馮立清　馮國燕　馬智勇　張全玲　李蘊麟　王東霞　王永花　王家秀

鹽酸青藤堿治療雙膝骨性關節(jié)炎350例

馮立清馮國燕馬智勇張全玲李蘊麟王東霞王永花王家秀

目的：觀察鹽酸青藤堿膝關節(jié)腔注射治療雙膝骨性關節(jié)炎不同注射間隔時間的臨床療效及不良反應，探討最佳注射間隔時間。方法：選擇350例門診及住院雙膝骨性關節(jié)炎患者隨機分成3組。3組患者均給予鹽酸青藤堿注射液35mg，雙側膝關節(jié)腔內注射，先行左側膝關節(jié)腔注射，間隔一定時間后行右側注射治療，每10天為一療程，A組兩側膝關節(jié)注射間隔20min，B組間隔30min，C組間隔40min。結果：3組總有效率無統計學差異（P＞0.05），不良反應發(fā)生率有統計學差異（P＜0.05），C組不良反應發(fā)生率低于A、B組（P＜0.017）。結論：鹽酸青藤堿雙側膝關節(jié)腔注射治療膝骨性關節(jié)炎，注射間隔時間達40min時，不良反應發(fā)生率明顯降低，臨床療效無明顯差別。

鹽酸青藤堿；雙膝骨性關節(jié)炎；雙側膝關節(jié)腔注射；間隔時間

膝骨性關節(jié)炎是臨床常見的骨關節(jié)炎。據有關資料統計，美國50歲以上的人口中，其發(fā)病率居第二位。在我國50歲以上的人口中，骨關節(jié)炎發(fā)病率為5%，其中膝骨性關節(jié)炎占9.56%。60歲以上的人口中，骨性關節(jié)炎發(fā)病率為20%，膝骨性關節(jié)炎的發(fā)病率高達78.5%［1］。目前缺乏有效的根治方法。青藤堿膝關節(jié)腔內注射是近年來發(fā)展起來的新療法，治療膝骨性關節(jié)炎取得了一定療效［2，3］。膝骨性關節(jié)炎多為雙側發(fā)病，目前臨床報道多為每日單關節(jié)腔單次注射治療，一日內多關節(jié)腔注射是提高療效的關鍵。為不增加多關節(jié)注射后不良反應的發(fā)生率，確立合理的最小注射間隔時間，我科觀察了2012年2月至2014年8月門診及住院350例患者鹽酸青藤堿雙側關節(jié)腔注射治療雙膝骨性關節(jié)炎不同注射間隔時間的臨床療效及不良反應?，F報告如下。

1　資料與方法

1.1研究對象

1.1.1一般資料。選擇我科2012年2月至2014年8月門診及住院患者350例，其中男性125例，女性225例。病程在6個月到20年余。隨機分為A、B、C三組。A組：110例，男39例，女72例，年齡56～79歲，平均62歲；B組：114例，男41例，女72例，年齡57～82歲，平均63歲；C組：126例，男45例，女81例，年齡55～80歲，平均61歲。三組患者性別、年齡、病程方面差異均無統計學意義（P＞0.05），三組間具有可比性。

1.1.2診斷標準。根據1995年美國風濕病學會膝骨性關節(jié)炎的診斷標準執(zhí)行。

1.1.3病例納入標準。①符合膝骨性關節(jié)炎診斷標準的雙膝關節(jié)病變者；②年齡在55～82歲，男女均可；③依從性良好的患者；④本次治療前2周內未用藥物或其他方法治療。

1.1.4病例排除標準。①不符合上述診斷標準者；②合并類風濕關節(jié)炎、痛風等其它膝關節(jié)疾病者；③膝骨性關節(jié)炎患者合并有半月板破裂、關節(jié)游離體以及由此引起的關節(jié)嚴重畸形及行關節(jié)置換術者；④妊娠或哺乳期婦女，過敏體質者；⑤嚴重臟器功能不全、造血系統疾病、哮喘、精神病者；

1.2方法三組患者均給予鹽酸青藤堿注射液（湖南正清制藥集團股份有限公司生產，批號：1109419，1306407）35mg雙側膝關節(jié)腔注射，先行左側膝關節(jié)腔注射，間隔一定時間后行右側注射治療，A組兩側間隔20min，B組間隔30min，C組間隔40min，每日每側各1次，共10天。

1.3臨床觀察指標

1.3.1臨床癥狀。膝關節(jié)疼痛、腫脹及功能活動。體征：膝關節(jié)腫脹、功能活動度。

1.3.2不良反應。①局部皮膚過敏反應：包括瘙癢、皮膚潮紅、皮疹等。②過敏性休克：用藥后迅速出現呼吸急促、心率加快、神志變化，血壓低于90/ 60mmHg。③其他反應：包括惡心、嘔吐、胸悶、心悸、頭痛、全身發(fā)麻、胸悶、心悸等。

1.4療效評價關節(jié)疼痛采用視覺模糊評分法（VAS）進行評估，關節(jié)腫脹通過望（觀察膝關節(jié)）、觸（按壓膝關節(jié)）進行評估，膝關節(jié)功能活動度參考Lysholm評分系統制定。根據臨床癥狀、體征改善程度分為：膝關節(jié)疼痛、腫脹消失，關節(jié)活動度改善≥80%為臨床緩解；膝關節(jié)疼痛部分改善，腫脹部分消失，關節(jié)活動度改善25%-50%為有效；膝關節(jié)疼痛、腫脹無明顯改善，關節(jié)活動度改善＜25%為無效。

