王嘯宇，郭代紅，陳　超，石庭永，劉東杰（.解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京 00853；.康聯(lián)達（北京）軟件有限公司，北京 0008）

基于電子醫(yī)療檔案的ADR自動監(jiān)測規(guī)范化操作流程

王嘯宇1，郭代紅1，陳超1，石庭永2，劉東杰2（1.解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京 100853；2.康聯(lián)達（北京）軟件有限公司，北京 100028）

目的：歸納計算機輔助開展ADR主動監(jiān)測研究的相關(guān)經(jīng)驗，形成基于電子醫(yī)療檔案的重點藥物評價規(guī)范化自動監(jiān)測流程。方法：通過系統(tǒng)性地回顧信息化自動監(jiān)測技術(shù)研究，和已完成的重點藥物安全性再評價實踐，總結(jié)獲取的經(jīng)驗并分析存在不足。結(jié)果：建立、完善了基于電子醫(yī)療病歷的藥品安全性主動監(jiān)測流程，包括監(jiān)測目標(biāo)確定、預(yù)實驗、實施自動監(jiān)測、結(jié)果的處理和利用等步驟，將各步驟分解為便于執(zhí)行的規(guī)范化條目，加以解釋說明，并在此基礎(chǔ)上繪制了自動監(jiān)測流程圖。結(jié)論：“醫(yī)療機構(gòu)ADE主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)”的自動監(jiān)測模式已較為成熟，并呈現(xiàn)深化藥物流行病學(xué)研究意義，所存局限尚有待系統(tǒng)性能的進一步提升。

藥品不良反應(yīng)；主動監(jiān)測；自動監(jiān)測；電子醫(yī)療檔案；藥物流行病學(xué)；藥品重點監(jiān)測

2011年5月20日原衛(wèi)生部發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中新增了藥品重點監(jiān)測章節(jié)，對藥品生產(chǎn)企業(yè)、參與藥品安全性監(jiān)測的職能部門在藥品安全性監(jiān)測中承擔(dān)的職責(zé)作了相應(yīng)的要求，并明確提及醫(yī)療機構(gòu)在藥品重點監(jiān)測中的作用［1］。此次修訂表明我國藥品風(fēng)險監(jiān)管重心由信息采集正逐步轉(zhuǎn)向安全性技術(shù)評價。

醫(yī)療機構(gòu)主動監(jiān)測，即集中監(jiān)測，是藥品重點監(jiān)測的重要手段，是指在一定時間內(nèi)對一定范圍的目標(biāo)藥物使用情況及藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）信息做詳細(xì)記錄，用以探討藥品ADR發(fā)生情況及風(fēng)險因素。此種監(jiān)測方式實踐效果良好，但由于藥品安全性評價涉及病例樣本多，開展主動監(jiān)測需采集的數(shù)據(jù)量大、處理復(fù)雜，使得這一工作難以作為常規(guī)監(jiān)測方式開展。而借助信息化自動監(jiān)測技術(shù)，雖然仍需人工參與，但因計算機的高速與智能評估，可事先篩除大量無關(guān)病例而節(jié)省人力時間，較之常規(guī)的主動監(jiān)測更趨高效、精準(zhǔn)，為示區(qū)別，本文將借助專項軟件、高效智能開展的主動監(jiān)測簡稱為自動監(jiān)測。

我們團隊研發(fā)的“醫(yī)療機構(gòu)ADE主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)”目前已有8所三甲醫(yī)院作為監(jiān)測哨點，初步形成了國內(nèi)首個藥品安全信息化主動監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)［2-3］；在臨床用藥風(fēng)險評估、藥源性疾病預(yù)警防控等方面，也不斷探索新的研究模式和方法［4-7］。本文通過梳理、總結(jié)多年來借助本系統(tǒng)開展的自動監(jiān)測實踐經(jīng)驗，建立了基于電子醫(yī)療病歷的藥物安全性自動監(jiān)測規(guī)范操作流程，為系統(tǒng)更好的推廣開展藥物評價研究提供借鑒。

1　選定自動監(jiān)測目標(biāo)

監(jiān)測目標(biāo)的確定是自動監(jiān)測工作的前提，在日常工作中并不是為了做自動監(jiān)測而選定目標(biāo)，而應(yīng)是發(fā)現(xiàn)了潛在的藥品安全信號后，使用自動監(jiān)測的手段分析、評價其風(fēng)險性，為臨床醫(yī)生決策提供支持。自動監(jiān)測目標(biāo)的來源主要有ADR自發(fā)報告分析、文獻報道及專家意見。其中ADR自發(fā)報告是藥品上市后安全性監(jiān)測最常用、最經(jīng)濟的手段，其基本作用為發(fā)現(xiàn)ADR信號，但這種信號發(fā)掘方式依賴于大量ADR報告的統(tǒng)計分析，開展難度大，且滯后性明顯、漏報率高，需要文獻報道和專家意見的補充、輔助。

