高 茜，朱洲海，曾婉俐，黃海濤，周 嵐，李雪梅，夭建華*

（云南中煙工業(yè)有限責(zé)任公司技術(shù)中心，云南 昆明 650106）

G蛋白偶聯(lián)受體家族味覺(jué)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及應(yīng)用研究進(jìn)展

高 茜，朱洲海，曾婉俐，黃海濤，周 嵐，李雪梅，夭建華*

（云南中煙工業(yè)有限責(zé)任公司技術(shù)中心，云南 昆明 650106）

味覺(jué)是口中的物質(zhì)與味覺(jué)受體細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)而產(chǎn)生的一種感覺(jué)。當(dāng)呈味物質(zhì)刺激味覺(jué)受體時(shí)，信號(hào)通過(guò)神經(jīng)感覺(jué)系統(tǒng)傳導(dǎo)到大腦，經(jīng)過(guò)綜合神經(jīng)中樞系統(tǒng)的分析，從而產(chǎn)生味覺(jué)。近年來(lái)味覺(jué)受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及應(yīng)用研究引起了極大的關(guān)注，對(duì)細(xì)胞的大量研究結(jié)果表明不同的味覺(jué)通過(guò)不同的味覺(jué)受體產(chǎn)生。本文就G蛋白偶聯(lián)受體（guanosine-binding protein coupled receptor，GPCR）家族味覺(jué)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程及應(yīng)用研究的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

味覺(jué)受體；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；應(yīng)用

味覺(jué)是哺乳動(dòng)物最為重要的感覺(jué)之一，它指引動(dòng)物在攝取營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)避免有害毒素及無(wú)法消化的物質(zhì)。味覺(jué)由甜、酸、苦、咸、鮮這5 種基本味感組成，近年來(lái)研究表明還存在著第六種味覺(jué)，脂味覺(jué)。甜味預(yù)示著作為能量來(lái)源的碳水化合物的存在，咸味表示鈉鹽和其他鹽類的攝入，鮮味可能是反映食物中蛋白質(zhì)的含量，苦味可以幫助識(shí)別自然界中潛在的致命的有毒有害物質(zhì)，而酸味是為了避免過(guò)多的酸性物質(zhì)從而維持體內(nèi)的酸堿平衡。盡管如此，人類在進(jìn)化中學(xué)會(huì)了忍受甚至是尋求一些苦的或酸的化合物，例如咖啡和檸檬酸。脂肪味與哺乳動(dòng)物的肥胖密切相關(guān)，這種味覺(jué)與人類愛(ài)吃洋芋片、巧克力等高脂食品的相關(guān)。味覺(jué)受體基因多態(tài)性導(dǎo)致了偏好口味的多樣化，從而影響食物的選擇及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取[1]。

味覺(jué)是由存在于味蕾上的味覺(jué)受體細(xì)胞（taste receptor cell，TRC）表面的味覺(jué)受體蛋白介導(dǎo)產(chǎn)生的。當(dāng)這些受體蛋白與相應(yīng)的味覺(jué)分子（配體）結(jié)合后，便產(chǎn)生了興奮性沖動(dòng)，這種沖動(dòng)通過(guò)末梢神經(jīng)傳入中樞神經(jīng)，于是便會(huì)感受到不同的味道。近年來(lái)，味覺(jué)受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及調(diào)節(jié)機(jī)制引起了極大的關(guān)注。第一個(gè)味覺(jué)受體基因T1R1（taste receptor family 1 member 1）發(fā)現(xiàn)于1999年，是Hoon等[2]在對(duì)小鼠舌頭上的味覺(jué)細(xì)胞進(jìn)行cDNA文庫(kù)測(cè)序時(shí)發(fā)現(xiàn)，隨后根據(jù)T1R1基因?yàn)榛A(chǔ)又鑒定出T1R2基因。2001年，4 個(gè)研究小組研究人員在人類第4對(duì)染色體上鑒別出了一個(gè)與感覺(jué)甜味有關(guān)的基因T1R3，從而確定了第一個(gè)可能的甜味受體[3-6]。近年來(lái)隨著研究的深入，人們對(duì)味覺(jué)受體的組成及機(jī)制的理論基礎(chǔ)有了較為全面的了解，與之相應(yīng)的應(yīng)用研究也得到了廣泛的關(guān)注。G蛋白偶聯(lián)受體（G protein coupled receptor，GPCR）是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中的重要蛋白質(zhì)，是已知的一大類涉及跨膜信號(hào)傳導(dǎo)且具有7 次跨膜保守結(jié)構(gòu)的膜受體。甜味、鮮味和苦味受體已經(jīng)被證實(shí)是GPCR家族成員，這3 種味覺(jué)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的研究比較全面和詳細(xì)。脂肪味是近年來(lái)才被關(guān)注的一類味覺(jué)，目前的候選受體是GPR120和CD36（cluster of differentiation 36），GPR120也是屬于GPCR家族成員，屬于進(jìn)化保守的視紫紅質(zhì)家族受體。酸味受體候選基因PKD1L3（polycystin kidney dominant 1 like 3）和PKD2L1（polycystin kidney dominant 2 like 1）屬于瞬時(shí)受體電位（transient receptor potential，TRP）通道成員[7]，咸味受體主要有上皮細(xì)胞鈉離子通道（epithelial Na＋channel，ENaC）[8]和瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1（transient receptor potential vanilloid1，TRPV1）[9]兩種，酸味和咸味受體的遺傳機(jī)制和功能研究目前報(bào)道都比較少，本文主要綜述了GPCR家族味覺(jué)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及味覺(jué)受體的應(yīng)用研究。

