他克莫司聯(lián)合雷公藤多苷對(duì)腎病綜合征患者NF-κB與炎癥細(xì)胞因子的影響

孫龍春

摘 要 目的：探討他克莫司聯(lián)合雷公藤多苷對(duì)腎病綜合征患者核轉(zhuǎn)錄因子kappa B（NF-κB）與炎癥細(xì)胞因子（IL-1、TNF-α）的影響。方法：選取我院腎病綜合征患者129例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，對(duì)照組64例，采用他克莫司治療；研究組65例，采用他克莫司聯(lián)合雷公藤多苷治療。采用Elisa方法檢測(cè)血清NF-κB、IL-1、TNF-α水平，采用酶動(dòng)力法測(cè)定血肌酐（Scr），采用尿素酶速率法測(cè)定血尿素氮（BUN），比較兩組的臨床療效。結(jié)果：研究組患者臨床緩解率明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，全部患者NF-κB、IL-1、TNF-α水平明顯低于治療前，治療前后比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中研究組NF-κB、IL-1、TNF-α水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05），治療后，全部患者Scr、BUN、24 h Upro水平明顯低于治療前（P<0.05），其中研究組Scr、BUN、24 h Upro水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。兩組患者藥物不良反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：他克莫司聯(lián)合雷公藤多苷顯著降低腎病綜合征患者NF-κB與IL-1、TNF-α炎癥細(xì)胞因子，改善腎功能，且藥物安全性較高。

關(guān)鍵詞 他克莫司 雷公藤多苷 腎病綜合征 核轉(zhuǎn)錄因子kappa B 炎癥細(xì)胞

中圖分類號(hào)：R286； R692.6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2016）19-0038-03

Effect of tacrolimus combined with Tripterygium glycosides on NF-κB and inflammatory cytokines in patients with nephrotic syndrome*

SUN Longchun**

（Department of Nephrology， The Peoples Hospital of Yingtan City， Yingtan 335000， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the efficacy of tacrolimus combined with Tripterygium glycosides on nuclear transcription factor kappa B （NF-κB） and inflammatory cytokines （IL-1， TNF-α） in patients with nephrotic syndrome. Methods： One hundred and twenty-nine cases of patients were selected and randomly divided into a control group （64 cases， treated with tacrolimus） and a study group （65 cases， treated with tacrolimus combined with Tripterygium glycosides）. Serum NF-κB， IL-1，TNF-α levels were determined by an Elisa method while serum creatinine （Scr） by an enzyme dynamic method and blood urea nitrogen （BUN） by an urease rate method. The clinical efficacy was compared between two groups. Results： The clinical remission rate was significantly higher in the study group than in the control group （P<0.05）. The levels of NF-κB， IL-1， TNF-α， Scr， BUN and 24 h Upro in all the patients were significantly lower after treatment than before and in the study group than in the control group （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of adverse drug reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion： Tacrolimus combined with Tripterygium glycosides can significantly reduce the levels of NF-κB， IL-1 and TNF-α of inflammatory cytokines in patients with nephrotic syndrome and improve renal function with higher drug safety.

KEY WORDS tacrolimus； Tripterygium glycoside； nephrotic syndrome； nuclear transcription factor kappa B； inflammatory cells

腎病綜合征是指以24 h蛋白尿（24 h Upro）>3.5 g，血漿蛋白<30 g/L，水腫與高脂血癥為臨床表現(xiàn)的疾病綜合征[1]。由于多種病理因素導(dǎo)致腎小球?yàn)V過膜通透性增加，血漿中大量蛋白質(zhì)從尿中丟失而致腎病綜合征。目前，關(guān)于腎病綜合征的病理機(jī)制尚未明確，其中高脂血癥、遺傳分子、免疫紊亂、蛋白尿代謝紊亂與炎癥介質(zhì)等因素均可能導(dǎo)致腎病綜合征的發(fā)生與發(fā)展[2]。本研究探討他克莫司聯(lián)合雷公藤多苷對(duì)腎病綜合征患者核轉(zhuǎn)錄因子kappa B（nuclear factor-kappa B，NF-κB）與炎癥細(xì)胞因子的影響，以指導(dǎo)臨床治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2013年1月—2015年1月期間腎內(nèi)科住院部腎病綜合征患者129例。納入標(biāo)準(zhǔn)：全部患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)術(shù)委員會(huì)關(guān)于腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，腎穿刺活檢明確膜性腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，全部患者均自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心肝腎功能障礙，藥物過敏與精神性疾病患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組與對(duì)照組，研究組65例，其中男42例，女23例，年齡33～74歲，平均年齡（48.36±9.52）歲，病程5～72個(gè)月，平均病程（15.03±0.98）個(gè)月；對(duì)照組64例，其中男40例，女24例，年齡34～75歲，平均年齡（48.41±9.61）歲，病程7～73個(gè)月，平均病程（15.11±0.97）個(gè)月。兩組患者在性別、年齡、病程、疾病分型等一般資料間的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

