高壓氧治療糖尿病足的療效評(píng)價(jià)及對(duì)患者血清VEGF、bFGF水平的影響

曾憲忠，劉氜，李毅

（1.江西省贛州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西 贛州 341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院骨科，江西 贛州 341000）

高壓氧治療糖尿病足的療效評(píng)價(jià)及對(duì)患者血清VEGF、bFGF水平的影響

曾憲忠1，劉氜2，李毅1

（1.江西省贛州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西 贛州 341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院骨科，江西 贛州 341000）

目的評(píng)估高壓氧治療糖尿病足的臨床療效及其對(duì)患者血清血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）水平的影響。方法選取130例糖尿病足患者，按照區(qū)組隨機(jī)化分為高壓氧組和對(duì)照組。對(duì)照組給予糖尿病飲食、降血糖、局部創(chuàng)面處理、抗感染等常規(guī)治療；高壓氧組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以高壓氧治療，高壓氧治療壓力為0.20～0.25 MPa，患者吸純氧80min，1次/d，每周5 d，共8周。觀察治療前后空腹血糖、血液流變學(xué)的變化，并在治療前后抽取患者血液，檢測(cè)血清VEGF、bFGF水平的變化。結(jié)果治療前后，與對(duì)照組比較，高壓氧組治愈率（64.6%）和有效率（95.4%）更高，血液流變學(xué)得到改善；高壓氧治療后患者血清VEGF、bFGF升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），并且與對(duì)照組比較，高壓氧組血清VEGF、bFGF升高更明顯。結(jié)論輔助高壓氧治療糖尿病足療效優(yōu)于常規(guī)治療，并且可降低患者血清VEGF、bFGF水平。

糖尿病足；高壓氧治療；血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子；堿性纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子

糖尿病足是糖尿病常見(jiàn)和嚴(yán)重的并發(fā)癥[1]，其病變基礎(chǔ)是內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和血管生成調(diào)節(jié)障礙[2]。在血管生成過(guò)程中，最有效的作用于內(nèi)皮細(xì)胞的因子是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和堿性纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF），其表達(dá)程度可影響糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[3]。糖尿病足嚴(yán)重威脅患者肢體生命，其常規(guī)治療是控制血糖、感染創(chuàng)面清創(chuàng)、抗感染等，但療效不滿意，療程長(zhǎng)，截肢率較高，因此需要尋找新的治療策略和方法。本研究選取130例確診為糖尿病足的患者，隨機(jī)分為兩組，一組常規(guī)治療，另一組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔以高壓氧治療，觀察患者空腹血糖、血液流變學(xué)指標(biāo)、血清VEGF和bFGF水平的變化，評(píng)價(jià)高壓氧治療的臨床療效，為糖尿病足的快速康復(fù)治療提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象

選取2013年1月-2016年1月于本醫(yī)院內(nèi)分泌科確診并住院的糖尿病足患者130例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病足的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合第1屆全國(guó)糖尿病足學(xué)會(huì)制定的檢查方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：高壓氧艙治療的禁忌證（嚴(yán)重的心腦血管疾病、阻塞性肺疾病、惡性腫瘤和甲狀腺功能亢進(jìn)）；藥物或酒精濫用；早期妊娠（3個(gè)月以內(nèi)），過(guò)去2個(gè)月內(nèi)做過(guò)下肢血管手術(shù)，出血性疾病及活動(dòng)性出血，癲癇未控制狀態(tài)。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有參與者簽署書面知情同意。

糖尿病足病變程度按照Wanger分級(jí)，0級(jí)：有發(fā)生糖尿病足的危險(xiǎn)因素，但無(wú)開(kāi)放性病灶；Ⅰ級(jí)：淺表潰瘍；Ⅱ級(jí)：較深潰瘍，常繼發(fā)感染；Ⅲ級(jí)：深潰瘍伴膿腫形成，肌腱韌帶組織破壞，但未波及骨；Ⅳ級(jí)：局部壞疽，且已有骨質(zhì)破壞；Ⅴ級(jí)：全足壞疽。根據(jù)隨機(jī)化分組原則分為兩組，高壓氧組65例，對(duì)照組65例。

