2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤的合成工藝改進(jìn)研究

應(yīng)夢(mèng)遙，李堅(jiān)軍

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，國(guó)家化學(xué)原料藥合成工程技術(shù)研究中心，杭州 310014）

2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤的合成工藝改進(jìn)研究

應(yīng)夢(mèng)遙，李堅(jiān)軍*

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，國(guó)家化學(xué)原料藥合成工程技術(shù)研究中心，杭州 310014）

研究了泛昔洛韋關(guān)鍵中間體2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤的合成工藝，以鳥(niǎo)嘌呤為起始原料，雙（三氯甲基）碳酸酯（BTC）為氯化劑進(jìn)行氯化、水解反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤。著重考察了反應(yīng)溶劑、BTC用量和反應(yīng)時(shí)間對(duì)氯化反應(yīng)的影響，得到較優(yōu)的工藝條件，總收率達(dá)到49%。該工藝操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)合理、環(huán)境友好，為2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤的合成提供了一條新的具有潛在工業(yè)化價(jià)值的合成途徑。

2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤；鳥(niǎo)嘌呤；雙（三氯甲基）碳酸酯；氯化反應(yīng)

泛昔洛韋（Fanciclovir，F(xiàn)CV）是史克必成公司開(kāi)發(fā)的第2代核苷類(lèi)抗皰疹病毒藥物，于1993年首先在英國(guó)上市[1]。泛昔洛韋的生物利用度高、耐受性良好，并且副作用小，在英國(guó)上市的前4個(gè)月即占據(jù)了近1/3的抗病毒藥物市場(chǎng)[2]。近年來(lái)，隨著病毒的蔓延，泛昔洛韋的需求量急劇上升。

2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤是合成泛昔洛韋關(guān)鍵中間體，也是合成其他嘌呤類(lèi)抗病毒藥物（如阿巴卡韋、噴昔洛韋）的重要中間體，還可用于抗癌、降血壓和消炎藥物的合成[3]。其結(jié)構(gòu)式為：

國(guó)內(nèi)外對(duì)2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤的合成工藝已有較多報(bào)道。早在1960年，Balsiger等首先報(bào)道了以鳥(niǎo)嘌呤為原料，與五硫化磷反應(yīng)得到不穩(wěn)定的硫代鳥(niǎo)嘌呤，再與氯氣反應(yīng)制得2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤，該路線收率為61%，但環(huán)境污染嚴(yán)重，且該硫代中間體不穩(wěn)定[4]。Raymond等采用鳥(niǎo)嘌呤與三氯氧磷為原料，在相轉(zhuǎn)移催化劑（四甲基氯化銨）的作用下，直接氯化再水解制備2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤，但該路線收率較低（約30%）[5]。日本Sumika公司使用鳥(niǎo)嘌呤與N,N-二甲基甲酰胺（DMF）在三氯氧磷的作用下，反應(yīng)生成2-二甲氨基甲烯亞胺基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤，再經(jīng)醋酸水解、堿性水解、氨水重結(jié)晶精制得2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤，總收率為55%～75%，該路線操作較為繁瑣，并且使用了POCl3和氨水，對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重[6]。史克必成公司用2,5-二氨基-4,6-二氯嘧啶與氨水反應(yīng)或者2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下與磷酰氯反應(yīng)，生成中間體2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶，然后再與原甲酸三乙酯環(huán)合制備2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤，收率約為62%，該方法工藝簡(jiǎn)單，但反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)（＞28 h）[7]。綜上所述，傳統(tǒng)的工藝路線普遍存在三廢污染大、成本高等問(wèn)題。

本研究在文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了以鳥(niǎo)嘌呤為原料，雙(三氯甲基)碳酸酯（BTC）為氯化劑進(jìn)行氯化反應(yīng)，再經(jīng)過(guò)水解反應(yīng)制備2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤的合成路線[6]。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Varian-400（400 MHz）核磁共振儀（d6-DMSO為溶劑，四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)），Büchi B-540熔點(diǎn)儀（溫度未經(jīng)校正），ZF-Ⅰ型三用紫外分析儀，Thermo Finnigan LCQ Advantage（ESI）質(zhì)譜儀。

反應(yīng)使用的薄層色譜（TLC）板，自制，硅膠GF254，使用前活化。鳥(niǎo)嘌呤為工業(yè)級(jí)，其余試劑為化學(xué)純，未經(jīng)處理直接使用。

1.2 合成實(shí)驗(yàn)

1.2.1 2-甲酰氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤的合成

在250 mL三口瓶中加入DMF 4.7 mL、甲苯80mL，冰水浴中機(jī)械攪拌。緩慢滴加含有BTC（5.9 g，0.02 mol）的20 mL甲苯溶液，滴完后繼續(xù)反應(yīng)1 h。然后，在室溫下，加入鳥(niǎo)嘌呤（3.0 g，0.02 mol），升溫回流反應(yīng)5 h。反應(yīng)式為：

反應(yīng)結(jié)束后，將上述反應(yīng)液倒入100 mL冰水中，分出有機(jī)相，水相用質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至3，升溫至70℃水解反應(yīng)3 h，冷卻至室溫，抽濾，水洗，烘干，得到淡黃色固體2.74 g，收率69.3%。

