半乳糖凝集素—3與心力衰竭的研究進(jìn)展

楊曉靜+張雪娥

【摘要】半乳糖凝集素-3介導(dǎo)心臟纖維化，是心力衰竭預(yù)后生物標(biāo)志物。半乳糖凝集素-3獨(dú)立預(yù)測(cè)心力衰竭患者心室重塑和死亡率。目前HF治療方法對(duì)半乳糖凝集素-3水平?jīng)]有明顯影響。

【關(guān)鍵詞】半乳糖凝集素-3；心力衰竭；預(yù)后；治療

【中圖分類(lèi)號(hào)】R541.6 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2016.15.0.03

心力衰竭（HF）是一個(gè)頗大的醫(yī)學(xué)和流行病學(xué)問(wèn)題，在急性和慢性心衰中均具有高發(fā)病率和死亡率的特征。心肌初始損傷后，心臟功能障礙和心肌重構(gòu)進(jìn)行性自主發(fā)展。利尿鈉肽，特別是BNP及NT-proBNP，常規(guī)用來(lái)指導(dǎo)心衰患者的管理，但BNP和NT-proBNP受許多因素影響，包括年齡，腎功能，和貧血。因此，需要繼續(xù)尋找新的生物標(biāo)志物，反映心力衰竭其他病理過(guò)程，提供額外及獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值。然而近幾年發(fā)現(xiàn)，Gal-3在心肌纖維化和心室重塑中起著重要的調(diào)節(jié)作用，能預(yù)測(cè)CH病死率，但是目前治療不能降低Gal-3水平。

1 Gal-3的特征

Gal-3是可溶性β-半乳糖苷結(jié)合凝集素，其編碼基因LGALS3位于14號(hào)染色體上，包含6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子，是具有三個(gè)不同結(jié)構(gòu)域的半乳凝素家族的唯一成員：（Ⅰ）一個(gè)短的含有絲氨酸磷酸化位點(diǎn)的氨基（N）末端結(jié)構(gòu)域；（II）一個(gè)富含脯氨酸的α樣膠原蛋白重復(fù)序列，由基質(zhì)金屬蛋白酶水解；（III）一個(gè)球形的含有碳水化合物結(jié)合基序的羧基（C）端結(jié)構(gòu)域和一個(gè)NWGR抗凋亡基元。Gal-3特異性地識(shí)別和結(jié)合β-半乳糖苷，主要由活化的巨噬細(xì)胞分泌。Gal-3參與多種生物活性，主要已知的是其介導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)，侵襲和轉(zhuǎn)移，同時(shí)它也與年齡的增長(zhǎng)，糖尿病腎病，纖維變性疾病如肝纖維化、腎纖維化、特發(fā)性肺纖維化和慢性胰腺炎相關(guān)。最近，其在HF中的病理生理作用倍受關(guān)注，已被證明促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞增殖，膠原沉積和心室功能障礙[1-2]。

2 Gal-3與心室重構(gòu)

Gal-3是鏈接炎癥和纖維化的關(guān)鍵介質(zhì)，通過(guò)介導(dǎo)心肌細(xì)胞外基質(zhì)漸進(jìn)性改變促進(jìn)HF發(fā)生和發(fā)展。心肌損傷產(chǎn)生炎癥信號(hào)，招募活化的巨噬細(xì)胞遷移到心臟。一些介質(zhì)如骨橋蛋白刺激這些巨噬細(xì)胞分泌Gal-3，似乎通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β/Smad3信號(hào)通路發(fā)揮作用，導(dǎo)致心臟成纖維細(xì)胞增殖和I型膠原合成，最終導(dǎo)致心臟膠原沉積、收縮和舒張功能障礙[3]。在結(jié)蛋白缺乏的HF小鼠模型中，骨橋蛋白基因敲除導(dǎo)致Gal-3表達(dá)顯著降低，和隨后心肌纖維化減輕及心臟彩超心功能參數(shù)改善[3]。在慢性HF患者中，Gal-3的濃度已與細(xì)胞外基質(zhì)的代謝標(biāo)記物相關(guān)，如Ⅲ型前膠原氨基端肽（PⅢNP）和基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2），這意味著巨噬細(xì)胞活化和膠原代謝之間存在一定關(guān)系[4]。有趣的是，N-乙酰基-絲氨酰-天冬氨酰-賴(lài)氨酰-脯氨酸（AC-SDKP），單核細(xì)胞來(lái)源的抗炎和抗纖維化肽，幾乎完全由ACE分解，抑制心室表達(dá)Gal-3，并減少Gal-3誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化和遷移[5]。在大鼠模型中，向心包內(nèi)輸注AC-SDKP減輕了Gal-3的許多不利影響，降低了心肌巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞密度，減少了心室膠原沉積，并改善了收縮和舒張功能[6]。隨后，在實(shí)驗(yàn)性HF模型中，Gal- 3抑制劑延緩了心衰進(jìn)展[7]。除此之外，研究已經(jīng)顯示鹽皮質(zhì)激素受體的活化促進(jìn)心臟纖維化[8]。Calvier[8]等證明了Gal-3介導(dǎo)醛固酮誘導(dǎo)的血管纖維化，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯和柑桔果膠改良成的Gal-3抑制劑可抑制醛固酮誘導(dǎo)的纖維化。這些均表明Gal-3參與了心肌纖維化形成和消退的全過(guò)程，更重要的是表明了Gal-3所導(dǎo)致的不良結(jié)局是可以扭轉(zhuǎn)的。由于這些原因，推測(cè)Gal-3的阻斷可以延緩HF的進(jìn)展，降低相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。下面一些研究評(píng)估了其在HF診斷、預(yù)后、治療方面的應(yīng)用價(jià)值。

