張 琰

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·心血管病臨床觀察/研究·

麝香保心丸治療心律失常效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

張 琰

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)口服麝香保心丸治療心律失常的效果。方法 檢索PubMed、CENTRAL、EMbase、NTIS、CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫和CBM中所有對(duì)比口服麝香保心丸和其他抗心律失常藥物(AADs)治療心律失常的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，同時(shí)追索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)限均為從建庫至2015年5月。對(duì)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的RCT進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果 共納入12個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。Meta分析結(jié)果顯示：麝香保心丸的有效性顯著(OR 3.08，95% CI 2.25～4.20，P<0.05)，GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)為低級(jí)；麝香保心丸的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，也較輕微，目前尚未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的致心律失常不良反應(yīng)事件報(bào)道。結(jié)論 與目前其他的抗心律失常藥物相比，麝香保心丸治療心律失常更加安全有效。

心律失常；麝香保心丸；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

心律失常是臨床常見的心血管疾病之一，多見于器質(zhì)性心臟病病人，但也可見于心臟結(jié)構(gòu)無異常者[1]。心律失常的危害可輕可重，輕則影響生活質(zhì)量，重則致殘、致死，因此也是目前引發(fā)全球關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題之一[2-3]。盡管當(dāng)前以射頻消融技術(shù)和起搏技術(shù)為代表的心律失常的非藥物治療方式已有了巨大的進(jìn)步，但藥物治療仍是抗心律失常必要的組成部分[4]。遺憾的是，自從1989年著名的CAST試驗(yàn)揭示了傳統(tǒng)抗心律失常藥物(AADs)抗心律失常與致心律失常作用并存的局限性以來，心律失常藥物治療的研究進(jìn)展緩慢，傳統(tǒng)AADs始終面臨著有效性差、可致心律失常、毒副反應(yīng)大、病人不能耐受的困境，臨床至今尚缺乏有效、安全、依從性好的抗心律失常藥物[5]。我國傳統(tǒng)中醫(yī)在漫長的歷史發(fā)展過程中對(duì)心律失常的診療積累了豐富的認(rèn)識(shí)，眾多基于中醫(yī)辨證施治、綜合調(diào)理治療原則的中醫(yī)藥抗心律失常治療研究已初步為我們展示出了美好前景[6]。本研究應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的方法，嚴(yán)格評(píng)價(jià)和分析現(xiàn)有的應(yīng)用麝香保心丸治療心律失常病人的療效，希望能在治療心律失常病人的藥物選擇上提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 研究設(shè)計(jì)：麝香保心丸治療心律失常病人效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。 研究對(duì)象：經(jīng)心電圖和(或)動(dòng)態(tài)心電圖確診為心律失常的病人。干預(yù)措施：試驗(yàn)組干預(yù)措施以口服麝香保心丸為主，聯(lián)合或不聯(lián)合其他藥物在內(nèi)的治療方案，對(duì)照組采用其他AADs治療方案。結(jié)局指標(biāo)：心律失常的治療有效率及發(fā)生藥物不良反應(yīng)的情況。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表；②未提供充分原始數(shù)據(jù)且索取無果；③樣本量<40；④只有摘要而缺乏全文。

1.3 檢索策略

1.3.1 數(shù)據(jù)庫選擇 PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、EMbase、National Technical Information Service(NTIS)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、 萬方數(shù)據(jù)(WanfangData)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)。文獻(xiàn)檢索起止時(shí)間均為從建庫到2015年5月。文種限中、英文。