1 GPCR家族味覺(jué)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制

在口腔中，甜、鮮和苦味化合物激活不同的受體細(xì)胞上面的味覺(jué)GPCRs受體（圖1），T1Rs（taste receptor type 1）是Ⅲ類GPCRs的二聚體，具有很大的N末端胞外結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域形成一個(gè)捕蠅草結(jié)構(gòu)，其中包括捕蠅草結(jié)構(gòu)域（venusflytrapdomain，VFT）、富半胱氨酸結(jié)構(gòu)域（cysteine-rich domain CRD）和七螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域（heptahelical transmembrane domain，HD）[10]。VFT上具有多種配體結(jié)合位點(diǎn)，負(fù)責(zé)與配體的識(shí)別與結(jié)合。HD上的細(xì)胞內(nèi)環(huán)和跨膜區(qū)段是G蛋白結(jié)合位點(diǎn)，因而高度保守；而細(xì)胞外環(huán)為配體結(jié)合區(qū)，在各家族成員間差異較大，正因?yàn)檫@種多態(tài)性，盡管味覺(jué)在哺乳動(dòng)物中，甚至在更廣泛的生物中具有相似的細(xì)胞信號(hào)傳遞途徑，但是不同的動(dòng)物味覺(jué)差異很大。

T1R1、T1R2和T1R3形成異源二聚體后具有味覺(jué)受體的功能（圖1和圖2），而不同的組合方式所產(chǎn)生的味覺(jué)受體對(duì)應(yīng)于不同的味覺(jué)（圖2）。

圖1 苦味、甜味和鮮味受體結(jié)構(gòu)示意圖[18]Fig.1 Primary structures of taste receptors[18]

圖2 T1R的三維結(jié)構(gòu)示意圖[24]Fig.2 Three-dimensional structure of T1R[24]

表達(dá)T1R2＋T1R3的受體細(xì)胞能感受天然甜味劑（如蔗糖、甜菊糖等）及人工甜味劑（如糖精、阿斯巴甜等）的刺激。一些T1R3基因敲除的小鼠對(duì)一些糖類仍有反應(yīng)，暗示著可能有其他甜味受體的存在，但是這一結(jié)果還沒(méi)有被確認(rèn)[11]。不同物種對(duì)甜味劑的識(shí)別不盡相同，如小鼠不能識(shí)別部分人工甜味劑如阿斯巴甜[12]。Jiang Peihua等[13]在2012年發(fā)現(xiàn)突變破壞了海獅、海狗、太平洋斑海豹、亞洲小爪水獺、斑鬣狗、馬達(dá)加斯加長(zhǎng)尾靈貓、條紋林貍和瓶鼻海豚的T1R2基因，這可能與它們進(jìn)食的特殊進(jìn)化直接相關(guān)，因?yàn)樗鼈儾煌ㄟ^(guò)咀嚼就將食物整個(gè)吞下去。