3 Gal-3與HF

BNP是HF診斷最有效的生物標(biāo)志物。急性呼吸困難心衰診斷和慢性心力衰竭危險(xiǎn)分層指南推薦使用。BNP通過(guò)心肌機(jī)械牽拉而釋放，受容量負(fù)荷的影響。然而Gal-3很少或不響應(yīng)容量負(fù)荷[9]。最近，已經(jīng)顯示，Gal-3由遺傳變異調(diào)節(jié)。Gal-3水平可能從不同發(fā)病機(jī)制方面反映HF病理生理過(guò)程，因此，與BNP相比，Gal-3作為一種新的HF生物標(biāo)志物，可以在HF診斷和預(yù)后方面提供額外的信息。

3.1 Gal-3與HF診斷

van Kimmenade[10]等研究人員調(diào)查了Gal-3單獨(dú)檢測(cè)或與BNP共同檢測(cè)在急性心力衰竭診斷的實(shí)效性，測(cè)定就診于急診科的急性呼吸困難患者599例的GAL-3水平，其中診斷為急性心力衰竭209例（35%），Gal-3診斷急性心衰的ROC曲線為0.72，NT-proBNP為0.94，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），從而表明NT-proBNP優(yōu)于Gal-3診斷急性心力衰竭。此外據(jù)報(bào)道，Gal-3水平與BNP水平顯著相關(guān)。另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，在射血分?jǐn)?shù)保留HF（HFPEF）診斷方面，Gal-3更敏感，而B(niǎo)NP更具體，Gal-3和BNP是HF診斷重要的生物標(biāo)志物，如果一起使用，他們可以提供精確的臨床診斷[11]。

3.2 Gal-3與HF預(yù)后

3.2.1 Gal-3預(yù)測(cè)心臟彩超

Lok[12]等研究表明Gal-3預(yù)測(cè)嚴(yán)重慢性心衰患者的左室重構(gòu)，然而NT-proBNP不能，并且相比于LVEDV穩(wěn)定或增大的患者，LVEDV減小的患者有顯著較低水平Gal-3，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（14.7 vs 17.9 vs 19ng/ml；P<0.05）。同樣DirK等在2010年動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)終末期心力衰竭患者心臟彩超3個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Gal-3血漿水平隨著左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）增大而明顯升高，但是NT‐proBNP血漿水平未隨LVEDD增大而持續(xù)升高，在LVEDD>70 mm時(shí)，其水平反而呈下降趨勢(shì)，與LVEDD不再呈線性關(guān)系，可能是BNP分泌耗竭所致。所以，就重度晚期心力衰竭患者而言，與NT‐proBNP相比，血漿Gal-3水平更能準(zhǔn)確地反映心功能惡化及心室重構(gòu)進(jìn)展，并且與心力衰竭的關(guān)系不具有容量依賴(lài)性。

