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      基于系統(tǒng)生物學(xué)的白介素—6的建模信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模擬分析

      2016-10-21 10:54:46齊云峰孫添添韓艷雪
      現(xiàn)代交際 2016年16期
      關(guān)鍵詞:白介素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)負相關(guān)

      齊云峰 孫添添 韓艷雪

      [摘要]白介素-6,全名白細胞介素-6,是一種多功能細胞因子,能誘導(dǎo)細胞增殖分化。胞內(nèi)受體和蛋白磷酸化調(diào)節(jié)在IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重大作用。在本研究中采用系統(tǒng)生物學(xué)建模工具COPASI,進行IL-6的建模信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模擬分析。通過擾動pp2初始濃度,發(fā)現(xiàn)pp2對IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有抑制作用呈負相關(guān)。通過擾動gp130初始濃度,發(fā)現(xiàn)受體gp130與IL-6的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)弱正相關(guān)。通過協(xié)同擾動受體gp130與pp2初始濃度,發(fā)現(xiàn)對于IL-6的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來說最適宜的受體濃度為模型初始濃度,而pp2濃度升高抑制IL-6的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

      [關(guān)鍵詞]白介素-6 數(shù)學(xué)模擬 糖蛋白130 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

      [中圖分類號]Q94 [文獻標識碼]A [文章編號]1009-5349(2016)16-0154-02

      隨著系統(tǒng)生物學(xué)不斷發(fā)展,系統(tǒng)生物學(xué)研究思想得到了學(xué)術(shù)界的廣泛認同,系統(tǒng)生物學(xué)將成為21世紀醫(yī)學(xué)和生物學(xué)的核心驅(qū)動力。[1-2]系統(tǒng)生物學(xué)重要性主要有兩個方面:(1)基因組學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)中的高通量方法為系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展提供了大量的數(shù)據(jù),系統(tǒng)生物學(xué)能整合分析這些數(shù)據(jù)。(2)計算生物學(xué)包含數(shù)據(jù)處理、模型構(gòu)建和理論分析,是系統(tǒng)生物學(xué)發(fā)展過程中的一個重要的工具。[3]

      IL-6是由184個氨基酸組成,有2條糖蛋白鏈。1條為糖蛋白80,另1條為gp130。[4]gp80只能以低親合性與IL-6結(jié)合,所形成的復(fù)合物迅速與高親和性的gp130結(jié)合,通過此鏈傳遞信息。蛋白磷酸酶1和蛋白磷酸酶2作為JAK/STAT通路內(nèi)兩種磷酸酶,分別在細胞質(zhì)和細胞核中催化STAT1*和STAT3*的去磷酸化作用。蛋白磷酸酶1和蛋白磷酸酶2的蛋白的總量是固定不變的,并且只有蛋白單體才能與新形成的STAT*結(jié)合以完成去磷酸化作用。

      IL-6可以作為在免疫應(yīng)答中產(chǎn)生重要介質(zhì)的一種機體,具有多種生物學(xué)活性。一方面它具有能調(diào)節(jié)功能,其中包括細胞增殖、免疫防御機制及血細胞生成等,[5]另一方面它還能通過干預(yù)細胞的黏附性和活動力、血栓形成、及腫瘤細胞的增殖,而影響腫瘤的進展。隨著系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展,IL-6的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用更為廣泛,在許多疾病中發(fā)現(xiàn)其重要作用。例如心血管疾病[6]、自身免疫疾病、腫瘤[7-8]等。此外,隨著研究者對IL-6的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究深入,構(gòu)建了一系列的IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模型。在2014年,Qi等人應(yīng)用數(shù)學(xué)建模方法對干擾素-γ和IL-6的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)交互機制進行研究。在IL-6信號單獨刺激下,在同一時間STAT1*最大濃度值是最大濃度值的三分之一,STAT3相比于STAT1有著更強的激活。[9]