全部患者均采用糖皮質(zhì)激素治療，抗凝、保腎、低鹽低蛋白飲食、積極休息，鈣離子拮抗劑聯(lián)合腎上腺受體阻滯劑降壓（BP≤125/75 mmHg），利尿等常規(guī)內(nèi)科治療。對(duì)照組患者采用他克莫司（生產(chǎn)企業(yè)：浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080021）0.05 mg/kg，1次/12 h，口服，根據(jù)血漿他克莫司濃度調(diào)節(jié)劑量，前8周維持血漿他克莫司濃度5～8 ng/ml，后8周維持血漿他克莫司濃度3～6 ng/ml，8周為1個(gè)療程，連續(xù)2個(gè)療程。研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用雷公藤多苷（生產(chǎn)企業(yè)：遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z42021212，規(guī)格：10 mg×50 s）20 mg， 3次/d，3個(gè)月為1個(gè)療程，1個(gè)療程后評(píng)估臨床療效。

1.3 檢測(cè)方法

治療前與治療3個(gè)月時(shí)，早晨空腹采集靜脈血6 ml，離心，取上清液，-20 ℃保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immuno sorbent assay，Elisa）方法檢測(cè)血清NF-κB、IL-1、TNF-α水平，采用酶動(dòng)力法測(cè)定血肌酐（serum creatinine，Scr），采用尿素酶速率法測(cè)定血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效

參照相關(guān)文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[4]，對(duì)于臨床癥狀完全消失，多次測(cè)定蛋白尿陰性，24 h Upro≤0.2 g，血漿蛋白水平處于正常參考值，腎功能指標(biāo)正常者評(píng)估為臨床完全緩解（CR），對(duì)于臨床癥狀明顯改善，多次測(cè)定24 h Upro<1 g，血漿蛋白水平明顯增高，腎功能指標(biāo)正?；蚪咏Ｕ咴u(píng)估為部分緩解（PR），對(duì)于臨床癥狀稍顯改善，多次測(cè)定24 h Upro<3 g，血漿蛋白水平增高，腎功能指標(biāo)改善者評(píng)估為疾病穩(wěn)定（SD），對(duì)于治療前后24 h Upro、血漿蛋白、腎功能指標(biāo)無變化或加重者評(píng)定為疾病進(jìn)展（PD）。臨床緩解=CR+PR。

1.4.2 臨床指標(biāo)

比較兩組患者NF-κB、IL-1、TNF-α與腎功能指標(biāo)的差異。

1.4.3 藥物安全性

比較兩組患者藥物不良反應(yīng)率的差異。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組患者臨床緩解率明顯高于對(duì)照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表1）。

2.2 兩組NF-κB、IL-1、TNF-α水平的比較

治療前，兩組患者NF-κB、IL-1、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，全部患者NF-κB、IL-1、TNF-α水平明顯低于治療前，治療前后比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中研究組NF-κB、IL-1、TNF-α水平明顯低于對(duì)照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表2）。

2.3 兩組腎功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者Scr、BUN、24 h Upro水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，全部患者Scr、BUN、24 h Upro水平明顯低于治療前，治療前后比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中研究組Scr、BUN、24 h Upro水平明顯低于對(duì)照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表3）。