3.2.2 Gal-3作為HF獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)

Gal-3預(yù)測(cè)不同隊(duì)列患者的不良預(yù)后，包括急性和慢性心衰。除此之外還預(yù)測(cè)一般人群的不良預(yù)后。van Kimmenade[13]在急性失代償性HF患者中對(duì)60天短期死亡率的預(yù)后分析表明，Gal-3水平升高比NT-proBNP能更好地預(yù)測(cè)60天短期死亡率，Gal-3水平升高是60天短期死亡率的最佳獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；同時(shí)Kaplan-Meier分析表明，升高的Gal-3與NT-proBNP的組合使用比任一單獨(dú)使用能更好地預(yù)測(cè)死亡率。Shah[14]等經(jīng)多變量Cox回歸分析后表明Gal-3可獨(dú)立于超聲心動(dòng)圖預(yù)測(cè)4年長(zhǎng)期死亡率。de Boer[15]等人的研究]，在隨訪592例慢性HF患者18個(gè)月中證實(shí)Gal-3為獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)記物，且其在射血分?jǐn)?shù)保留心衰（HFPEF）患者中的預(yù)后價(jià)值較射血分?jǐn)?shù)減低（HFREF）者更強(qiáng)，同時(shí)ROC分析表明Gal-3與NT-proBNP的組合使用比任一單獨(dú)標(biāo)記使用能更好地預(yù)測(cè)死亡率。然而Felker[16]等在HF-ACTION研究中，發(fā)現(xiàn)BNP衰減了Gal-3的預(yù)測(cè)能力，單變量分析顯示Gal-3水平的升高與主要終點(diǎn)（全因住院率或全因死亡率）顯著相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（未調(diào)整HR = 1.14，P<0.05），在多變量模型分析中，尤其是并入NT-proBNP后，半乳凝素-3的遠(yuǎn)期預(yù)后作用明顯減弱，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（調(diào)整后HR = 1.00 P>0.05），分析原因可能是本研究中血漿Gal-3水平臨界值過(guò)低（14.0 ng/ml）。de Boer [17]等納入7968例來(lái)自腎臟和血管終末期疾病預(yù)防隊(duì)列的普通人群，平均隨訪約10年，測(cè)定血漿Gal-3基線水平，發(fā)現(xiàn)基線Gal-3水平升高獨(dú)立于心血管疾病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)一般人群的全因死亡率。亦有多項(xiàng)研究證實(shí)Gal-3是一般人群心血管死亡率及全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[14-18]。

3.3 Gal-3與HF治療

迄今為止，還沒(méi)有研究證明藥物可以降低Gal-3水平，一個(gè)研究報(bào)道了CRT對(duì)Gal-3濃度也沒(méi)有影響[19]。此外Milting[9]等同樣發(fā)現(xiàn)機(jī)械循環(huán)支持治療終末期HF患者30天后，Gal-3等心室重構(gòu)標(biāo)志物血漿濃度仍然很高，甚至進(jìn)一步升高。Motiwala等研究表明目前的HF治療藥物對(duì)Gal-3水平?jīng)]有明顯的影響[20]，包括限制心室重構(gòu)的藥物（β受體阻滯劑，ACEI，ARB，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑）。然而，Edelmann[21]等在Aldo-DHF試驗(yàn)研究中，即多中心前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，表明長(zhǎng)期接受醛固酮受體拮抗劑治療可改善左室舒張功能。亦有報(bào)道，醛固酮受體拮抗劑可能與Gal-3濃度升高有關(guān)[22]。這些發(fā)現(xiàn)表明Gal-3促進(jìn)纖維化發(fā)展，但目前應(yīng)用于心衰的治療方法并不降低Gal-3濃度，所以Gal-3的促纖維化作用可能不容易逆轉(zhuǎn)。

Gal-3另外一個(gè)有趣的用途是可識(shí)別在特定治療中獲益的HF亞群。Gullestad [23]等將1492例缺血性收縮性HF患者納入CORONA試驗(yàn)，隨機(jī)分配到瑞舒伐他汀組和安慰劑組，隨訪平均32.8個(gè)月，測(cè)定Gal-3濃度，記錄主要終點(diǎn)事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中），觀察到具有低濃度Gal-3水平的HF患者可以從瑞舒伐他汀治療中獲益，主要終點(diǎn)事件減少，而具有高濃度Gal-3水平的HF患者并沒(méi)有從治療中獲益，從而表明他汀對(duì)Gal-3低水平的心衰患者治療有效。Anand[24]等在Val-HeFT試驗(yàn)中觀察到類(lèi)似現(xiàn)象，纈沙坦治療顯著減少Gal-3基線水平較低患者的HF住院率，但未能減少Gal-3基線水平較高患者的HF住院率。這些研究結(jié)果的影響因素是不完全清楚的，但可能表明測(cè)定Gal-3血漿水平可以識(shí)別不再適合ARB或他汀類(lèi)藥物治療的晚期心衰患者。

4 討 論

目前已經(jīng)證實(shí)Gal-3是心室重塑的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。Gal-3作為HF生物學(xué)標(biāo)志物，診斷HF的性能不如NT-proBNP高，但可作為NT-proBNP診斷HF的重要補(bǔ)充，聯(lián)合使用能提供更準(zhǔn)確的臨床診斷。Gal-3不依賴(lài)容量負(fù)荷，心功能改善后無(wú)明顯下降，不益于監(jiān)測(cè)及指導(dǎo)治療，但能獨(dú)立預(yù)測(cè)心血管不良預(yù)后及危險(xiǎn)分層，并且提供NT-proBNP額外的預(yù)后信息。雖然可識(shí)別在特定治療中獲益的HF亞群，但證據(jù)還不充分，不能納入臨床決策指南。Gal-3上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β/ Smad3信號(hào)通路激活巨噬細(xì)胞的原理仍處于探索階段，同時(shí)為了研發(fā)新的藥物阻斷Gal-3分泌及促心室重塑作用，為了能更好的評(píng)價(jià)NYHA分級(jí)，仍需進(jìn)一步開(kāi)展大量基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)研究。

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本文編輯：王 琦