胡偉李爾然

高齡醫(yī)院獲得性肺炎患者預(yù)防性應(yīng)用氟康唑抗真菌治療的療效分析

胡偉①李爾然①

目的：探討高齡醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）患者預(yù)防性應(yīng)用氟康唑抗真菌治療的療效。方法：收集2013年1月-2015年12月于本院確診為HAP的高齡患者資料，利用美國(guó)西弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院（WVUH）建立的真菌感染危險(xiǎn)因素評(píng)分系統(tǒng)（Multi-disease Risk Assessment Program，MDRA）進(jìn)行評(píng)分，篩選出MDRA評(píng)分≥25分的患者共68例，根據(jù)是否預(yù)防性應(yīng)用氟康唑抗真菌治療，分為預(yù)防組和對(duì)照組，統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組患者的病程、老年多器官功能不全綜合征（MODSE）發(fā)生率、繼發(fā)真菌感染發(fā)生率、病死率及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：預(yù)防組病程為（14.20±2.87）d，對(duì)照組為（16.70±3.98）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。預(yù)防組2例發(fā)生MODSE，對(duì)照組9例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。預(yù)防組真菌感染發(fā)生率9.6%，對(duì)照組為29.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。預(yù)防組1例患者死亡，對(duì)照組7例死亡，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中預(yù)防組2例在停氟康唑前出現(xiàn)了血谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（46～80 mmol/L），及時(shí)停用氟康唑后，未予特殊治療，谷丙轉(zhuǎn)氨酶均恢復(fù)正常。結(jié)論：對(duì)高齡醫(yī)院獲得性肺炎患者預(yù)防性應(yīng)用氟康唑抗真菌治療可以使患者病程縮短，預(yù)后改善，值得臨床推廣。

氟康唑； 高齡； 醫(yī)院獲得性肺炎； 真菌感染；預(yù)防

First-author’s address：The First Hospital of China Medical University，Shenyang 110001，China

至2015年，我國(guó)60歲以上老年人口達(dá)2.16億，80歲以上高齡老人達(dá)2400萬(wàn)人。老年人尤其是高齡老人因病反復(fù)入院治療，甚至長(zhǎng)期住院，而院內(nèi)細(xì)菌性肺炎占院內(nèi)感染首位。因高齡患者本身免疫功能低下，容易患各種感染性疾病，反復(fù)發(fā)生感染，需經(jīng)常應(yīng)用強(qiáng)效廣譜抗生素。而反復(fù)長(zhǎng)期使用抗菌藥物會(huì)引起體內(nèi)正常菌群環(huán)境失衡，破壞對(duì)真菌的正常生理屏障，因此增加真菌增殖和侵襲的機(jī)會(huì)，容易發(fā)生真菌感染［1］。且高齡患者病情變化迅速，極易合并老年多器官功能不全綜合征（MODSE），危及生命。Shoham等［2］認(rèn)為正確辨別真菌感染的危險(xiǎn)因素是減少患者真菌感染相關(guān)病死率的第一步。故此次研究通過(guò)收集本院近3年明確診斷為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）且具有真菌感染高危因素的高齡患者資料來(lái)探討預(yù)防性應(yīng)用氟康唑進(jìn)行抗真菌治療能否縮短病程，改善預(yù)后，使患者受益，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2013年1月-2015年12月于本院治療HAP并使用廣譜抗菌藥物治療的患者資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥80歲，符合1999年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，利用美國(guó)西弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院（WVUH）建立的真菌感染危險(xiǎn)因素評(píng)分系統(tǒng)（Multi-disease Risk Assessment Program，MDRA）進(jìn)行評(píng)分≥25分。排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷HAP時(shí)已明確診斷為真菌性肺炎或其他部位已經(jīng)明確存在真菌感染及MODSE的患者，重癥肺炎，危重患者，資料記載嚴(yán)重不全以致不能完成本研究的患者。最后共入選68例患者，其中男48例，女20例，平均每人患有5種主要基礎(chǔ)疾病。根據(jù)是否預(yù)防性應(yīng)用氟康唑抗真菌治療分為預(yù)防組（n=31）和對(duì)照組（n=37）。兩組患者性別、年齡、所患疾病的種類(lèi)等基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。該研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意且患者均對(duì)本研究知情同意。

