非瓣膜性心房顫動的抗栓治療藥物進(jìn)展

王剛　耿清峰

【中圖分類號】R541.7+5 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.12..04

我國是腦卒中大國，心房顫動（atrial fibrillation，AF，簡稱房顫）可以顯著增加缺血性腦卒中風(fēng)險。根據(jù)Framingham 研究，非瓣膜性房顫（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）發(fā)生腦栓塞的危險是對照組的5.6倍[1]。合理應(yīng)用抗栓藥物有助于顯著降低血栓栓塞并發(fā)癥（特別是卒中）的發(fā)生率?，F(xiàn)就NVAF患者抗栓藥物的特點(diǎn)綜述如下。

1 房顫抗栓治療的現(xiàn)狀

房顫約占所有住院心律失?；颊叩?/3。非瓣膜性占所有房顫患者的比例約為65.2%[2]。兩項關(guān)于住院房顫患者的回顧性研究顯示，腦卒中患病率分別為17.5%和24.81% [3-4]?？顾ㄖ委熓墙档妥渲酗L(fēng)險的有力措施，但住院患者中華法林使用率僅為6.6%，58%患者服用阿司匹林，約35%的患者未進(jìn)行任何抗栓治療[5]。周自強(qiáng)等[2]進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國房顫患者中華法林服用率只有2%。這些患者中，有很多沒有進(jìn)行規(guī)律的監(jiān)測，抗凝達(dá)標(biāo)率低。

2 房顫抗栓的危險評估及抗栓原則

抗栓治療作為預(yù)防房顫血栓事件的重要手段，是柄“雙刃劍”，在減少血栓事件的同時有一定的出血風(fēng)險，嚴(yán)重者甚至死亡，因此，權(quán)衡血栓及出血的風(fēng)險是個體化抗栓決策的前提。

2.1 血栓栓塞的危險因素及分層

缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史（transient ischemic attack，TIA）、高齡、左房擴(kuò)大、糖尿病和高血壓是房顫患者發(fā)生腦卒中的獨(dú)立危險因素[6]。目前CHADS2評分系統(tǒng)是臨床應(yīng)用最為廣泛的評估方法之一，其中心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病各計1分，腦卒中史或TIA病史計2分。0分為低危、1分為中危、≥2分為高危。隨著CHADS2評分的增高，預(yù)示未來發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險也會逐漸增高。房顫治療中國專家共識建議[6]：對于無禁忌證者， CHADS2評分≥2分的房顫患者均應(yīng)長期抗凝治療；如CHADS2評分為1分，可應(yīng)用抗凝治療，也可應(yīng)用阿司匹林；CHADS2評分為0分時一般無需抗凝治療。

英國學(xué)者Lip等將女性、年齡65～74歲、外周血管疾病三大因素納入評分系統(tǒng)，形成CHA2DS2-VASc評分方案，并將年齡≥75歲計為2分，總分9分。2010年及2012年發(fā)布的歐洲房顫指南均認(rèn)為CHA2DS2-VASc評分方案優(yōu)于CHADS2評分方案。CHA2DS2-VASc評分≥2分需口服抗凝藥物；評分為1分者，口服抗凝藥物或阿司匹林均可；評分0分者，可不予抗栓治療或服用阿司匹林。CHA2DS2-VASc評分方案產(chǎn)生較晚，歐美房顫抗凝治療已相當(dāng)普及，其重點(diǎn)在于篩選出無需抗凝的卒中低?；颊?。結(jié)合我國目前房顫抗凝率低的現(xiàn)狀，需要盡快在卒中高?；颊咧袉⒂每鼓?，因此，目前我國指南中推薦采用CHADS2評分方案。

2.2 出血風(fēng)險評估

HAS-BLED 評分系統(tǒng)是目前使用最廣的出血風(fēng)險評分系統(tǒng)，包括高血壓、肝/腎功能異常、腦卒中史、出血史、INR易波動、高齡（≥65歲）、聯(lián)用抗血小板或非甾體類抗炎藥或飲酒等。

血栓和出血有很多危險因素是相同的，有發(fā)生血栓事件高風(fēng)險者往往出血風(fēng)險也高，其接受抗栓治療的臨床凈獲益可能更大。因此，不要將HAS-BLED 評分增高視為抗栓治療的禁忌證。

3 抗栓藥物應(yīng)用進(jìn)展

3.1 華法林在非瓣膜性房顫患者中的應(yīng)用

華法林抗凝效果確切，是目前應(yīng)用時間最長的口服抗凝藥物。但由于其具有很多的局限性，嚴(yán)重影響了患者長期治療的依從性。

3.1.1 抗凝研究證據(jù)