1.2治療方法

所有入選者予以積極清創(chuàng)換藥，胰島素優(yōu)化降糖，控制血壓、血脂，擴(kuò)血管，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，敏感抗生素抗感染等常規(guī)治療。高壓氧組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予高壓氧治療，采用多人高壓氧艙，勻速加壓約20 min，使治療壓力達(dá)到0.20～0.25 MPa，穩(wěn)壓面罩吸純氧30 min，休息10 min后再吸30 min，勻速減壓20min后出艙，1次/d，共30次。

1.3療效判定及指標(biāo)觀察

主要依據(jù)Wanger分級(jí)下降情況及自覺(jué)癥狀改善程度評(píng)價(jià)療效。痊愈：癥狀消失，潰瘍愈合；顯效：自覺(jué)癥狀消失或不明顯，病變下降2級(jí)，創(chuàng)口愈合> 80%；有效：病變下降1級(jí)，傷口愈合>50%，自覺(jué)癥狀減輕；無(wú)效：自覺(jué)癥狀無(wú)減輕，傷口愈合無(wú)改善。

在治療前后分別檢測(cè)以下指標(biāo)：①血糖及糖化血紅蛋白采空腹靜脈血3 ml，用葡萄糖氧化酶法和離子層析法分別測(cè)定空腹血糖和糖化血紅蛋白。②血液流變學(xué)指標(biāo)：采用FASCO 3010全自動(dòng)連續(xù)切變血液黏度快測(cè)儀檢測(cè)。③酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定VEGF、bFGF水平。分別抽取運(yùn)動(dòng)前后空腹取肘靜脈血3 ml，離心取上清液，置入-20℃冰箱冷凍保存待測(cè)。VEGF、bFGF酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒（北京博林科為生物有限公司），均嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書操作。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般資料

共納入130例糖尿病足患者，按照隨機(jī)對(duì)照原則分為高壓氧組和對(duì)照組，兩組患者在年齡、性別、糖尿病病程、空腹血糖、潰瘍時(shí)間、潰瘍面積、Wanger分級(jí)等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2綜合療效

根據(jù)自覺(jué)癥狀改善程度及Wanger分級(jí)下降情況對(duì)高壓氧組和對(duì)照組的療效進(jìn)行比較，高壓氧組有效率為95.40%（62/65），對(duì)照組有效率為81.50%（53/65），經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），高血壓氧組治療的有效率高于對(duì)照組的有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表1　兩組患者一般資料比較（n=65±s）

表1　兩組患者一般資料比較（n=65±s）

組別年齡/歲糖尿病病程/年空腹血糖/（mmol/L）糖化血紅蛋白/（mg/100ml）潰瘍面積/cm2潰瘍時(shí)間/d高壓氧組59.11±11.6214.09±3.2211.21±3.088.14±2.145.68±2.1913.73±3.69對(duì)照組58.79±12.0313.87±3.4911.46±2.938.06±2.225.41±2.3714.01±3.54 t值0.1540.0460.0590.0260.0840.055 P值0.8870.9630.9530.9790.9330.956

表2　兩組綜合療效比較（n=65）

2.3血液流變學(xué)指標(biāo)

高壓氧組與對(duì)照組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)的比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析。①高壓氧組患者全血低切黏度、全血高切黏度、血漿高切黏度、紅細(xì)胞變形指數(shù)的改善較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；②治療后兩組各指標(biāo)均改善，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），即無(wú)論是高壓氧治療還是常規(guī)治療，患者血液流變學(xué)參數(shù)均改善；③組間干預(yù)因素與干預(yù)前后存在交互作用，即高壓氧組治療后各血液流變學(xué)指標(biāo)下降值較對(duì)照組更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3、4。

表3　兩組治療前后血液流變學(xué)參數(shù)（n=65，x±s）

表4　兩組治療前后血液流變學(xué)參數(shù)重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析結(jié)果

2.4血清VEGF、bFGF水平變化

高壓氧組與對(duì)照組治療前后血清VEGF、bFGF水平的比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析。①高壓氧組患者血清VEGF、bFGF水平的升高較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；②治療后兩組血清VEGF、bFGF水平升高，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），即無(wú)論是高壓氧治療還是常規(guī)治療，患者血清VEGF、bFGF水平均有明顯升高；③3組間與時(shí)間前后存在交互作用，即兩組治療前后各血液流變學(xué)指標(biāo)變化趨勢(shì)不同，高壓氧組較對(duì)照組下降快，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5、6。