表1　兩組患者臨床資料比較

1.2方法 收集兩組患者臨床和實(shí)驗(yàn)室相關(guān)資料。兩組患者均使用廣譜抗菌素進(jìn)行治療，其中以碳青霉烯類(lèi)，第3、4代頭孢菌素和氟喹諾酮類(lèi)抗生素為主，兩種或兩種以上抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用。預(yù)防組抗細(xì)菌感染時(shí)預(yù)防性加用氟康唑，口服，1次/d，100或200 mg/次，對(duì)照組僅進(jìn)行抗細(xì)菌感染治療等常規(guī)治療。最后統(tǒng)計(jì)兩組患者的感染病程時(shí)間（因患者高齡，癥狀及體征均不典型，故計(jì)算抗感染藥物應(yīng)用總時(shí)間）、MODSE發(fā)生率、病死率、繼發(fā)真菌感染發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率，并進(jìn)行對(duì)比。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者感染病程對(duì)比 預(yù)防組平均病程為（14.20±2.87）d，對(duì)照組為（16.70±3.98）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。預(yù)防組患者平均應(yīng)用氟康唑時(shí)間為應(yīng)用抗生素后第3天，除3例出現(xiàn)繼發(fā)真菌感染后換用卡泊芬凈或米卡芬凈治療，其余患者氟康唑停藥時(shí)間均為抗菌藥停用時(shí)間或延后1～2 d，預(yù)防性應(yīng)用氟康唑時(shí)間平均為11～12 d。對(duì)照組未予預(yù)防性抗真菌治療，11例患者最后臨床診斷真菌感染，診斷后根據(jù)藥敏及病情等應(yīng)用氟康唑，伏立康唑，米卡芬凈，卡泊芬凈等。兩組診斷為真菌感染的患者，抗真菌藥物均于標(biāo)本培養(yǎng)真菌陰性后第10～14天停藥。預(yù)防組抗菌素應(yīng)用時(shí)間為（13.40±1.18）d，對(duì)照組為（13.70±1.26）d，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2兩組患者M(jìn)ODSE發(fā)生率和病死率比較 預(yù)防組3例發(fā)生繼發(fā)真菌感染，2例發(fā)生MODSE，其中1例患者死亡，病死率為3.2%。對(duì)照組11例發(fā)生繼發(fā)真菌感染，9例發(fā)生MODSE，其中8例為繼發(fā)真菌感染患者，死亡7例，7例均為發(fā)生MODSE的繼發(fā)真菌感染患者，病死率為18.9%。兩組患者M(jìn)ODSE發(fā)生率、繼發(fā)真菌感染率和病死率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3兩組真菌感染發(fā)生情況 預(yù)防組3例（9.7%）臨床診斷為真菌感染，對(duì)照組11例（29.7%）臨床診斷為真菌感染。對(duì)照組9例用藥后原有癥狀好轉(zhuǎn)之后體溫再次升高，或再次出現(xiàn)痰黏、胸悶、氣短等呼吸道癥狀，2例用藥后出現(xiàn)尿中絮狀物，平均出現(xiàn)時(shí)間為7 d。兩組患者標(biāo)本共培養(yǎng)出真菌菌株28株，其中白假絲酵母菌11株，熱帶假絲酵母菌6株，光滑念珠菌3株，近平滑念珠菌1株，其他7株。

2.4不良反應(yīng) 預(yù)防組2例（6.5%）在停氟康唑前出現(xiàn)了血谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）輕度升高（46～80 mmol/L），及時(shí)停服氟康唑，未予特殊治療，ALT均自行恢復(fù)正常。且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性較高。

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)真菌感染的發(fā)病率逐年上升，上個(gè)世紀(jì)50年代，真菌感染的發(fā)病率僅為0.3%，而最近一些數(shù)據(jù)顯示已經(jīng)升至11.3%，增長(zhǎng)速度在各種病原微生物感染中居首位，真菌感染已經(jīng)成為危重患者死亡及院內(nèi)感染的重要原因［3-5］。真菌感染多發(fā)生在老年患者，多伴有非常嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，因病長(zhǎng)期應(yīng)用激素，經(jīng)常進(jìn)行侵入性檢查或操作，營(yíng)養(yǎng)不良，機(jī)體免疫力下降，而且隨著廣譜抗生素在臨床的廣泛使用，更加容易出現(xiàn)機(jī)體菌群失調(diào)，進(jìn)而出現(xiàn)真菌感染［6-7］。