多項隨機(jī)臨床研究證實了華法林在NVAF患者卒中一級預(yù)防與二級預(yù)防中的作用，哥本哈根AFASAK、SPAF、BAATAF、SPINAF、CAFA、EAFT試驗的薈萃分析顯示，華法林可以使缺血性腦卒中的發(fā)生率下降68%、復(fù)合終點(diǎn)（腦卒中、外周動脈栓塞和死亡）的發(fā)生率下降48%[7]。胡大一等[8]在國內(nèi)18個中心進(jìn)行的阿司匹林與華法林隨機(jī)對照研究顯示：與阿司匹林比較，調(diào)整劑量華法林使缺血性腦卒中的相對危險下降62%；所有血栓栓塞事件相對危險度下降52%；華法林組總出血發(fā)生率較阿司匹林組增加（6.9% vs. 2.4%，P<0.05）。

3.1.2 抗凝強(qiáng)度

應(yīng)用華法林必須定期監(jiān)測INR并據(jù)此調(diào)整藥物劑量，將INR控制在2.0～3.0之間，這個目標(biāo)值主要來自歐美國家的研究結(jié)果。阜外醫(yī)院牽頭進(jìn)行“NVAF患者預(yù)防血栓栓塞的研究”結(jié)果顯示，華法林低強(qiáng)度抗凝（INR在1.6～2.5）是安全而有效的，其抗凝效果優(yōu)于阿司匹林（200 mg/d），與華法林標(biāo)準(zhǔn)抗凝強(qiáng)度比較，血栓栓塞事件的發(fā)生率未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異[9]。2011年中國老年人房顫抗凝專家建議推薦≥75歲的房顫患者INR控制在1.6～2.5之間[10]。

3.2 抗血小板藥物在房顫抗栓中的應(yīng)用

3.2.1 阿司匹林

阿司匹林是通過抑制血小板環(huán)氧化酶，阻斷血栓素A2（TXA2）的形成，從而達(dá)到抗血小板的作用。以往的一些研究對阿司匹林的抗栓效果存在一些爭議，SPAF試驗[11] 提示，與安慰劑比較，阿司匹林減少了42%的血栓栓塞發(fā)生率，而BAFTA試驗[12] 卻顯示，阿司匹林組卻并未明顯降低栓塞發(fā)生率。多項研究的薈萃分析[7]顯示，阿司匹林可以降低NVAF患者腦卒中36%的發(fā)生率，有效性不及華法林，優(yōu)點(diǎn)是服藥方法簡單。目前，各國指南[6-13]僅推薦阿司匹林用于CHADS2≤1分的低危房顫患者。

3.2.2 氯吡格雷

氯吡格雷通過抑制二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受體，干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化，從而抑制血小板聚集。ACTIVE-W研究[14]對比氯吡格雷、阿司匹林合用與華法林的抗栓作用，結(jié)果顯示，氯吡格雷與阿司匹林合用預(yù)防血栓事件的作用不如華法林（5.6% vs.3.93%，P=0.0003），而兩者大出血的風(fēng)險類似。ACTIVE-A研究[15]入選不適合或不愿使用抗凝劑的房顫患者，對比雙聯(lián)抗血小板與單用阿司匹林的抗栓療效，結(jié)果顯示：氯吡格雷與阿司匹林合用與單用阿司匹林相比可減少腦卒中28%（P<0.001），出血的風(fēng)險也相應(yīng)增加（2.0% vs.1.3%，P<0.001）。2012年美國胸科醫(yī)師學(xué)會抗栓治療及預(yù)防血栓形成指南（ACCP-9）[16]推薦CHADS2積分≥1分的房顫患者首選口服抗凝劑治療，對于不適合口服抗凝劑的患者，推薦阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合優(yōu)先于單純阿司匹林治療（1B）。

3.2.3 雙嘧達(dá)莫

雙嘧達(dá)莫抗血小板聚集的機(jī)制包括：防止血小板黏附于血管壁的損傷部位；抑制血液中的磷酸二酯酶和腺苷脫氫酶，增加血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷含量；抑制TXA2生成，增加前列腺素合成與活性。研究表明，測定血液中溶血磷脂酸（LPA）和磷脂酸（PA）的含量是了解抗血栓藥物療效和血栓預(yù)警十分重要的手段，阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫可以更加有效的降低LPA和PA含量，減少血栓事件的發(fā)生 [17]。

3.3 新型口服抗凝劑

新型口服抗凝劑（new oral anticoagulants，NOAC）具備抗凝效果好；出血并發(fā)癥低；服用方便；起效快；與藥物和食物的相互作用小；不需頻繁監(jiān)測等優(yōu)點(diǎn)。NOAC主要通過抑制IIa因子、Xa因子發(fā)揮抗凝作用，目前包括達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。