表達(dá)異源二聚體T1R1＋T1R3的受體細(xì)胞響應(yīng)鮮味的刺激，特別是對(duì)谷氨酸鹽和肌苷-5-單磷酸（inosine 5-monophosphate，IMP）/鳥(niǎo)嘌呤核苷酸（guanosine 5-ribonucleotide，GMP）反應(yīng)強(qiáng)烈[14-15]，這些化合物大量存在于魚(yú)、貝類、咸肉、蔬菜等食物中。對(duì)T1R1和T1R3的非同義單核苷酸突變研究表明，T1R1的N末端配體結(jié)構(gòu)域的兩個(gè)氨基酸的替換及T1R3跨膜結(jié)構(gòu)域的兩個(gè)氨基酸的替換，都會(huì)對(duì)受體響應(yīng)谷氨酸鈉的刺激產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。這為不同人群之間對(duì)谷氨酸鈉的敏感性差異提供了一個(gè)可能的解釋[16]。鮮味受體和甜味受體共享一個(gè)T1R3，但能識(shí)別不同的味道，說(shuō)明T1R1和T1R2的N末端胞外域決定了鮮甜受體的配體特異性。然而在T1R3敲除的小鼠中仍然對(duì)鮮味有明顯的反應(yīng)，味蕾上的不同細(xì)胞亞群和神經(jīng)反應(yīng)表明對(duì)于不同的鮮味物質(zhì)也有多種識(shí)別模式，這些結(jié)果表明對(duì)于鮮味的識(shí)別可能也存在其他的受體[17]。總之，雖然T1Rs成員可以識(shí)別甜味和鮮味，但可能有其他的GPCRs也起著補(bǔ)充的作用。

T2Rs類似于Ⅰ類G蛋白偶聯(lián)受體，同T1Rs一樣，也是在跨膜螺旋處具有保守的G 蛋白結(jié)合位點(diǎn)，而胞外區(qū)則是與苦味配體結(jié)合的區(qū)域，具有明顯的多態(tài)性[19]。與一般GPCR家族蛋白不同的是，T2Rs具有較短的N末端結(jié)構(gòu)域。表達(dá)T2R家族的細(xì)胞識(shí)別苦味化合物，該家族已鑒定有20～35 個(gè)成員，大多數(shù)基因都在染色體上連鎖存在。不同的苦味受體識(shí)別范圍差異較大，有些特異性的結(jié)合2～4 種苦味化合物，另一些能被很多種配體所激活[20]，單個(gè)味覺(jué)受體細(xì)胞內(nèi)可能表達(dá)多個(gè)苦味受體，任何一個(gè)苦味受體被激活，連接該細(xì)胞和腦的神經(jīng)均可獲得相同的信息[21]。T2R家族的表達(dá)模式和整個(gè)基因家族的多態(tài)性使人和動(dòng)物能辨別自然界中廣泛而多樣的有毒苦味物質(zhì)[22]，2012年Clark等[23]發(fā)現(xiàn)由于許多藥物味微苦，如氯喹、氟哌啶醇、紅霉素、普魯卡因胺、氧氟沙星等，這些藥物可以與口腔、胃腸道及呼吸系統(tǒng)的T2R家族受體結(jié)合，這也為不同藥物的脫靶效應(yīng)提供了一個(gè)新的假設(shè)。

Gustducin是一種特異性的味覺(jué)信號(hào)偶聯(lián)蛋白，同其他G蛋白一樣，也由α、β、γ 3 個(gè)亞基組成，當(dāng)甜味、鮮味和苦味的味覺(jué)受體結(jié)合配體后，α-Gustducin被激活[25]。除了Gustducin之外，味覺(jué)受體細(xì)胞中還存在一些其他G蛋白的α亞基，如Gαi-3、Gα14、Gα15等[26]。味覺(jué)信號(hào)的傳導(dǎo)通過(guò)G蛋白的β和γ亞基，包括Gγ13和Gβ1或者Gβ3[27]。當(dāng)受體在與配體結(jié)合后，G蛋白的β和γ亞基從G蛋白偶聯(lián)受體上釋放出來(lái)，Gα活化磷酸二酯酶（phosphodiestera se，PDE），水解環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP），解除了環(huán)單磷酸核苷酸（cyclic nucleotide monophosphates，cNMP）對(duì)離子通道的抑制，鈣離子濃度升高，導(dǎo)致膜的去極化和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。Gβγ直接與PLCβ2結(jié)合[26]。PLCβ2的敲除會(huì)導(dǎo)致味覺(jué)感受嚴(yán)重削弱，但是不會(huì)完全喪失味覺(jué)[28]。PLCβ2激活磷脂酰肌醇磷酸（phosphatidylinositol biphosphate，PIP2）產(chǎn)生甘油二酯（diacylglycerol，DAG）和肌醇三磷酸（inositol triphosphate，IP3），IP3與三磷酸肌醇受體3（inositol triphosphate receptor 3，IP3R3）結(jié)合，導(dǎo)致胞內(nèi)細(xì)胞器膜上IP3門控鈣離子通道的開(kāi)放，胞內(nèi)貯存的鈣離子被釋放出來(lái)，引起胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度上升（圖3）。這些細(xì)胞內(nèi) 增加的鈣離子引起TRPM5通道開(kāi)放，導(dǎo)致細(xì)胞膜的去極化和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[29]。