      一、材料與方法

      本章將對數(shù)學(xué)模擬實驗所利用的建模工具及統(tǒng)計方法所用工具進行介紹。

      (一)建模工具COPASI及IL-6數(shù)學(xué)模型介紹

      COPASI是用來構(gòu)建和分析系統(tǒng)生物模型的工具。本文操作流程是打開軟件,它運行時界面有兩大模塊左側(cè)模塊顯示軟件的各個功能層次,右側(cè)模塊顯示的是各反應(yīng)公式和參數(shù)的設(shè)定。雙擊Biochemical后緊接著雙擊species,根據(jù)研究需要分別或協(xié)同改變右側(cè)gp130和gp80的初始濃度,之后雙擊tasks并通過Tasks模塊下的Time course進行模型構(gòu)建,最后單擊run并且根據(jù)結(jié)果總結(jié)出分別或協(xié)同改變gp130和gp80的初始濃度對IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響。

      (二)統(tǒng)計學(xué)方法

      SPSS“統(tǒng)計產(chǎn)品與服務(wù)解決方案”軟件,它的統(tǒng)計分析過程包括描述性統(tǒng)計、均值比較、一般線性模型、相關(guān)分析、回歸分析、生存分析等等。[10]本文中使用的是SPSS軟件對實驗數(shù)據(jù)進行皮爾遜相關(guān)性或多元線性回歸分析,并計算其統(tǒng)計顯著性水平。

      二、結(jié)果與分析

      本文以0.1nM的IL-6作為模型輸入,在不同gp130和PP2的初始濃度下進行12小時的IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)數(shù)學(xué)模擬(在數(shù)學(xué)模擬模型中PP2和gp130初始濃度分別是60nM和0.8nM,我們分別改變gp130和PP2的初始濃度為其0.25、0.5、1、2和4倍值)。此外,應(yīng)用SPSS工具進行相關(guān)性分析和多元回歸分析,闡釋gp130和PP2初始濃度的變化對IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的影響。

      (一)擾動PP2對IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)影響

      擾動PP2的初始濃度探究擾動PP2對IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)影響。結(jié)果顯示,STAT3*與PP2呈極顯著負相關(guān),STAT1*與PP2極顯著負相關(guān),PP2對IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號有抑制作用呈負相關(guān)。

      如圖1A所示,在IL-6信號刺激下,STAT3*在0.6小時達到最大濃度368nM,隨后濃度不斷下降,最終在10小時后達到其穩(wěn)定濃度47nM。STAT1*在0.6小時達到最大濃度109nM,并且在9小時后逐漸達到穩(wěn)定濃度10nM。如圖1B所示,STAT3*在0.6小時達到最大濃度350nM,在11小時后達到穩(wěn)定濃度37nM。STAT1*在0.5小時達到最大濃度102nM,并快速降低,在8小時后達到穩(wěn)定濃度9nM。如圖1C所示,STAT3*在0.5小時達到最大濃度320nM,在11小時后達到穩(wěn)定濃度30nM。STAT1*在0.5小時達到最大濃度94nM,并快速降低,在6小時后達到穩(wěn)定濃度7nM。

      如圖1D所示,STAT3*在0.5小時達到最大濃度285nM,在8小時后達到穩(wěn)定濃度32nM。STAT1*在0.5小時達到最大濃度82nM,并快速降低,在6.5小時后達到穩(wěn)定濃度7nM。如圖1E所示,STAT3*在0.5小時達到其最大濃度250nM,在8小時后達到其穩(wěn)定濃度34nM。STAT1*在0.5小時達到最大濃度70nM并快速降低,在6.5小時后達到穩(wěn)定濃度8nM。分別以STAT3*與STAT1*在不同濃度的PP2下所能達到的最大濃度值做柱形圖,如圖1F所示在磷酸酶PP2的初始濃度逐漸增大的情況下,STAT3*與STAT1*的最大濃度在不斷地變小。STAT3*與PP2濃度極顯著負相關(guān)(相關(guān)系數(shù)為-0.962,P值為0.009)。STAT1*與PP2濃度極顯著負相關(guān)(相關(guān)系數(shù)為-0.967,P值為0.007)。本實驗驗證了已有的實驗結(jié)果在IL-6的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模擬分析中STAT3相比于STAT1有著更強的激活。由于IL-6對STAT3有偏好性,下文的研究中我們皆以STAT3*的濃度變化為代表來進行IL-6的信號響應(yīng)研究。