2.4 兩組藥物不良反應(yīng)率比較

兩組患者藥物不良反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表4）。

3 討論

他克莫司是鈣調(diào)酶抑制劑，主要通過抑制T淋巴細(xì)胞活化從而發(fā)揮強(qiáng)有效的免疫抑制作用，因此，他克莫司廣泛用于腎病綜合征的治療中。他克莫司主要通過與免疫親和素形成免疫復(fù)合物，從而抑制細(xì)胞漿鈣調(diào)酶活性；通過阻斷干擾素-γ（interferon-γ，INF-γ）、白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮有效的免疫抑制功能；通過降低腎小球?yàn)V過屏障的通透性，從而降低尿蛋白水平；通過抑制細(xì)胞周期蛋白表達(dá)，從而降低腎小球系膜細(xì)胞的增殖作用[5]。雷公藤多苷經(jīng)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）穩(wěn)定糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）mRNA，增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素作用。雷公藤多苷具有抑制免疫、抗炎、抗氧化與抗自由基功能，有助于降低腎臟病理改變程度與蛋白尿水平，同時(shí)清除腎小球基底膜處的免疫復(fù)合物。同時(shí)，雷公藤多苷在保護(hù)腎小球基底膜電荷屏障完整性與改變腎小球通透性中具有重要的意義，從而發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)免疫作用，降低尿蛋白排泄[6]。

本研究結(jié)果顯示，他克莫司聯(lián)合雷公藤多苷治療患者的臨床緩解率明顯高于單純他克莫司治療，雷公藤多苷與他克莫司具有協(xié)同的治療作用，雷公藤多苷增強(qiáng)了他克莫司免疫抑制作用，從而顯著降低蛋白尿水平，增加血漿蛋白水平，改善腎臟病理損傷程度，從而發(fā)揮有效的治療作用。治療后，全部患者NF-κB、IL-1、TNF-α水平明顯低于治療前，他克莫司聯(lián)合雷公藤多苷治療患者的NF-κB、IL-1、TNF-α水平明顯低于單純他克莫司治療。分析原因如下：①NF-κB具有集聚細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞增殖、凋亡，產(chǎn)生蛋白尿，同時(shí)，NF-κB通過激活免疫復(fù)合物發(fā)揮炎癥因子的調(diào)控作用，從而加重蛋白尿[7]。兩種藥物聯(lián)合治療有助于顯著改善臨床療效，從而顯著降低血清NF-κB水平。同時(shí)，相關(guān)文獻(xiàn)也顯示，血清NF-κB水平降低幅度與腎小球病變患者的臨床療效顯著相關(guān)[8]。②腎病綜合征患者存在微炎癥狀態(tài)，IL-1、TNF-α在腎病綜合征的不同病理過程中發(fā)揮重要的意義，具有促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增殖與合成代謝紊亂過程，進(jìn)而增加腎病綜合征的病情嚴(yán)重程度[9]。通過藥物治療后顯著改善疾病病情嚴(yán)重程度，從而降低血清IL-1、TNF-α水平，同時(shí)，他克莫司、雷公藤多苷兩者聯(lián)合治療對(duì)療效改善作用更顯著，聯(lián)合治療患者的血清炎癥因子水平降低幅度更明顯，與相關(guān)研究報(bào)道結(jié)果相一致[10]。本研究還顯示，藥物治療后，全部患者Scr、BUN、24 h Upro水平明顯降低，其中藥物聯(lián)合治療患者的Scr、BUN、24 h Upro水平明顯低于單純他克莫司藥物治療，藥物通過降低NF-κB水平與炎癥反應(yīng)程度，從而降低腎病綜合征患者腎功能損傷程度，顯著改善腎功能。另一方面，雷公藤多苷具有免疫抑制的治療作用，但無激素樣藥物不良反應(yīng)，聯(lián)合雷公藤多苷不增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其安全性較高[11]。作為免疫抑制劑，他克莫司有助于逆轉(zhuǎn)腎病綜合征患者的腎功能損害過程，并顯著降低尿蛋白水平，從而顯著改善腎功能。雷公藤多苷通過加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的藥理作用，且在免疫調(diào)節(jié)與降低尿蛋白水平中具有重要的價(jià)值。他克莫司與雷公藤多苷在藥理作用上具有協(xié)同作用，兩者均有助于顯著降低免疫炎癥介質(zhì)水平，改善腎功能。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合雷公藤多苷通過顯著降低腎病綜合征患者的NF-κB與IL-1、TNF-α炎癥細(xì)胞因子的水平，改善腎功能，且藥物安全性較高。

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