圖3 苦味、甜味和鮮味信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制示意圖[24,35]Fig.3 Signal transduction mechanisms of bitter, sweet and umami tastes (modified from previous data)[24,35]

雖然在甜、鮮、和苦味物質(zhì)傳導(dǎo)過(guò)程中，通過(guò)Gustducin介導(dǎo)的通路被認(rèn)為是主要的信號(hào)通路，但是其他一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，可能存在其他G蛋白或者其他信號(hào)通路來(lái)傳導(dǎo)味覺(jué)。最有力的證據(jù)來(lái)自敲除了Gustducin基因的突變型小鼠，與野生型相比較，這些小鼠對(duì)于苦味物質(zhì)的反應(yīng)只是減少，并不會(huì)完全喪失[25]。除去經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)，味蕾細(xì)胞還可表達(dá)部分神經(jīng)肽類，如血管活性腸肽、膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）、神經(jīng)肽Y、胰高血糖素樣肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）等，同樣發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)的作用[30]。

近年來(lái)，研究人員發(fā)現(xiàn)另外一類GPCR類特異性受體，可與游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FAs）相結(jié)合，包括GPR40、41、43、84和120[31]。其中GPR120是長(zhǎng)鏈不飽和FFA的受體，屬于GPCRs超家族中的視紫紅質(zhì)樣受體家族。該受體在人及嚙齒類動(dòng)物的組織中表達(dá)非常廣泛，如腦、垂體、心臟、肺、胃、腸道和脂肪組織中均有表達(dá)[32]。同時(shí)在小鼠、大鼠及人的味蕾細(xì)胞及周圍的上皮細(xì)胞中，GPR120也有豐富的表達(dá)，GPR120基因敲除小鼠對(duì)亞油酸和油酸的選擇減少，對(duì)這些脂肪酸的味覺(jué)神經(jīng)反應(yīng)減弱[33]，這些提示其可能參與了人對(duì)脂肪酸的味覺(jué)感受。目前的研究表明，GPR120的配體主要為多不飽和長(zhǎng)鏈脂肪酸，其他類型的配體如為奇果菌素衍生物、灰葉酸和灰葉酸甲醚也可與GPR120結(jié)合[34]，這些新型配體的發(fā)現(xiàn)為研究GPR120的生理功能和分子機(jī)制提供了研究手段。在表達(dá)GPR120的小鼠腸L細(xì)胞株STC-1的研究中發(fā)現(xiàn)，GPR120與配體結(jié)合后與甜、苦、鮮味的分子機(jī)制類似，通過(guò)激活PIP2產(chǎn)生DAG和IP3，從而引發(fā)胞內(nèi)鈣信號(hào)，調(diào)控GLP-1的釋放[32]。

2 味覺(jué)應(yīng)答機(jī)理

味覺(jué)受體細(xì)胞和突觸前細(xì)胞釋放不同的神經(jīng)遞質(zhì)，受體細(xì)胞釋放ATP，以前認(rèn)為ATP的釋放可能是通過(guò)縫隙連接蛋白家族成員pannexin和connexin通道蛋白，但是最新 的研究表明味覺(jué)感受細(xì)胞中的鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)蛋白1（calcium homeostasis modulator 1，CALHM1），是感知甜味、苦味和鮮味時(shí)必不可少的新型離子通道蛋白。2013年來(lái)自9 所研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們聯(lián)合發(fā)現(xiàn)敲除CALHM1基因的小鼠無(wú)法釋放ATP來(lái)給大腦傳遞甜味、苦味和鮮味的信息，但對(duì)酸味和咸 味的感知?jiǎng)t基本正常[36]。而突觸前細(xì)胞分泌5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）。這些生物胺的分泌可能是通過(guò)傳統(tǒng)的鈣依賴的胞吐[37]。

