表（TESS）進(jìn)行療效及不良反應(yīng)的測定。依據(jù)BRMS的減分率判定臨床療效，BRMS減分率=（BRMS治療前-BRMS治療后）/BRMS治療前×100%，BRMS減分率≥75%，痊愈；74%≥BRMS減分率≥50%，顯著改善；49%≥BRMS減分率≥25%，好轉(zhuǎn)；BRMS減分率<25%，無變化。其中痊愈、顯著改善及好轉(zhuǎn)均為有效，無變化為無效。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)、重復(fù)測量方差分析；分類資料采用例數(shù)（n）表示，分類資料采用x²檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，當(dāng)P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后療效比較

兩組治療前后及組間重復(fù)測量方差分析顯示，治療前研究組和對照組的BRMS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組BRMS評分均較治療前明顯改善，隨著治療時(shí)間的延長，研究組的改善效果越明顯，組別與時(shí)間交互作用越顯著（F=6.784，P=0.001）。對同一時(shí)間點(diǎn)，兩組BRMS評分進(jìn)行t檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)兩組在治療前及治療后7d的BRMS評比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組在治療后14d的BRMS評分進(jìn)行比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2兩組治療14d后臨床療效比較

依據(jù)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，研究組有效率為93.7%，治療組為75.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x²=4.267，P=0.0039）。見表2。

2.3不良反應(yīng)

至治療結(jié)束，兩組患者未出現(xiàn)脫落及不良反應(yīng)。兩組患者在治療期間學(xué)鋰濃度均不超過1.2mmol/L的上限中毒濃度，且對兩組患者血鋰濃度進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），通過對兩組患者血鋰濃度的測定有效的保證受試對象的安全，并能有效的排除高血鋰濃度對本研究造成的誤差。

3討論

雙相障礙躁狂發(fā)作是一種常見的慢性精神疾病，且具有明顯的沖動性及破壞性，治療困難，發(fā)病率及病死率較高，給社會，家庭及個(gè)人造成沉重的負(fù)擔(dān)，具體的神經(jīng)生物學(xué)發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前臨床治療以心境穩(wěn)定劑作為基本治療，主要的一線治療藥物包括碳酸鋰、丙戊酸鈉等一系列藥物，大量臨床研究證明該類藥物起效時(shí)間較為緩慢，常需聯(lián)合其他抗精神病藥物共同治療，此類治療方案不僅容易導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)（EPS）及遲發(fā)運(yùn)動障礙（TD）等一系列毒副反應(yīng)，而且臨床治療依從性也較差。

大量研究表明rTMS作為一種非藥物治療而廣泛受到關(guān)注。rTMS是1985年Barke等人基于電磁感應(yīng)原理創(chuàng)立的一項(xiàng)神經(jīng)電生理技術(shù)，利用交變電磁場產(chǎn)生感應(yīng)電流作用于大腦皮層，當(dāng)感應(yīng)電流值超過神經(jīng)組織興奮值時(shí)，導(dǎo)致神經(jīng)元去極化，從而引起一系列腦內(nèi)代謝、神經(jīng)電位活動等生理功能反應(yīng)㈣。rTMS的治療原理為通過不同強(qiáng)度、頻率、刺激部位、線圈方向的調(diào)整達(dá)到興奮或抑制局部大腦皮質(zhì)功能的目的。目前研究表明，刺激頻率≤1Hz時(shí)可優(yōu)先激活γ-氨基丁酸神經(jīng)元，實(shí)現(xiàn)對同側(cè)局部及對側(cè)神經(jīng)元的抑制效果；刺激頻率≥5Hz時(shí)可激活谷氨酸神經(jīng)元，實(shí)現(xiàn)提高大腦皮質(zhì)可興奮性的目的。根據(jù)Michael N等人的研究表明對右側(cè)DLPFC區(qū)域進(jìn)行rTMS能有效改善患者的躁狂癥狀。

本研究對雙相障礙躁狂發(fā)作給予口服碳酸鋰緩釋片，并選擇右側(cè)DLPFC作為刺激部位，進(jìn)行20Hz，80%運(yùn)動閾值的治療。結(jié)果顯示，在2周左右能有效控制雙相障礙患者的躁狂發(fā)作，并且較單純使用心境穩(wěn)定劑效果明顯，隨著時(shí)間的延長，其效果更為突出，且未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，但仍需進(jìn)一步行長時(shí)間的隨訪觀察，才能更加確切的了解該治療措施的安全性。目前國內(nèi)尚無rTMS治療躁狂發(fā)作的對照研究報(bào)道，本研究為探索性研究，下一步需行更大樣本，多中心的隨機(jī)、雙盲對照試驗(yàn)，并對rTMS在不同強(qiáng)度、頻率及線圈方向的組合進(jìn)行研究，用以尋找最佳的治療雙相障礙躁狂發(fā)作的組合參數(shù)，隨著對rTMS的研究更為深入，其用于對雙相障礙躁狂發(fā)作的治療機(jī)制及療效將會更為更加成熟。

綜上所述，碳酸鋰緩釋片聯(lián)合右側(cè)前額葉皮質(zhì)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能有效、快速的控制病情，同時(shí)提高患者的治療依從性，且具有較好的安全性，最大限度的改善患者的生活質(zhì)量，是一種極有應(yīng)用前景的治療方法。