2　預(yù)實驗

醫(yī)療機構(gòu)自動監(jiān)測的優(yōu)勢在于納入患者范圍大、信息全面、具有真實世界背景，但其面臨的最大問題也在于數(shù)據(jù)量大、收集周期長、病例判斷影響因素多；需要在正式監(jiān)測前通過小樣本量預(yù)實驗進行監(jiān)測內(nèi)容、條件的摸索，獲得最優(yōu)的自動監(jiān)測方案，才能在計算機系統(tǒng)的幫助下提高監(jiān)測精度，降低工作量。

“醫(yī)療機構(gòu)ADE主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)”中對不同的ADR事件模塊均預(yù)設(shè)了監(jiān)測模板，包括監(jiān)測科室范圍、監(jiān)測時間段、監(jiān)測指標(biāo)類型、報警規(guī)則、排除規(guī)則等條件。在這樣的前提下，主動的預(yù)實驗是根據(jù)監(jiān)測目標(biāo)，使用不同條件，對小樣本量的目標(biāo)數(shù)據(jù)進行快速、反復(fù)地回顧性監(jiān)測，預(yù)測樣本量，建立科學(xué)、可行的自動監(jiān)測計劃的過程（見圖1A區(qū)，G區(qū)為各步驟的注釋）。

圖1　自動監(jiān)測實施流程圖Fig 1　Chart of automatic surveillance operation process

2.1監(jiān)測模板相關(guān)內(nèi)容

在制定預(yù)實驗計劃前，應(yīng)先對監(jiān)測模板中的條件有所了解。

2.1.1監(jiān)測科室范圍代表在范圍內(nèi)的科室中使用目標(biāo)藥物的患者將被納入研究。

2.1.2監(jiān)測時間段代表在此時間范圍內(nèi)使用目標(biāo)藥物的患者將被納入研究，分為實時監(jiān)測和回顧性監(jiān)測兩類。系統(tǒng)在運行過程中需要占用院內(nèi)服務(wù)器部分運算資源，涉及病例數(shù)較多的監(jiān)測計劃系統(tǒng)將于每日凌晨統(tǒng)一自動進行。

2.1.3監(jiān)測指標(biāo)類型代表在研究過程中系統(tǒng)收集的患者檢驗指標(biāo)或文本信息的類型，包括報警指標(biāo)和參列指標(biāo)兩類。

2.1.4報警規(guī)則指預(yù)設(shè)的監(jiān)測指標(biāo)數(shù)值范圍或文本分類器，患者某項檢驗值超過預(yù)定范圍或分類概率后，系統(tǒng)標(biāo)記其為報警病例。數(shù)值型監(jiān)測指標(biāo)可以通過直接修改數(shù)據(jù)進行維護，其默認(rèn)值為國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心的各類ADR檢驗指標(biāo)參考值。文本分類器的維護方法是在許可的范圍內(nèi)增減特征詞和修改概率，或利用已完成的監(jiān)測任務(wù)開展機器學(xué)習(xí)。

2.1.5排除規(guī)則自動監(jiān)測的實施過程中，在系統(tǒng)運算結(jié)果呈現(xiàn)前設(shè)立了以病區(qū)、診斷、并用藥物、基值異常、指標(biāo)缺失和臨時醫(yī)囑等方面內(nèi)容為條件的篩選機制，將混雜因素較多、臨床難以鑒別的病例與普通病例分別列出，并加以分類，最大程度地降低藥師的工作強度。

2.2預(yù)實驗與方案調(diào)整

預(yù)實驗是在監(jiān)測對象特異性不完全清楚的情況下開展，實驗方案的初次設(shè)定可套用系統(tǒng)模板，進行自動監(jiān)測嘗試，輸出結(jié)果后完成必要分析，如結(jié)果滿足期望，進入自動監(jiān)測階段；結(jié)果不能滿足期望，則對照結(jié)果與期望的差距，可從以下幾個方面調(diào)整監(jiān)測方案。

2.2.1監(jiān)測科室范圍及監(jiān)測時間段當(dāng)出現(xiàn)納入病例或報警病例過少時，檢查目標(biāo)藥物的使用范圍及進入臨床時間是否與設(shè)置匹配，能否在原有的基礎(chǔ)上擴大監(jiān)測范圍。