味覺(jué)過(guò)程是一個(gè)定量化的神經(jīng)傳感過(guò)程，不同濃度的味覺(jué)成分會(huì)獲得不同的味覺(jué)感受，而且這在不同的動(dòng)物，甚至同一種動(dòng)物的不同個(gè)體之間都有明顯差異。當(dāng)甜、苦或鮮味物質(zhì)刺激味蕾時(shí)，味覺(jué)受體細(xì)胞釋放ATP刺激味覺(jué)傳入神經(jīng)纖維，同時(shí)ATP刺激相鄰的突觸前細(xì)胞釋放5-HT和/或NE。ATP還可刺激味覺(jué)受體細(xì)胞本身產(chǎn)生正反饋，增加ATP的分泌從而抵消ATP酶對(duì)ATP的降解[38]。突觸前細(xì)胞分泌的5-HT也具有多重作用，其中的一個(gè)作用是抑制釋放ATP的味覺(jué)受體細(xì)胞，作為味覺(jué)受體細(xì)胞的一個(gè)負(fù)反饋，這種負(fù)反饋會(huì)降低味覺(jué)信號(hào)的輸入從而導(dǎo)致感覺(jué)適應(yīng)。在接收味覺(jué)刺激后這種正反饋和負(fù)反饋聯(lián)合塑造從味蕾傳入腦的信號(hào)[39]。然而，這些反饋的途徑究竟是如何協(xié)調(diào)平衡的還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。有可能5-HT可能承擔(dān)一個(gè)側(cè)面抑制的作用，例如當(dāng)某一個(gè)特定味覺(jué)受體（如甜味受體）被激活的時(shí)候，5-HT可能抑制與之相鄰的受體（如苦味受體）的信號(hào)輸出。5-HT的其他作用位點(diǎn)可能包括突觸細(xì)胞和突觸前細(xì)胞的神經(jīng)纖維。突觸前細(xì)胞產(chǎn)生的初級(jí)信號(hào)只有咸味物質(zhì)，當(dāng)突觸前細(xì)胞出問(wèn)題時(shí)這是唯一會(huì)缺失的味覺(jué)[40]。對(duì)甜、苦和鮮味這幾種味覺(jué)來(lái)說(shuō)，突觸前細(xì)胞的次級(jí)反應(yīng)是否是味覺(jué)感受所必需的仍有爭(zhēng)論。

味覺(jué)傳入神經(jīng)纖維將信號(hào)從味蕾傳至大腦。至于受體細(xì)胞和突觸前細(xì)胞在受到味覺(jué)刺激時(shí)是如何將這些不同的神經(jīng)感受分別開(kāi)來(lái)仍不清楚。關(guān)于這個(gè)問(wèn)題有兩種不同的意見(jiàn)，一種認(rèn)為不同的味道有其專屬的神經(jīng)纖維，如苦味有苦味的神經(jīng)纖維。另一種則認(rèn)為多個(gè)神經(jīng)纖維形成一個(gè)整合的系統(tǒng)，任何單一味道的刺激都能引起多個(gè)神經(jīng)纖維的信號(hào)傳導(dǎo)[18]。電生理記錄表明一些神經(jīng)元對(duì)某些味道（如甜味）具有強(qiáng)烈的反應(yīng)，但對(duì)某些其他的味道（如苦味）也有微弱的反應(yīng)，但是有些神經(jīng)元對(duì)多種味道都有強(qiáng)烈的反應(yīng)，這些神經(jīng)元的活動(dòng)模式顯示了味蕾細(xì)胞反應(yīng)具有異質(zhì)性[41-43]?？傊m然多種味道都通過(guò)ATP這一神經(jīng)遞質(zhì)傳入信號(hào)，但是這些信息如何整合成為最終的味覺(jué)感受還需要研究。因此對(duì)于味覺(jué)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)說(shuō)，仍然存在許多懸而未決的問(wèn)題。