      圖1不同PP2初始濃度下IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模式的變化

      (A-E)中分別表示在不同PP2初始濃度下STAT*1和STAT*3的濃度時序性變化模式。F表示在不同PP2的濃度下STAT*1和STAT*3的最高濃度水平。

      (二)協(xié)同擾動受體gp130與PP2對IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)影響

      如表1所示,可知無論pp2如何調(diào)整,STAT3*的最大濃度都為整個表中最大數(shù)值。當pp2濃度升高STAT3*的最大濃度不斷減小。根據(jù)SPSS軟件的標準回歸系數(shù)得出gp130濃度與IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)之間不顯著正相關(guān)。蛋白pp2濃度與IL-6的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)極顯著負相關(guān)。對于IL-6的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來說最適宜的受體gp130濃度為模型初始濃度,pp2與IL-6的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)呈極顯著負相關(guān)。

      三、結(jié)論

      本文獲得了一系列重要結(jié)論。首先,單獨擾動pp2的初始濃度發(fā)現(xiàn)增加pp2的初始濃度能夠顯著抑制IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的強度,與STAT1*和STAT3*的最大濃度呈顯著負相關(guān)。其次,單獨擾動受體gp130的初始濃度發(fā)現(xiàn)受體gp130與IL-6的轉(zhuǎn)導(dǎo)呈一定水平正相關(guān)。但不具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。最后,同時擾動受體gp130與pp2初始濃度的模擬結(jié)果顯示,gp130與IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不顯著正相關(guān),對于IL-6的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來說,最適宜的受體濃度為模型初始濃度,無論在何種濃度的gp130下增加pp2的初始濃度能夠顯著抑制白介素-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的強度,多元回歸分析同樣證實了以上結(jié)果。這些結(jié)果的獲得更進一步加深了我們對IL-6的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模擬分析機制的了解,可能為治療糖尿病、心肌肥大和男性肝癌等疾病提供理論支持。

      【參考文獻】

      [1]蔣太交,薛艷紅,徐濤.系統(tǒng)生物學(xué)——生命科學(xué)的新領(lǐng)域[J].生物化學(xué)與生物物理進展,2004,31(11):957-964.

      [2]王川.系統(tǒng)生物學(xué)——后基因組時代的生物學(xué)[J].生物學(xué)通報,2006,41(01):19-21.

      [3]常暢.系統(tǒng)生物學(xué)——系統(tǒng)生物學(xué)的研究進展[J].生物學(xué)通報,2007,42(06):18-19.

      [4]Levy DE,Darnell JE,Jr.Stats:transcriptional control and biological impact[J].Nature reviews Molecula cell biology,2002,3(09):

      651-662.

      [5]Heinrich PC,Behrmann I,Haan S, etal. Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation[J].The Biochemical journal,2003,374(Pt 1):1-20.

      [6]劉巍.白介素-6與心血管疾病[J].國際免疫學(xué)雜志,2006,29(01):37-40.

      [7]李清明,舒仁明,王家駟等.血清白介素-6在診斷肝細胞肝癌中的臨床價值研究[J].川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2011,26(03):251-253.

      [8]李代挑,鐘遠倫,邱正強.腫瘤壞死因子白介素-6等細胞因子變化與左心功能不全的關(guān)系[J].河北醫(yī)學(xué),2014,20(02):216-218.

      [9]齊云峰.基于系統(tǒng)生物學(xué)方法的干擾素-γ和白介素-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路建模以及抗癌藥物誘導(dǎo)細胞凋亡機制的研究[D].博士論文,2014,5:35.

      [10]翁心真.多元回歸分析的軟件求解和案例解讀[J].數(shù)理統(tǒng)計與管理,2000,20(05):23-26.

      責(zé)任編輯:楊柳

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