本研究?jī)山M患者均為高齡反復(fù)住院或者長(zhǎng)期住院患者。高齡患者?；加卸喾N基礎(chǔ)疾病，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)較差，且多存在中心及外周導(dǎo)管植入，反復(fù)發(fā)生多部位感染，使用一般抗生素很難控制病情，極易發(fā)生病情惡化，導(dǎo)致多器官功能障礙，甚至死亡。目前對(duì)于這樣的高齡患者發(fā)生感染時(shí)主張重拳出擊，即在疾病早期立即使用強(qiáng)效廣譜抗生素控制病情，待標(biāo)本培養(yǎng)回報(bào)后再根據(jù)藥敏結(jié)果換用較為敏感窄譜抗生素，但是在臨床工作中也發(fā)現(xiàn)這樣的患者標(biāo)本回報(bào)結(jié)果多為多重耐藥菌感染，于是不得不繼續(xù)應(yīng)用強(qiáng)效廣譜抗生素。故高齡患者在發(fā)生HAP時(shí)均采用三代頭孢、四代頭孢、氟喹諾酮類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)等強(qiáng)效廣譜抗生素，甚至兩種或者兩種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用。據(jù)報(bào)道，真菌血癥患者中有98%～100%患者主要病因是廣譜抗菌素的大量使用［8］。由于兩組病人均年老體弱，本身即具有多個(gè)真菌感染的高危因素，甚至可能發(fā)生細(xì)菌真菌混合感染，而此時(shí)在必須應(yīng)用廣譜抗生素的情況下，更易引起真菌感染。

目前，真菌涂片和真菌培養(yǎng)仍然是臨床上最常用的真菌檢測(cè)方法。真菌涂片所需時(shí)間較短，但陽(yáng)性率較低且特異性差，僅供臨床參考。真菌培養(yǎng)耗時(shí)較長(zhǎng)，培養(yǎng)陽(yáng)性率較低，有研究顯示真菌血培養(yǎng)的陽(yáng)性率＜50%［9］。而痰培養(yǎng)陽(yáng)性率雖較血培養(yǎng)高，但容易受口腔寄生真菌影響，故需要根據(jù)臨床癥狀進(jìn)一步判斷。

繼發(fā)真菌感染診斷和治療難度大，嚴(yán)重威脅老年患者的生命，增加患者及家人甚至是社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，故真菌感染的關(guān)鍵是預(yù)防。那么高齡患者在必須應(yīng)用廣譜抗菌素治療的情況下如何預(yù)防和治療繼發(fā)真菌感染、如何選擇合適治療時(shí)機(jī)值得廣大醫(yī)務(wù)工作者探討［10］。對(duì)存在念珠菌血癥危險(xiǎn)因素的危重癥患者，是否給予預(yù)防性抗真菌治療目前還存在爭(zhēng)議［11］。

隨著年齡增加，老年患者的T淋巴細(xì)胞和呼吸道局部的分泌性免疫球蛋白（Ig）A逐漸減少，免疫功能下降［12］。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道，在慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）的老年患者中預(yù)防性應(yīng)用口服氟康唑可以有效提高患者體液免疫功能，降低患者肺部真菌感染率，縮短住院時(shí)間，且安全性較高［13］。Saha等［14］也曾報(bào)道在＞60歲的老年重度COPD患者中預(yù)防性應(yīng)用氟康唑抗真菌治療肺部真菌感染發(fā)生率明顯低于未接受氟康唑治療者，但對(duì)于＜60歲重度COPD患者，卻沒(méi)有相同的發(fā)現(xiàn)。故也可以推測(cè)，年齡是繼發(fā)真菌感染的一個(gè)非常重要的高危因素，在老年患者中，免疫力低下，呼吸道生理防御功能降低，咳嗽反射能力下降，排痰功能減弱，更易發(fā)生機(jī)會(huì)性真菌感染。