1.5統計學處理計數資料率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1臨床療效三組總有效率分別為94.55%、95.61%、95.2%，三組比較差異無統計學意義（χ2=0.144，P=0.931）。說明三組在改善癥狀和體征方面無明顯差異。見表1。

表1　三組療效比較（例）

2.2不良反應三組不良反應總發(fā)生率分別為28.18%、22.81%、10.32%，三組比較差異有統計學意義（χ2=12.547，P=0.0019）。進一步行三組間兩兩比較，A組與B組比較差異無統計學意義（χ2=0.856，P= 0.3549）；C組與A組比較，差異有統計學意義（χ2= 12.353，P=0.0004），C組與B組比較，差異有統計學意義（χ2=6.858，P=0.0088），說明C組不良反應總發(fā)生率與其他兩組有統計學差異。見表2。

表2 三組不良反應情況（例）

3　討論

膝骨性關節(jié)炎是常見的骨性關節(jié)炎，以膝關節(jié)軟骨損害為特征，且病變累及軟骨下骨、滑膜及關節(jié)周圍軟組織，主要表現是膝關節(jié)的疼痛、僵硬、活動受限，嚴重者出現膝關節(jié)畸形，對患者的工作、生活有很大影響。目前發(fā)病原因及發(fā)病機制尚不完全明確，其發(fā)生可能是多因素綜合作用的結果。在骨性關節(jié)炎發(fā)病機制的相關研究中，關節(jié)軟骨退變損傷后引起的自身免疫反應日益受到重視。有研究表明，腫瘤壞死因子及白介素是骨性關節(jié)炎發(fā)生、發(fā)展的主要細胞因子［3，4］。骨性關節(jié)炎周圍組織中的前列腺素及其他炎性因子的水平與腫瘤壞死因子、白介素明顯相關［3］。前列腺素是重要的炎癥介質，環(huán)氧化酶是前列腺素合成過程中的限速酶，當存在炎癥因子刺激時會高表達［5］。因此采取可以有效抑制和干預以上細胞因子的活性和表達的治療措施，對膝骨性關節(jié)炎的治療尤為關鍵。

鹽酸青藤堿是從防己科植物青風藤中提取的單體生物堿，祖國醫(yī)學認為其具有祛風除濕、消腫止痛，活血通絡的功效，現代基礎研究表明其具有抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫抑制、組胺釋放等作用［6］。在骨性關節(jié)炎的治療中，現有臨床資料顯示，鹽酸青藤堿針對骨性關節(jié)炎的多個病理環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，主要機理包括：①抑制白介素［3，7，8］、腫瘤壞死因子［3，8，9］的表達及合成②抑制前列腺素的合成［10］和環(huán)氧化酶-2的活性［5，9］③抑制免疫反應［8］。膝關節(jié)腔注射鹽酸青藤堿，藥物可以直接作用于病灶局部，改善局部血液循環(huán)，消除炎癥刺激，緩解肌肉緊張和痙攣，從而消除疼痛刺激，改善癥狀、體征，三年來我科采用青藤堿關節(jié)腔注射治療膝骨性關節(jié)炎臨床有效率達90%以上。

在本次研究中，三組臨床療效相當，表明不同給藥間隔時間對療效無明顯影響。不良反應總發(fā)生率A組最高，主要是皮膚過敏反應，B組次之，但A、B組比較，二者差異無統計學意義；C組最低，略高于我科每日單關節(jié)注射治療不良反應發(fā)生率（8.82%），與其他二組比較，差異有統計學意義。由此可見，鹽酸青藤堿雙膝關節(jié)腔注射治療時，不良反應發(fā)生率與給藥間隔時間相關，當注射間隔時間達40min時，不良反應發(fā)生率明顯降低。注射間隔時間越短，不良反應發(fā)生率越高，考慮與關節(jié)腔注射時藥物經吸收進入血液循環(huán)，迅速引起肥大細胞脫顆粒釋放組胺有關，青藤堿是目前所知植物藥中最強的促組胺釋放劑之一［6］。現有的相關研究表明組胺釋放是引發(fā)大多數不良反應的主要因素［11］。據觀察，關節(jié)腔注射治療骨性關節(jié)炎不良反應最常見的是皮膚過敏反應（如局部皮膚瘙癢、潮紅、皮疹等），與相關報道一致［12］，頭痛、惡心、嘔吐、全身發(fā)麻、胸悶、心悸、氣短等次之。皮膚過敏反應多可自行消失，嚴重者用抗組胺藥物治療。關節(jié)腔注射時采用原液注射，藥物未經稀釋，濃度高，大量高濃度藥物短時間內進入體內，易促發(fā)大量組胺釋放而出現相關的不良反應。合理的給藥間隔可以明顯減少組胺的釋放，降低不良反應的發(fā)生。骨性關節(jié)炎發(fā)病部位多，鹽酸青藤堿關節(jié)腔注射單次用量小，每日在最大用藥量范圍內，同日多部位注射可顯著提高治療效率，本研究認為40min是合理的最小注射間隔時間，值得在臨床工作中推廣應用。

骨性關節(jié)炎是一種慢性疾病，具有反復發(fā)作的特點，膝骨性關節(jié)炎也是如此。在本次研究中，未進行治療時機的選擇及治療療程與再次發(fā)作相關性的觀察。在今后的研究中，將進一步觀察早期治療及多療程治療在膝骨性關節(jié)炎中的臨床療效，以期更好地阻斷病情的惡性循環(huán)，延緩病情發(fā)展，改善患者預后。

［1］錢旻婕.膝關節(jié)骨性關節(jié)炎的治療研究進展［C］.第三屆世界災害護理大會論文集，2014.

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