2.2.2藥物廠家、編碼在院內(nèi)HIS系統(tǒng)中，藥品的標(biāo)識為計算機編碼，當(dāng)出現(xiàn)納入病例或報警病例過少時，檢查是否存在同藥異碼、同碼異藥、同廠異碼、同碼異廠等情況，這些偏差均可壓縮納入患者的范圍。

2.2.3事件配置器包括報警規(guī)則、排除規(guī)則及其他相關(guān)配置，需具體問題具體分析。

2.2.4臨床實際情況不同藥品在臨床上的應(yīng)用特點，不同醫(yī)院的使用習(xí)慣會對自動監(jiān)測結(jié)果產(chǎn)生很大的影響，需結(jié)合具體藥品和自動監(jiān)測模塊進行分析。但進行相應(yīng)調(diào)整后，如果實驗結(jié)果仍不理想，應(yīng)考慮改變監(jiān)測模式或放棄該信號。在預(yù)實驗的自動監(jiān)測方案能夠滿足自動監(jiān)測要求后，以此方案為正式方案，進入自動監(jiān)測階段。

3　藥品安全性自動監(jiān)測

按照監(jiān)測目的不同，藥品安全性自動監(jiān)測可以分為兩種類型：藥學(xué)監(jiān)護輔助和安全風(fēng)險研究。在藥學(xué)監(jiān)護輔助監(jiān)測中，臨床藥師以自動監(jiān)測為手段，完成本病區(qū)在院患者用藥安全管理和風(fēng)險防范，主要為臨床服務(wù)；安全風(fēng)險研究為臨床藥師或課題研究人員，利用“醫(yī)療機構(gòu)ADE主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)”開展的流行病學(xué)、藥物基因組學(xué)研究，目的在于獲得目標(biāo)ADR信號的發(fā)生率，分析相關(guān)危險因素，探索發(fā)生機制（見圖1B區(qū)）。

3.1藥學(xué)監(jiān)護輔助

藥學(xué)監(jiān)護輔助監(jiān)測的自動監(jiān)測計劃是在預(yù)實驗計劃的基礎(chǔ)上，結(jié)合藥學(xué)監(jiān)護的特點調(diào)整制定的，其中的差異可以總結(jié)為以下3點（見圖1C區(qū)）：

3.1.1主要監(jiān)測模式為實時監(jiān)測全天任何時段均可進行，以便能夠盡早發(fā)現(xiàn)患者的藥品安全風(fēng)險，及時進行干預(yù)，更好地為臨床服務(wù)。

3.1.2排除規(guī)則可能與預(yù)實驗略有差別需要從合并用藥是否為解救藥品、基值異?；颊叩谋O(jiān)測意義、單一點檢驗結(jié)果的臨床實際意義等方面進行考慮。

3.1.3報警規(guī)則中的監(jiān)測檢驗指標(biāo)分為絕對值和相對變化兩類相對變化是用藥后檢驗結(jié)果的極值與用藥前最后一個檢驗結(jié)果的差，反應(yīng)ADR的變化趨勢，對藥學(xué)監(jiān)護的安全預(yù)警有很大意義。

3.2安全風(fēng)險研究

安全風(fēng)險研究的自動監(jiān)測計劃為預(yù)實驗計劃的擴大應(yīng)用，但還需注意二者在監(jiān)測時間段上的區(qū)別：預(yù)實驗計劃為回顧性監(jiān)測，安全風(fēng)險研究可大體分為前瞻性研究或回顧性研究兩類，對應(yīng)的自動監(jiān)測時間段分別為實時監(jiān)測及回顧性監(jiān)測。安全風(fēng)險研究的實時性監(jiān)測與日常監(jiān)測均為每日進行，但前者監(jiān)測范圍廣，且不進行臨床干預(yù)，但會在病例結(jié)束治療后與醫(yī)生溝通，尤其適用于以文本信息為報警規(guī)則的ADR信號。與實時監(jiān)測需要長時間的跟蹤不同，回顧性監(jiān)測能夠一次性處理大量數(shù)據(jù)，節(jié)省研究時間，排除研究人員對臨床帶來的干擾，但對于缺失的數(shù)據(jù)難以追溯，部分病例評價難度大。兩種監(jiān)測模式各有利弊，需結(jié)合實際ADR信號實際情況、科研預(yù)算進行選擇（見圖1D區(qū)）。

4　結(jié)果處理和利用

4.1藥學(xué)監(jiān)護輔助

藥學(xué)監(jiān)護輔助監(jiān)測中的報警病例需經(jīng)人工判定后，臨床藥師深入分析重點病例，制定干預(yù)計劃，預(yù)防嚴(yán)重ADR發(fā)生，以保障患者用藥安全（見圖1E區(qū)）。