表5　兩組治療前后血清VEGF、bFGF水平變化（n=65，pg/ml）

表6　兩組治療前后血清VEGF、bFGF水平重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析結(jié)果

3 討論

糖尿病足潰瘍是糖尿病的常見(jiàn)和嚴(yán)重并發(fā)癥，在糖尿病患者中，5%～10%患者并發(fā)糖尿病足[4]，其中1%需要截肢[5]。對(duì)于糖尿病患者，截肢的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于非糖尿病人群[6]。周圍神經(jīng)病變、周圍血管病變、血糖控制差與腳部輕微創(chuàng)傷可增加糖尿病患者發(fā)生足部潰瘍的可能性[7-9]。糖尿病足嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，近年來(lái)臨床研究一直在探索治療糖尿病足的有效方法，然而，目前用于治療糖尿病足的方法有效率不高[10]。國(guó)外有研究報(bào)道，高壓氧療法可以通過(guò)提高中性粒細(xì)胞殺傷力，促進(jìn)血管生成，增強(qiáng)纖維母細(xì)胞活動(dòng)和膠原蛋白合成促進(jìn)糖尿病足潰瘍的愈合[11-12]。國(guó)內(nèi)李東梅[13]、吳漢妮等[14]報(bào)道，高壓氧組與對(duì)照組比較，可提高糖尿病足患者的治愈率和有效率。本研究證實(shí)，高壓氧組治愈率為64.6%，有效率為95.4%，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

糖尿病患者的血液流變學(xué)異常、缺血和缺氧狀態(tài)下組織細(xì)胞代謝障礙、下肢動(dòng)脈缺血病變是導(dǎo)致糖尿病足潰瘍遷延愈合的重要因素。本研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧治療可降低全血低切黏度、全血高切黏度、血漿高切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)等血液流變學(xué)指標(biāo)，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其機(jī)制可能是高壓氧治療可降低超敏C反應(yīng)蛋白及纖維蛋白原，減少血小板聚集，降低紅細(xì)胞比容及減少紅細(xì)胞生成，利于改善全血黏度，加快血流速度，有助于改善微循環(huán)，防止微血栓形成，促進(jìn)病變血管的修復(fù)。

在血管生成過(guò)程中，最有效的作用于內(nèi)皮細(xì)胞的是VEGF和bFGF。VEGF在維持和恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞的完整性中發(fā)揮重要作用，可防止毛細(xì)血管丟失，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞不致發(fā)生程序性死亡，還可通過(guò)一氧化氮NO產(chǎn)生舒張血管平滑肌細(xì)胞，促使血流恢復(fù)，增加側(cè)枝循環(huán)血量，進(jìn)而起到保護(hù)作用。本研究結(jié)果顯示，高壓氧治療后患者血清VEGF、bFGF升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且與對(duì)照組比較，高壓氧組血清VEGF、bFGF升高更明顯，提示高壓氧治療可能通過(guò)促進(jìn)VEGF、bFGF表達(dá)，發(fā)揮其促血管新生、重建、恢復(fù)血液循環(huán)的作用，進(jìn)而起到促進(jìn)傷口愈合，治療糖尿病足的作用。

綜上所述，高壓氧治療可改善下肢血供及血液高凝狀態(tài)并加強(qiáng)抗感染效果，從而促進(jìn)糖尿病足潰瘍的愈合，降低致殘率。高壓氧治療糖尿病足，方法簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、安全可靠，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，有助于糖尿病足早期康復(fù)，使患者肢體功能得到最大程度的恢復(fù)，避免截肢風(fēng)險(xiǎn)，提高生存質(zhì)量。

[1]YAZDANPANAH L,NASIRI M,ADARVISHI S.Literature review on the management of diabetic foot ulcer[J].World J Diabetes,2015,6(1):37-53.

[2]BASHA B,SAMUEL S M,TRIGGLE C R,et al.Endothelial dysfunction in diabetes mellitus:possible involvement of endo plasmic reticulum stress[J].Experimental Diabetes Research,2012, 2012(2):481840.

[3]RUSZKOWSKA-CIASTEK B,SOKUP A,SOCHA M W,et al.A preliminary evaluation of VEGF-A,VEGFR1 and VEGFR2 in patients with well-controlled type 2 diabetes mellitus[J].Journal of Zhejiang Universityence B,2014,15(6):575-581.