本研究主要針對(duì)年齡＞80歲的HAP患者，分析口服氟康唑能否使真菌感染發(fā)生率下降并使病程縮短。結(jié)果表明，高齡HAP患者口服小劑量氟康唑有效地降低了繼發(fā)性真菌感染的發(fā)生率，同時(shí)也使病情得到及時(shí)控制，使感染總病程縮短，MODSE的發(fā)生率和病死率下降。

氟康唑是三唑類(lèi)抗真菌藥的典型代表，在臨床中應(yīng)用最為廣泛。其具有高效、低毒、性質(zhì)穩(wěn)定、與血漿蛋白結(jié)合率低、半衰期長(zhǎng)等特點(diǎn)。作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制真菌的細(xì)胞色素P450，阻斷真菌細(xì)胞上的一種重要物質(zhì)-麥角甾醇的合成，從而影響其細(xì)胞膜的通透性而抑制真菌生長(zhǎng)繁殖［15］。而且食物不影響氟康唑的吸收，口服和靜脈給藥生物利用度相近，超過(guò)90%，因此兩種給藥方式可產(chǎn)生幾乎相同的血藥濃度。所以無(wú)論口服或靜脈給藥，藥物分布均迅速而廣泛，療效好，生物利用度高，毒副作用較少，是目前比較理想的抗真菌藥物［16］。高齡患者多存在冠心病、慢性心功能不全等心臟疾病，心臟儲(chǔ)備能力下降，感染后每日靜脈液體量增多，容易誘發(fā)心功能不全或心功能不全加重，所以對(duì)于高齡患者，口服給藥是比較理想的方式。

氟康唑的主要副作用是肝臟損傷。老年人肝臟對(duì)許多依賴(lài)肝細(xì)胞的細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝的藥物清除能力下降，但是氟康唑?qū)φ婢?xì)胞膜中的細(xì)胞色素P450的結(jié)合力遠(yuǎn)高于對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞色素P450的結(jié)合力，因而對(duì)人類(lèi)肝毒性低［17］。本研究中，治療組僅2例發(fā)生血谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（46～80 mmol/L），及時(shí)停服氟康唑，未予特殊處置，谷丙轉(zhuǎn)氨酶均恢復(fù)正常。表明氟康唑肝毒性小，可安全用于高齡患者。

本研究發(fā)現(xiàn)繼發(fā)真菌共14例，培養(yǎng)菌株28株，其中非白色念珠菌如熱帶念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌等較前增多，雖然本研究樣本量有限，但是臨床工作中也有同感，與國(guó)外文獻(xiàn)［18］報(bào)道一致。

Montagna等［19］在一項(xiàng)多中心研究得出重癥患者真菌感染后病死率很高，高達(dá)61.5%。雖然大多并不是直接死于真菌感染而是原有基礎(chǔ)疾病，但真菌感染明顯加速了患者病情的進(jìn)展，最后導(dǎo)致患者死亡。本研究繼發(fā)真菌感染14例，死亡8例，病死率為57.1%，略低于以上研究，除外樣本量不足的原因，考慮本研究雖然入組患者為高齡患者，但可能與排除了重癥肺炎和危重患者有關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)，早期經(jīng)驗(yàn)性治療雖然有引發(fā)過(guò)度治療和住院費(fèi)用增加的風(fēng)險(xiǎn)，但是可以抑制病情惡化，降低病死率［20］。本研究預(yù)防性口服氟康唑，雖然醫(yī)療費(fèi)用有所增加，但是與明顯降低了繼發(fā)真菌感染的發(fā)生率和病死率相比，不值一提。且若患者發(fā)生真菌感染，其抗真菌治療的藥物如卡泊芬凈，米卡芬凈，伏立康唑等費(fèi)用均較昂貴，而且用藥療程較長(zhǎng)。

《念珠菌病治療臨床實(shí)踐指南》（美國(guó)感染病學(xué)會(huì)2009年更新）中指出重癥患者預(yù)防性抗真菌治療研究中均未發(fā)現(xiàn)念珠菌屬的氟康唑耐藥現(xiàn)象增加或出現(xiàn)念珠菌種屬比例的顯著改變。

