趙粟裕，湯智慧，郭代紅，趙　靚，朱　曼，馬　亮，趙鵬芝（解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京 100853）

奧曲肽相關(guān)低血糖的自動監(jiān)測評估與應(yīng)用

趙粟裕，湯智慧，郭代紅，趙靚，朱曼，馬亮，趙鵬芝（解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京 100853）

目的：實施奧曲肽致低血糖的自動監(jiān)測，并評價藥源性低血糖模塊的功能。方法：采用回顧性分析方法，利用“醫(yī)療機構(gòu)ADE主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)”對2016年1 - 6月我院使用醋酸奧曲肽注射液的住院患者進行自動監(jiān)測，對系統(tǒng)報警病例進行人工甄別，并對監(jiān)測數(shù)據(jù)結(jié)果進行分析比較。結(jié)果：共監(jiān)測950例患者，其中自動報警26例，人工甄別為陽性12例，ADR發(fā)生率范圍為1.26% ～ 1.56%，與說明書報道結(jié)果相符；發(fā)生藥源性低血糖的風(fēng)險因素為“罹患胰腺相關(guān)疾病”患者。結(jié)論：奧曲肽致低血糖發(fā)生率常見，使用時應(yīng)密切監(jiān)測患者血糖水平；專項軟件系統(tǒng)中藥源性低血糖模塊能夠較為準(zhǔn)確的反映臨床用藥人群發(fā)生ADR的真實情況，為藥品安全風(fēng)險防控提供參考和幫助。

奧曲肽；低血糖；藥品不良反應(yīng)；自動監(jiān)測

借助“醫(yī)療機構(gòu)ADE主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)”（簡稱“系統(tǒng)”）的研發(fā)和使用［1］，臨床藥品不良反應(yīng)/事件（ADR/ADE）的評估與預(yù)警方面取得了一系列成效［2-7］。隨著對藥源性損害研究的不斷深入，系統(tǒng)的監(jiān)測模塊配置也在不斷增加。有文獻報道因ADR入院的患者中，20%與低血糖相關(guān)［8］，因此我們在基于觸發(fā)器原理量化指標(biāo)異常的研發(fā)基礎(chǔ)上，開發(fā)了“藥源性低血糖”模塊。本研究擬通過醋酸奧曲肽致低血糖的自動監(jiān)測研究，驗證該模塊的功能，同時對目標(biāo)藥物進行評估，了解其真實發(fā)生情況，為臨床藥品安全防控提供參考。

1　資料與方法

1.1研究方法

利用“醫(yī)療機構(gòu)ADE主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)”，提取2016年1月1日- 2016年6月30日于我院使用醋酸奧曲肽注射液（諾華-CH公司，規(guī)格： 0.1 mg·mL-1）且臨床資料及用藥醫(yī)囑完整、真實、準(zhǔn)確的住院患者病歷，進行藥源性低血糖事件的回顧性自動監(jiān)測。系統(tǒng)篩選的報警病例由藥師逐一甄別，按照我國《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中五項判定標(biāo)準(zhǔn)進行關(guān)聯(lián)性評價，確定ADR陽性病例。

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件，對各組間數(shù)據(jù)進行χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)α = 0.05。計量資料以表示。

1.2參數(shù)設(shè)置

1.2.1報警規(guī)則 根據(jù)中國2型糖尿病防治指南（2013年版）規(guī)定，低血糖的判定指標(biāo)為：糖尿病患者血糖水平≤3.9 mmol·L-1，非糖尿病患者血糖水平＜2.8 mmol·L-1。因此藥源性低血糖模塊的報警規(guī)則分為糖尿病和非糖尿病患者兩項，區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)為患者醫(yī)囑中的診斷。

本次自動監(jiān)測研究共分三組：A組兩種標(biāo)準(zhǔn)同時測試，B組只監(jiān)測糖尿病患者，C組只監(jiān)測非糖尿病患者。通過對三次監(jiān)測結(jié)果的比較，測試并驗證模塊報警觸發(fā)功能的穩(wěn)定性。