表1 入選研究的一般情況

1.3.2 檢索詞選擇 英文為“Shexiang Baoxin Pill、Arrhythmia、randomized controlled trial”。中文為“麝香保心丸、心律失常、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”，及相應(yīng)的不同表達(dá)方式作為檢索詞，運(yùn)用邏輯符、通配符和范圍運(yùn)算符等制定檢索式。根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整，所有檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.4.1 文獻(xiàn)提取 首先，由3名獨(dú)立的研究人員根據(jù)已確定的檢索策略，對(duì)每篇RCT的題目和摘要進(jìn)行審查和評(píng)價(jià)，確定符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。最后3名獨(dú)立的研究人員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行討論，達(dá)成共識(shí)后，形成最終納入還是排除該文獻(xiàn)的決定。

1.4.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 由3名獨(dú)立的研究人員根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法對(duì)納入RCT進(jìn)行評(píng)估。

1.4.3 證據(jù)的整體質(zhì)量 基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果，應(yīng)用GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)方法[19]評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量。最后，應(yīng)用GRADEpro軟件對(duì)證據(jù)等級(jí)進(jìn)行編輯、分析和制圖。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan5.1版軟件對(duì)資料進(jìn)行定量綜合分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的一般情況 初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)163篇摘要，經(jīng)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估后，排除151篇。詳細(xì)評(píng)估后得到12篇符合要求的研究全文[7-18]，經(jīng)全文評(píng)估后，12篇都被納入分析。入選研究的一般情況描述見表1。12個(gè)試驗(yàn)都是隨機(jī)分配病人到麝香保心丸組與其他AADs治療策略對(duì)比，ADDs的選擇是多樣化的。

2.2 GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí) 本研究Meta分析結(jié)局的GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)見表2。

表2 麝香保心丸治療心律失常有效率的結(jié)局

2.3 麝香保心丸的療效評(píng)價(jià)(見圖1) 麝香保心丸在治療有效率方面具有優(yōu)勢。在所有12個(gè)研究中(I2=0%)，麝香保心丸具有更大的治療有效率優(yōu)勢(OR3.08，95%CI2.25～4.20，P<0.05)。詳見圖1。

圖1 麝香保心丸與ADDs抗心律失常有效率的比較

2.4 不良反應(yīng)的發(fā)生情況 未報(bào)道不良反應(yīng)的發(fā)生情況共6個(gè)研究[8， 10， 12， 14， 16， 18]；張平[9]報(bào)道治療組與對(duì)照組間均無不良反應(yīng)發(fā)生；魏蕭和肖德培等共2個(gè)研究[11， 13]報(bào)道治療組無明顯不良反應(yīng)發(fā)生；史晏海[7]研究報(bào)道治療組32例中發(fā)生1例輕度惡心、2例輕微口干、頭暈等不良反應(yīng)，且均可緩解，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生情況無報(bào)道；封茂群[15]研究報(bào)道治療組37例中發(fā)生頭暈1例，竇性心動(dòng)過緩1例，對(duì)照組發(fā)生惡心、納差等消化道癥狀1例，頭暈1例，竇性心動(dòng)過緩4例，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組；賈興澤等[17]研究報(bào)道治療組48例中發(fā)生4例輕微胃腸道癥狀，而對(duì)照組發(fā)生5例胃腸道癥狀，8例竇性心動(dòng)過緩，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。綜合來看，麝香保心丸不良反應(yīng)發(fā)生率較低，不良反應(yīng)多表現(xiàn)為輕微的消化道癥狀或頭暈不適，且多能耐受或自行緩解，目前尚未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的致心律失常不良反應(yīng)事件報(bào)道。

2.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)來源 在納入的研究中，干預(yù)組單獨(dú)或聯(lián)合其他AADs，對(duì)照組AADs的選擇也是多樣化的，故可能影響評(píng)價(jià)結(jié)果的真實(shí)性。所納入研究的隨訪時(shí)間有限，因此，不能提供麝香保心丸治療心律失常的長期臨床結(jié)果。通過漏斗圖評(píng)估在抗心律失常有效率的比較中不存在發(fā)表偏倚。詳見圖2。