因?yàn)檎婢腥九R床診斷難度大，臨床表現(xiàn)不典型，且真菌感染是院內(nèi)感染的常見(jiàn)微生物，在譚玉萍等［21］對(duì)高齡老年肺炎的臨床分析中發(fā)現(xiàn)HAP組真菌感染明顯高于CAP組，占28.6%。分析原因?yàn)镠AP組患者與CAP組相比，全身營(yíng)養(yǎng)狀況差，住院時(shí)間長(zhǎng)，交叉感染機(jī)會(huì)明顯增加，加之反復(fù)應(yīng)用廣譜抗生素，易造成菌群失調(diào)，從而導(dǎo)致真菌感染。

所以本研究治療組患者病程明顯短于對(duì)照組，原因可能為及早應(yīng)用氟康唑，患者體內(nèi)已經(jīng)達(dá)到抗真菌的血藥濃度，故即使出現(xiàn)真菌感染，氟康唑也立即發(fā)揮抗真菌作用，使真菌感染消滅于萌芽中，加大氟康唑的預(yù)防作用，從而不會(huì)因?yàn)槔^發(fā)真菌感染使病情遷延不愈。另外還有可能患者本身為細(xì)菌真菌混合感染，又因?yàn)閺V譜抗菌素的使用使得真菌感染加重。故盡早使用氟康唑也起到積極治療作用。若等待細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)明確診斷為真菌感染勢(shì)必會(huì)耽誤治療，使患者病程延長(zhǎng)。

高齡患者發(fā)生繼發(fā)真菌感染，病死率高，早期診斷困難，預(yù)防性應(yīng)用用氟康唑抗真菌治療能大大降低其患病率和病死率。通過(guò)本臨床分析證實(shí)，高齡醫(yī)院獲得性肺炎患者預(yù)防性應(yīng)用氟康唑抗真菌治療可以縮短患者病程，改善預(yù)后，病死率下降，使患者受益。

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Curative Effect Analysis of Prophylactic Use of Fluconazole Antifungal Therapy in Elderly Patients with Hospital Acquired Pneumonia

HU Wei，LI Er-ran.//Medical Innovation of China，2016，13（29）：115-119

Objective：To investigate the efficacy of prophylactic use of fluconazole antifungal therapy in the elderly patients with hospital acquired pneumonia （HAP）.Method：The clinical data of elderly patients who from January 2013 to December 2015 in our hospital diagnosed as HAP were collected.Useing the fungal infection risk factors scoring system by the West Virginia University School of Medicine established （Multi-disease Risk Assessment Program， MDRA） for grading ，MDRA score more than 25 points were selected with a total of 68 cases. According to whether prophylactic use of fluconazole ，the patients divided into prevention group and control group. The course of disease ， the incidence of multiple organ dysfunction syndrome in elderly patients（MODSE），secondary fungal infection rate， fatality rate and incidence of adverse reactions were compared between the two groups.Result：The course of the prevention group was （14.20±2.87）d，the control group was （16.70±3.98）d，and the difference was statistically significant（P＜0.05）.The incidence of MODSE of the prevention group was 2 cases（6.5%）， the control group was 9 cases（24.5%），and the difference was statistically significant（P＜0.05）.The incidence of fungal infection of the prevention group was 9.6%，the control group was 29.7%，and the difference was statistically significant （P＜0.05）.1 case was death in the prevention group and 7 cases were in the control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.In the prevention group before fluconazole stopped，there were 2 cases with ALT slightly elevated（46-80 mmol/L），timely after discontinuation of fluconazole，and no special treatment，alanine aminotransferase recovered to normal.Conclusion：Elderly hospital acquired pneumonia patients with prophylactic use of Fluconazole antifungal therapy can shorten the course of patients，improve the prognosis，it is worthy of clinical promotion.

Fluconazole； Elderly； Hospital acquired pneumonia； Fungal infection； Prevention

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.29.031

①中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 遼寧 沈陽(yáng) 110001

李爾然

（2016-05-18） （本文編輯：程旭然）