3 味覺(jué)受體的應(yīng)用研究

隨著味覺(jué)受體的研究逐漸深入，如何將這些研究結(jié)果應(yīng)用到實(shí)際中成了一個(gè)新的熱點(diǎn)。全球食品香料的領(lǐng)軍企業(yè)，美國(guó)Senomyx公司構(gòu)建了能夠穩(wěn)定表達(dá)T1R2/T1R3的細(xì)胞系，并在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)出了一套用于甜味劑高通量篩選的平臺(tái)SweetScreenHT，作為其核心技術(shù)開(kāi)發(fā)出了多種人工甜味劑。Senomyx公司于2010年已和可口可樂(lè)公司簽署了協(xié)議，利用其基于甜味受體細(xì)胞的甜味劑高通量篩選技術(shù)，為可口可樂(lè)公司開(kāi)發(fā)新型甜味劑，用于無(wú)糖汽水的生產(chǎn)。這一技術(shù)是否可應(yīng)用于其他行業(yè)的甜味劑篩選如卷煙煙氣的甜韻感分析，還有待進(jìn)一步研究。

了解味覺(jué)與情緒、食欲、肥胖和飽腹感的聯(lián)系可以揭示人類多種生理病理反應(yīng)機(jī)制，從而開(kāi)發(fā)更多食品藥品領(lǐng)域的新方法新技術(shù)。味覺(jué)受體作為營(yíng)養(yǎng)傳感系統(tǒng)發(fā)揮作用，可以作為很多代謝綜合征治療藥物靶點(diǎn)，是由于這些病源自現(xiàn)代人對(duì)營(yíng)養(yǎng)，特別是能量物質(zhì)的過(guò)度攝入、吸收和積累所造成。2014年來(lái)自日本東京工業(yè)大學(xué)和廣島大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，人對(duì)某種食物的味覺(jué)感受會(huì)反映在臉部皮膚的血流量上，可以通過(guò)檢測(cè)臉部血流量的變化來(lái)判斷某人是否喜歡某種口味，這一技術(shù)將來(lái)可用于為這類患者提供可口食物，還可用于食品開(kāi)發(fā)領(lǐng)域[44]。味覺(jué)指引著我們的食物選擇，是選擇甜、咸還是鮮味，味覺(jué)超常敏感者對(duì)綠色蔬菜的苦味感受更強(qiáng)烈，導(dǎo)致攝入蔬菜量太少，從而可能導(dǎo)致患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)更高[45]。另外，Kamble等[46]在2013年指出多種藥物如抗抑郁藥和鎮(zhèn)靜催眠藥都會(huì)影響味覺(jué)的感受，這些問(wèn)題的解決將為多種食物及藥物的開(kāi)發(fā)起著重要的指引作用。

除了眾所周知的口腔以外，味覺(jué)受體在其他部位的表達(dá)同樣有重要的應(yīng)用研究，2010年來(lái)自馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員報(bào)道稱苦味受體不僅存在于口腔中，還存在于人的肺中，他們發(fā)現(xiàn)肺中的味覺(jué)受體與舌頭上的受體結(jié)構(gòu)完全相同，然而在功能上卻存在很大差異。舌頭上的味覺(jué)受體常成簇集中在味蕾，可將味覺(jué)信號(hào)直接傳送至大腦。而肺內(nèi)的味覺(jué)受體并不會(huì)成簇積聚，也不會(huì)直接向大腦傳送信號(hào)，而是對(duì)帶有苦味的物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)[47]。2012年來(lái)自南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所、溫州醫(yī)學(xué)院、麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院等處的研究人員發(fā)現(xiàn)苦味化合物與肺部的苦味受體結(jié)合后可打開(kāi)氣道，其效應(yīng)甚至強(qiáng)于那些用于治療哮喘或慢性阻塞性肺疾患的藥物。因此可以用于開(kāi)發(fā)出一些治療哮喘、肺氣腫或慢性支氣管炎的新藥[48]。胃腸道中也表達(dá)能識(shí)別甜、苦、鮮味的受體蛋白，通過(guò)引發(fā)多肽類物質(zhì)的釋放從而刺激局部中樞神經(jīng)反應(yīng)和（或）迷走神經(jīng)從而將信號(hào)傳遞至大腦[49-50]，2012年比利時(shí)魯汶天主教大學(xué)轉(zhuǎn)化研究中心從事胃腸道功能紊亂研究的Janssen和Depoortere在研究報(bào)道上指出，當(dāng)食物攝入后，腸道通過(guò)激素的釋放控制飽腹感和血糖水平，位于胃部的傳感器或受體能對(duì)過(guò)剩的食物攝取產(chǎn)生響應(yīng)，如果它們發(fā)生了故障，則很可能會(huì)導(dǎo)致肥胖、糖尿病和相關(guān)代謝性疾病的發(fā)展，但還需要進(jìn)一步的研究證明哪種腸道味覺(jué)受體有潛力能夠成為預(yù)防和治療肥胖和糖尿病的有效藥物靶標(biāo)[51]。2013年美國(guó)Monell化學(xué)感覺(jué)中心的科學(xué)家們的研究成果表明味覺(jué)受體蛋白還在睪丸和精子中表達(dá)，并在精子的發(fā)育中發(fā)揮了重要的作用。將味覺(jué)受體抑制劑添加到小鼠的飲食中會(huì)導(dǎo)致精子畸形及數(shù)量減少，小鼠變得不育。而在除去飲食中的抑制劑之后，小鼠的不育快速地得到逆轉(zhuǎn)[52]。