[4]MAURICIO D,JUDE E,PIAGGESI A,et al.Diabetic foot:current status and future prospects[J].J Diabetes Res,2016,2016:1-2.

[5]LEONE S,PASCALE R,VITALE M,et al.Epidemiology of diabetic foot[J].Infez Med,2012,20(1):8-13.

[6]ESKES A M,UBBINK D T,LUBBERS M J,et al.Hyperbaric oxygen therapy:solution for difficult to heal acute wounds sys tematic review[J].World Journal of Surgery,2011,35(3):535-542.

[7]BORTOLETTO M S S,ANDRADE S M D,MATSUO T,et al. Risk factors for foot ulcers-A cross sectional survey from a primary care setting in Brazil[J].Primary Care Diabetes,2014,8(1): 71-76.

[8]WAAIJMAN R,DE H M,ARTS M L,et al.Risk factors for plantar foot ulcer recurrence in neuropathic diabetic patients[J]. Diabetes Care,2014,37(6):1697-1705.

[9]MONTEIRO-SOARES M,BOYKO E J,RIBEIRO J,et al.Predictive factors for diabetic foot ulceration:a systematic review[J]. Diabetes/metabolism Research Reviews,2012,28(7):574-600.

[10]SCHAPER N C,van NETTEN J J,APELQVIST J,et al.Prevention and management of foot problems in diabetes:a summary guidance for daily practice based on the 2015 IWGDF guidance documents[J].Diabetes Metabolism Research Reviews, 2016,32(1):7-15.

[11]ROMERO-VALDOVINOS M,CáRDENAS-MEJíA A,GUTIéRR EZ-GóMEZ C,et al.Keloid skin scars:the influence of hyperbaric oxygenation on fibroblast growth and on the expression of messenger RNA for insulin like growth factor and for transforming growth factor[J].In Vitro Cellular Developmental Biology Animal,2011,47(7):421-424.

[12]BAKRI F G,ALLAN A H,KHADER Y S,et al.Prevalence of diabetic foot ulcer and its associated risk factors among diabetic patients in jordan[J].J Med J,2012,46(2):118-125.

[13]李冬梅.高壓氧治療糖尿病足的療效研究[J].國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志,2014,34(5):356-359.

[14]吳漢妮,孫暉.高壓氧治療糖尿病足的臨床療效[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志,2003,25(6):371-373.

（童穎丹編輯）

Effect of hyperbaric oxygen treatment on diabetic foot and plasma levels of VEGF and bFGF

Xian-zhong Zeng1，Yang Liu2，Yi Li1
（1.Department of Endocrinology，Ganzhou People's Hospital，Ganzhou，Jiangxi 341000，China；2.Department of Orthopedics，the First Affiliated Hospital of Gannan Medical College，Ganzhou，Jiangxi 341000，China）

Objective To evaluate the clinical efficacy of hyperbaric oxygen in treatment of diabetic foot and its influence on patients＇serum levels of vascular endothelial growth factor（VEGF）and basic fibroblast growth factor（bFGF）.Methods Totally 130 patients with diabetic foot were chosen and divided into hyperbaric oxygen group and control group according to block random tumble.The control group was given conventional therapy such as diabetes diet，lowering blood sugar，local wound treatment and anti-infection，while the hyperbaric oxygen group diabetic foot，and can reduce serum VEGF and bFGF levels of the patients. Keywords：diabetic foot，hyperbaric oxygen therapy，VEGF，bFGF

additional hyperbaric oxygen therapy.Hyperbaric oxygen pressure was 0.20-0.25 MPa.The patients inhaled pure oxygen for 80 min，once a day，5 days a week for 8 weeks.The changes of fasting blood sugar and blood rheology were observed，and the changes of serum levels of VEGF and bFGF were detected before and after treatment.Results Compared with the control group，the hyperbaric oxygen group had higher cure rate and effective rate（64.6%and 95.4%respectively，P＜0.05），and better improvement of the blood rheology（P＜0.05）after treatment.In the hyperbaric oxygen group，serum VEGF and bFGF levels were significantly elevated after treatment（P＜0.05），which were obviously higher than those of the control group.Conclusions The hyperbaric oxygen treatment is superior to conventional treatment for

R 587.2

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.19.022

1005-8982（2016）19-0110-04

2016-06-03

劉氜，E-mail：liuyang99274@163.com