4.2安全風(fēng)險研究

安全風(fēng)險研究的報警病例在經(jīng)過研究人員判定后，再經(jīng)臨床藥師審核方可判定其性質(zhì)。研究的結(jié)果作為藥物流行病學(xué)研究的樣本，可以進一步評估ADR信號，計算ADR發(fā)生率，分析相關(guān)危險因素；對于前瞻性研究，還可以采集重點患者生物學(xué)標(biāo)本，深入探索ADR發(fā)生機理及基因基礎(chǔ)，為藥品重點監(jiān)測提供翔實、可靠的數(shù)據(jù)（見圖1F區(qū)）。

5　結(jié)論

現(xiàn)有的研究已經(jīng)證明，計算機輔助的主動監(jiān)測模式在藥物流行病學(xué)研究中能夠發(fā)揮巨大作用，實現(xiàn)高效益地支持真實世界藥品風(fēng)險預(yù)警評估，實時開展藥品風(fēng)險信息預(yù)警防控，是藥品重點監(jiān)測的重要發(fā)展方向?！搬t(yī)療機構(gòu)ADE主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)”在醫(yī)院藥品安全性自動監(jiān)測方面已經(jīng)積累了豐富的經(jīng)驗，能夠輔助臨床藥師、科研人員開展相關(guān)研究，但由于醫(yī)療過程的復(fù)雜性，藥品、患者的特異性，系統(tǒng)對操作者的業(yè)務(wù)水平有較高要求。而研究中ADR信號檢出受制于系統(tǒng)模塊種類，需要在今后研究中加以解決，提升系統(tǒng)性能。

［1］ 陳超，徐元杰，郭代紅，等.計算機技術(shù)在醫(yī)療機構(gòu)藥品安全性監(jiān)測中的應(yīng)用進展［J］.中國藥房，2014，25（5）：461-464.

［2］ 陳超，郭代紅，薛萬國，等.住院患者藥品不良事件主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)的研發(fā)［J］.中國藥物警戒，2013，10（7）：411-414，418.

［3］ 郭代紅，陳超，馬亮，等.5所醫(yī)院住院患者ADE警示系統(tǒng)主動監(jiān)測數(shù)據(jù)分析與評價［J］.中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2014，11（6）：368-371.

［4］ 朱曼，陳超，郭代紅.萬古霉素相關(guān)腎毒性的主動監(jiān)測研究［J］.中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2014，11（1）：26-29.

［5］ 陳超，郭代紅，王東曉，等.利奈唑胺相關(guān)性血小板減少的主動監(jiān)測研究［J］.中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2014，11（1）：22-25.

［6］ 趙粟裕，郭代紅，徐元杰，等.頭孢哌酮/舒巴坦致血小板減少的主動監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)用與評價［J］.藥物流行病學(xué)雜志，2016，25（1）：17-20.

［7］ 王嘯宇，郭代紅，徐元杰.基于文本分類技術(shù)的住院患者藥源性變態(tài)反應(yīng)自動監(jiān)測模塊研究［J］.中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2016，13（2）：117-120.

The standardized operation process for electronic healthcare records based ADR automatic surveillance

WANG Xiao-yu1， GUO Dai-hong1， CHEN Chao1， SHI Ting-yong2， LIU Dong-jie2（1. Department of Pharmaceutical Care， PLA
General Hospital， Beijing 100853， China； 2. Kanglianda Software Corporation， Beijing 100028， China）

Objective： To summarize the experience of computer-aided active surveillance， and complete the standardized operation process of ADR automatic surveillance for key drugs based on the electronic healthcare records. Methods： Through systematic review， the experience of active surveillance methods had been gained and the disadvantages had been exposed. Results：We established and improved the standardized operation process， which included 4 procedures such as set targets， pre-experiment，active monitoring， and result reduction. Each procedure could be disassembled into some steps that were explained by taps. Based on the achievements， we plot a chart of the operation process. Conclusion： The automatic surveillance system was a mature application， which would play a significant role in pharmacoepidemiology， some limitation need to be further promoted.

Adverse drug reaction； Active surveillance； Automatic surveillance； Electronic healthcare record；Pharmacoepidemiology； Key drug monitoring

R969.4

A

1672 - 8157（2016）05 - 0302 - 04

2014年全軍后勤科研重點項目（BWS14R039）

郭代紅，女，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：臨床藥學(xué)與藥物警戒。E-mail：guodh301@163.com

王嘯宇，男，藥師，碩士研究生，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：metallica365@126.com

（2016-07-05

2016-07-20）