4 結(jié) 語(yǔ)

雖然近幾年味覺(jué)的研究取得了很大的進(jìn)展，但是還有很多問(wèn)題沒(méi)有得到解決。一個(gè)主要的問(wèn)題是其他味覺(jué)受體的鑒定。已知的味覺(jué)受體并不對(duì)所有的甜味和鮮味的配體結(jié)合，這表明很可能存在其他的甜味和鮮味的受體。一些其他味道如酸味、脂肪、金屬和澀味的轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制也研究較少。解決這些問(wèn)題可能要對(duì)人或小鼠的群體進(jìn)行分子生物學(xué)、群體遺傳分析和蛋白表達(dá)研究。另外一個(gè)需要研究的領(lǐng)域是味覺(jué)信號(hào)在神經(jīng)系統(tǒng)中是如何編碼的。我們?nèi)匀徊恢来竽X是如何區(qū)分甜、酸、咸等味道。如果味覺(jué)不是遵循一個(gè)簡(jiǎn)單的代碼，味覺(jué)信號(hào)是如何發(fā)送和破譯的仍不得而知。而如何將這些基礎(chǔ)研究進(jìn)一步應(yīng)用于食品藥品等的多種生活領(lǐng)域，仍是一個(gè)任重而道遠(yuǎn)的過(guò)程。

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Progress in the Mechanism and Application of Guanosine-Binding Protein Coupled Receptor (GPCR) Family Taste

Receptor Signal Transduction
GAO Qian, ZHU Zhouhai, ZENG Wanli, HUANG Haitao, ZHOU Lan, LI Xuemei, YAO Jianhua* (Technology Center of China Tobacco Yunnan Industrial Co. Ltd., Kunming 650106, China)

Taste is the sensation produced when a substance in the mouth reacts chemically with taste receptor cells. When flavor substances stimulate taste receptors, the signal is transmitted to the brain via the nervous sensory system, resulting in the sense of taste after the analysis in the central nervous system. In recent years, taste receptors, taste signal transduction and application caused great concern of the public, and a lot of cell research results showed that different tastes are produced by different taste receptors. This paper reviews the signal transduction process and corresponding application of guanosine-binding protein coupled receptor (GPCR) family taste receptors.

taste receptor; signal transduction; application

10.7506/spkx1002- 6630-201603049

Q71

A

1002-6630（2016）03-0286-06

高茜, 朱洲海, 曾婉俐, 等. G蛋白偶聯(lián)受體家族味覺(jué)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 食品科學(xué), 2016, 37(3): 286-291. DOI:10.7506/spkx1002-6630-201603049. http://www.spkx.net.cn

GAO Qian, ZHU Zhouhai, ZENG Wanli, et al. Progress in the mechanism and application of guanosine-binding protein coupled receptor (GPCR) family taste receptor signal transduction[J]. Food Science, 2016, 37(3): 286-291. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-201603049. http://www.spkx.net.cn

2015-03-05

云南中煙工業(yè)有限責(zé)任公司項(xiàng)目（2013JC01）

高茜（1984—），女，助理研究員，博士，研究方向?yàn)樯锘瘜W(xué)與分子生物學(xué)。E-mail：gaoqian840905@163.com

*通信作者：夭建華（1968—），女，研究員，博士，研究方向?yàn)樯飳W(xué)。E-mail：jhyao_2007@126.com