1.2.2排除因素 1）指標(biāo)缺失：用藥前無血糖值；2）基值異常：用藥前已出現(xiàn)低血糖；3）排除診斷：胰島細(xì)胞瘤。

1.2.3參數(shù)設(shè)置 根據(jù)醋酸奧曲肽注射液藥代藥動學(xué)特點，經(jīng)過多次預(yù)實驗摸索，最終得到以下觸發(fā)器參數(shù)，詳見表1。

1.2.4其他規(guī)則 懷疑藥品包括所有胰島素類；解救藥品為50%葡萄糖注射液。人工甄別時遵循1 U胰島素中和4 ～ 6 g葡萄糖，判斷懷疑藥品對目標(biāo)藥品的干擾。

表1　醋酸奧曲肽致藥源性低血糖觸發(fā)器參數(shù)設(shè)置Tab 1　Parameters of octreotide-induced hypoglycemia trigger

本研究將正常病例（未發(fā)生低血糖的病例）加上報警中的假陽性病例（人工甄別后判定為非藥源性低血糖的病例）定義為非陽性病例，作為對照組與陽性病例區(qū)分。

2　結(jié)果

2.1自動監(jiān)測分組情況

A組耗時約5 min，共監(jiān)測病例836例、950例次，排除171例、182例次，其中因無用藥前血糖排除181例次，因診斷為“胰島細(xì)胞瘤”排除1例次；正常642例、742例次，報警23例、26例次，經(jīng)甄別后判定為陽性12例、12例次。

B組和C組監(jiān)測病例情況與A組基本一致，耗時約5 min，共監(jiān)測836例、950例次，排除171例、182例次。不同之處在于B組結(jié)果中，報警0例次，正常768例次，C組報警26例次，陽性12例次，與A組結(jié)果一致，發(fā)生26例次低血糖的患者均為非糖尿病患者，詳見表2。

表2　奧曲肽致低血糖的自動監(jiān)測結(jié)果Tab 2　Automatic monitoring results of octreotide-induced hypoglycemia

2.2年齡與性別分布

12例陽性病例中，男性7例，女性5例；756例非陽性病例中，男性495例，女性261例；陽性病例最小年齡為17歲，最大為88歲，平均年齡為（44.33±23.57）歲，而非陽性病例中最小年齡為7歲，最大為93歲，平均年齡為（57.70±15.01）歲?；颊咝詣e與年齡無統(tǒng)計學(xué)差異（P ＞ 0.05）。

2.3原患疾病的影響

按患者診斷中是否有胰腺相關(guān)疾病，對納入的768例患者進行再分組，分為“罹患胰腺相關(guān)疾病的陽性病例”、“罹患胰腺相關(guān)疾病的非陽性病例”、“無胰腺相關(guān)疾病的陽性病例”和“無胰腺相關(guān)疾病的非陽性病例”，檢驗結(jié)果P值為0.023，有統(tǒng)計學(xué)差異，詳見表3。

表3　胰腺相關(guān)疾病對發(fā)生ADR的影響情況Tab 3　Disease of pancreas effect on ADR

2.4ADR發(fā)生時間

醋酸奧曲肽注射液致低血糖的病例中，發(fā)生時間最短為用藥后2 h，最長為15 d，詳見表4。

表4　ADR發(fā)生時間分布情況Tab 4　Distribution of ADR occurrence time

3　討論

3.1藥源性低血糖模塊監(jiān)測的可行性

藥源性低血糖自動監(jiān)測模塊以“醫(yī)療機構(gòu)ADE主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)”中已有的成熟量化指標(biāo)監(jiān)測模塊為藍(lán)本，將患者血糖波動情況與藥品使用時間相關(guān)聯(lián)，實現(xiàn)了對目標(biāo)藥品的自動監(jiān)測篩選報警。三組實驗前后監(jiān)測和排除了相同的例數(shù)/例次，體現(xiàn)了模塊對病歷篩選和提取有著較高的穩(wěn)定性；自動監(jiān)測耗時短，相比人工主動監(jiān)測而言，大大節(jié)省了藥師審查病歷的時間和人力。