熔點(diǎn)＞260 ℃，1H NMR（400 MHz，d6-DMSO）：δ 13.63（s，1H，CONH），11.95（s，1H，NH），9.32（s，1H，CHO），8.46（s，1H，CH）。MS（ESI）：m/z=196.2[MH]-，198.2。

1.2.2 2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤的合成

在100 mL單口瓶中加入上述中間體2-甲酰氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤，加入50 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的NaOH溶液溶解，室溫下磁力攪拌2 h，反應(yīng)式為：

反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)35%的鹽酸中和，過(guò)濾，水洗得2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤粗品。接著，所得粗品不用干燥，直接用質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%的NaOH溶液重結(jié)晶，過(guò)濾，水洗，濾餅烘干，得白色固體1.67 g，收率71.0%。

熔點(diǎn)＞300 ℃（文獻(xiàn)＞350 ℃[6]）；1H NMR（400 MHz，d6-DMSO）：δ 12.81（s，1H，NH），8.07（s，1H，CH），6.74（s，2H，NH2）。MS（ESI）：m/z=168.2[MH]-，170.2。

2 結(jié)果與討論

中間體2-甲酰胺基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤的水解反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，收率相對(duì)較穩(wěn)定，因此，著重對(duì)2-甲酰胺基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤的合成工藝進(jìn)行了討論。

2.1 反應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

從反應(yīng)條件和溶劑效應(yīng)考慮，主要選用含氯的非質(zhì)子極性溶劑和沸點(diǎn)較高的苯類(lèi)溶劑為考察對(duì)象。以鳥(niǎo)嘌呤為原料，與BTC、DMF反應(yīng)，再經(jīng)水解制備2-甲酰胺基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤，考察不同的溶劑對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 反應(yīng)溶劑對(duì)氯化反應(yīng)收率的影響Tab 1 Effect of reaction solvent on chlorination reaction yield

由表1可知，選擇二氯甲烷和氯仿作溶劑時(shí)幾乎無(wú)目標(biāo)產(chǎn)物生成。選用1,2-二氯乙烷為溶劑，收率較低。選用甲苯和二甲苯作溶劑，收率相對(duì)較高。綜上，考慮高溫對(duì)反應(yīng)的影響，選擇甲苯為較優(yōu)的反應(yīng)溶劑。

2.2 BTC用量對(duì)反應(yīng)的影響

在確定了反應(yīng)溶劑后，進(jìn)一步對(duì)BTC用量進(jìn)行了優(yōu)化，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 BTC用量對(duì)氯化反應(yīng)收率的影響Tab 2 Effect of BTC dosage on yield of chlorination reaction yield

由表2可知，BTC與鳥(niǎo)嘌呤的摩爾比為0.5時(shí)，收率較低，可能原因是氯化反應(yīng)未完全進(jìn)行。當(dāng)BTC與鳥(niǎo)嘌呤的摩爾比大于1.0時(shí)，收率有了較大的提高，考慮到成本因素，選擇BTC與鳥(niǎo)嘌呤的摩爾比1.0的BTC投料量為較優(yōu)條件。

2.3 回流時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

按照1.2.1節(jié)中的合成方法，考察回流時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 回流時(shí)間對(duì)氯化反應(yīng)收率的影響Tab 3 Effect of refluxing time on chlorination reaction yield

從表3可以發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)收率隨著反應(yīng)時(shí)間的增加而增加。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間大于5 h后，收率并沒(méi)有明顯提高，因此，選擇5 h為較優(yōu)反應(yīng)時(shí)間。

3 結(jié)論

開(kāi)發(fā)了一條以鳥(niǎo)嘌呤為原料、使用BTC為氯化劑進(jìn)行氯化反應(yīng)，再經(jīng)過(guò)水解反應(yīng)合成2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤的工藝，總收率約為49%。同時(shí)對(duì)氯化反應(yīng)中的反應(yīng)溶劑、BTC的用量和反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行了優(yōu)化，得到的較優(yōu)反應(yīng)條件為：以甲苯為反應(yīng)溶劑，BTC與鳥(niǎo)嘌呤的摩爾比1.0，回流反應(yīng)5 h。此工藝操作簡(jiǎn)單、安全、經(jīng)濟(jì)合理、環(huán)境污染小，具有潛在的工業(yè)化價(jià)值。

[1]劉自貴.抗病毒感染藥物治療進(jìn)展[J].現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué),2015,41(6):468-475.

[2]關(guān)維先,關(guān)月秋.嘌呤類(lèi)抗病毒藥物的進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥情報(bào),1995,1(3):182-185.

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[6]Igi M,Hayashi T.Method for producing 2-amino-6-halogenopurine and synthesis intermediate therefor:EP0543095A2[P].1993-05-26.

[7]Christopher H J.Process for preparation of 2-amino-6-chloropurine:WO9407892[P].1994-04-14.

TQ251.3+4

ADOI10.3969/j.issn.1006-6829.2016.05.009

*通訊聯(lián)系人。電子郵件：lijianjun@zjut.edu.cn

2016-05-18