3.3.1 達(dá)比加群酯

達(dá)比加群酯是一種強(qiáng)效、可逆、直接凝血酶抑制劑。RE-LY研究[18]共入選18113例具有至少1項危險因素的非瓣膜病房顫患者，結(jié)果顯示：達(dá)比加群酯110 mg組療效與華法林相當(dāng)，大出血風(fēng)險更低；達(dá)比加群酯150 mg組療效優(yōu)于華法林，相對風(fēng)險降低34%，大出血風(fēng)險與華法林相當(dāng)。

3.3.2 利伐沙班

利伐沙班是一種口服Xa因子抑制劑。ROCKET-AF[19]入選了14264例房顫患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：利伐沙班組與華法林組主要終點(diǎn)（卒中和體循環(huán)血栓）的發(fā)生率分別為1.7%和2.2%，利伐沙班優(yōu)于華法林，可以使相對風(fēng)險降低21%（P=0.02）；出血風(fēng)險二者相當(dāng)；顱內(nèi)出血利伐沙班比華法林降低（0.5% vs. 0.7%，年；P=0.02）。

3.3.3 阿哌沙班

阿哌沙班也是因子Xa抑制劑。ARISTOTLE[20]試驗入選了至少具有1項危險因素的房顫患者18206例，結(jié)果顯示：阿哌沙班卒中和體循環(huán)栓塞的發(fā)生率較華法林下降21%（1.27%vs.1.60%，年；P<0.001），大出血發(fā)生率阿哌沙班較華法林減少31%（2.13% vs. 3.09%，年；P<0.001）。此試驗表明，阿哌沙班在房顫抗凝中的有效性和安全性均優(yōu)于華法林。

3.3.4 依度沙班

依度沙班也是一種Xa因子抑制劑。ENGAGE AF-TIMI48[21]研究入選了21105例房顫患者，結(jié)果顯示：一級終點(diǎn)（卒中或體循環(huán)栓塞）的年發(fā)生率在依度沙班小劑量組為1.61%，大劑量組為1.18%，華法林組為1.50%。大出血年發(fā)生率三組分別為1.61%、2.75%、和3.43%。心血管年死亡率分別為2.71%、2.74%、3.17%。結(jié)果表明，服用兩種劑量的依度沙班預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的效果不劣于華法林，大劑量組效果更佳，出血性卒中及心血管死亡率兩種劑量方案均比華法林低。

3.3.5 NOAC預(yù)防房顫卒中的適應(yīng)癥

2014年AHA/ACC/HRS房顫管理指南[13]及2012年ESC房顫指南[22]建議（不包括依度沙班）：①CHA2DS2-VASc評分≥2分者，應(yīng)口服抗凝藥，可選用華法林或 NOAC（Ⅰ/B），首選NOAC。（Ⅱa/A）②對于服用華法林不能將INR 保持在2.0～3.0者，建議應(yīng)NOAC（Ⅰ/C）。③對于CHA2DS2-VASc評分≥2的終末期腎病（CrCl<15 ml/min）或進(jìn)行血液透析者，口服華法林，而不用 NOAC（Ⅱa/B）。④對CHA2DS2-VASc≥2的中至重度慢性腎病者，可減量應(yīng)用 NOAC（Ⅱb/C）。⑤對服用華法林禁忌，或無條件進(jìn)行長期INR監(jiān)測者，建議應(yīng)用NOAC（Ⅰ/A）。

新型口服抗凝藥物雖有諸多優(yōu)點(diǎn)，仍有一些問題亟待解決，比如抗凝效應(yīng)尚無常規(guī)監(jiān)測方法；尚未確定治療范圍；缺乏拮抗劑；長期服藥的安全性未知。此外，NOAC在瓣膜病房顫及瓣膜置換術(shù)后患者中的應(yīng)用尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，這些患者目前仍應(yīng)選擇劑量調(diào)整的華法林進(jìn)行抗凝治療。

綜上所述，合理的抗栓治療對于改善房顫患者生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后意義重大。但我國抗凝現(xiàn)狀堪憂。華法林受諸多因素影響，使用率不高；新型抗凝劑抗栓效果顯著，但價格昂貴，在我國（尤其是經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)）大范圍應(yīng)用尚需時日；抗血小板制劑在房顫中的推薦級別逐漸下降，在應(yīng)用華法林有禁忌、不能或不愿口服華法林的患者中，雙聯(lián)抗小板治療仍是一種相對合理的選擇。我們應(yīng)立足臨床，結(jié)合指南，加強(qiáng)房顫患者的規(guī)范化、個體化抗凝治療，降低血栓栓塞事件的發(fā)生率，造福廣大房顫患者。

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