3.2醋酸奧曲肽注射液致藥源性低血糖的發(fā)生率

奧曲肽是人工合成的八肽環(huán)狀化合物，有諸多的生理活性［9］，能夠?qū)缀跛幸阎膬?nèi)、外分泌功能進行抑制，導(dǎo)致諸如胰高血糖素、胰島素、降鈣素、生長素、腎素、促甲狀腺激素以及促腎上腺皮質(zhì)激素等一些激素的分泌平衡出現(xiàn)失調(diào)［10］，國內(nèi)文獻中有奧曲肽導(dǎo)致低血糖的病例報道［11-12］，但未見發(fā)生率的報道。本次研究得到醋酸奧曲肽注射液導(dǎo)致藥源性低血糖的發(fā)生率在1.26% ～ 1.56%之間，與說明書中其低血糖的發(fā)生率1% ～ 10%（常見）相符。通過查閱正常病例的病程記錄及醫(yī)囑，多數(shù)病例在血糖還未達到低血糖標(biāo)準(zhǔn)時就已經(jīng)對癥處理，這與臨床醫(yī)護人員經(jīng)驗豐富、具備高預(yù)警性并及時干預(yù)有關(guān)。

3.3醋酸奧曲肽注射液致藥源性低血糖的風(fēng)險因素

本研究結(jié)果顯示，“罹患胰腺相關(guān)疾病”的患者是用藥后出現(xiàn)ADR的高風(fēng)險人群，并且發(fā)生藥源性低血糖的病例中沒有糖尿病患者，這可能與糖尿病患者較其他患者血糖水平監(jiān)測更加密切，在血糖出現(xiàn)下降趨勢時已經(jīng)及時糾正有關(guān)，而患者的年齡、性別差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。陽性病例ADR發(fā)生時間主要集中在用藥后2 ～ 7 d，與文獻報道ADR發(fā)生在24 h以內(nèi)更為遲滯［11-12］；可能是因為低血糖有具體臨床表現(xiàn)、短時間內(nèi)發(fā)生易被及時關(guān)聯(lián)發(fā)現(xiàn)；而超過24 h后的ADR因病情、聯(lián)合用藥等因素不易被關(guān)聯(lián)。因此，在使用醋酸奧曲肽注射液的全過程中，醫(yī)護人員應(yīng)注意監(jiān)測患者的血糖水平，對于罹患胰腺相關(guān)疾病等高風(fēng)險人群需做用藥教育；當(dāng)患者出現(xiàn)頭暈乏力或血糖異常波動時，及早對癥處理，避免造成更大損害。

綜上，依托專項研發(fā)軟件開展藥源性低血糖的自動監(jiān)測，能夠快捷、高效、詳實的獲取真實世界中醋酸奧曲肽注射液致藥源性低血糖的發(fā)生率及相關(guān)影響因素，進而明確用藥風(fēng)險警示點，為臨床用藥安全防范提供參考和幫助。

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Application and evaluation of the new automatic monitoring module and octreotide-induced hypoglycemia

ZHAO Su-yu， TANG Zhi-hui， GUO Dai-hong， ZHAO Liang， ZHU Man， MA Liang， ZHAO Peng-zhi（Department of Pharmaceutical Care， PLA General Hospital， Beijing 100853， China）

Objective： To investigate the hypoglycemia induced by octreotide acetate injection， evaluate the performance of hypoglycemia module. Methods： The retrospective analysis was used to do automatic monitoring on inpatients using of octreotide acetate injection from January to June in 2016 detected by the intelligence assessment warning system for ADE. We manual screened the cases which selected by system， and analyzed the monitoring data. Results： A total of 950 cases using octreotide acetate injection were automatically monitored. There were 26 cases of automatic alarm， in which 12 cases were positive by artificial evaluation. The incidence rate of adverse drug reactions was between 1.26% - 1.56%， which was in conformity with the specification. People with pancreatic disease had the risk factors for hypoglycemia. Conclusion： Hypoglycemia induced by octreotide is common， and patient's blood glucose levels should be monitored closely； hypoglycemia module can accurately reflect the real situation of ADR in clinical and make sure of drug safety.

Octreotide； Hypoglycemia； Adverse drug reaction； Automatic monitoring

R969.4

A

1672 - 8157（2016）05 - 0309 - 03

（2016-07-05

2016-07-29）