圖2 麝香保心丸與ADDs抗心律失常有效率的漏斗圖

3 討 論

3.1 麝香保心丸對(duì)心律失常病人的治療效果 本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與其他AADs相比，麝香保心丸具有更大的治療有效率優(yōu)勢；麝香保心丸不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且較輕微，目前尚未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的致心律失常不良反應(yīng)事件報(bào)道。

麝香保心丸為純中藥抗心律失常藥物，主要由麝香、蟾酥、牛黃、肉桂、人參、冰片和蘇合香等中藥材構(gòu)成。其中，麝香具有強(qiáng)心、抑制血小板聚集、改善循環(huán)和增強(qiáng)耐缺氧的功能；人參具有強(qiáng)心、擴(kuò)張血管、增加心肌供血的作用，并具有調(diào)整心率的作用；蘇合香具有改善心肌缺血、抗血栓作用；牛黃具有強(qiáng)心、降壓作用；冰片具有抗心肌缺血、止痛作用；蟾酥具有明顯洋地黃樣強(qiáng)心、減慢心率作用，并有抗心肌缺血作用；肉桂具有擴(kuò)張周圍血管，促進(jìn)血液循環(huán)、抗心肌缺血、抑制血小板聚集、促腎上腺皮質(zhì)功能等作用[19-20]。目前的研究發(fā)現(xiàn)：麝香保心丸可通過改善心室肌復(fù)極的均一性，降低QT間期離散度(QTd)[21]；改善自主神經(jīng)對(duì)心臟的調(diào)節(jié)功能，增加心肌細(xì)胞的電穩(wěn)定性[22]；抑制心肌纖維化、心肌重構(gòu)及縫隙連接蛋白(Cx43)重構(gòu)[23-24]；抑制心肌炎癥反應(yīng)[25]；抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和拮抗鈣超負(fù)荷，保護(hù)缺血后再灌注損傷心肌[26]等多種途徑、多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮作用，防治心律失常，甚至預(yù)防猝死的發(fā)生。納入的研究進(jìn)一步證實(shí)了麝香保心丸治療心律失常的有效性要優(yōu)于其他抗心律失常藥物。

在藥物的安全性方面，納入的研究盡管只有封茂群[15]和賈興澤等[17]的研究對(duì)比了麝香保心丸和其他AADs的不良反應(yīng)發(fā)生率的情況，且均顯示不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組；但綜合來看，麝香保心丸不良反應(yīng)發(fā)生率較低，不良反應(yīng)多表現(xiàn)為輕微的消化道癥狀或頭暈不適，且多能耐受或自行緩解，目前尚未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的致心律失常不良反應(yīng)事件報(bào)道。實(shí)際上現(xiàn)有的臨床應(yīng)用不良反應(yīng)報(bào)道分析、長期安全性臨床研究以及大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)研究也顯示，麝香保心丸臨床應(yīng)用過程中不良反應(yīng)發(fā)生率低，均小于0.01%，且程度輕微，長期用藥可耐受[27]。本研究也進(jìn)一步證實(shí)了麝香保心丸治療心律失常的安全性。

3.2 臨床意義 本研究證實(shí)麝香保心丸治療心律失常安全有效。但因本研究所納入的文獻(xiàn)在隨機(jī)方法的描述上均過于簡單，且未采用隱蔽分組和實(shí)施盲法，尚無法從文章中判斷全部入選文獻(xiàn)隨機(jī)方法的使用是否正確；樣本量也未進(jìn)行估算，且普遍較??；所以本次研究的文獻(xiàn)質(zhì)量欠佳，GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)為低級(jí)。納入的研究均是以心律失常治療有效率作為結(jié)局指標(biāo)，而未能以病人死亡率作為硬終點(diǎn)進(jìn)行研究，故不能提供麝香保心丸治療心律失常的長期臨床結(jié)果。因此，未來還需要大樣本量、囊括更多人群的、更加科學(xué)的設(shè)計(jì)隨機(jī)方法并以病人死亡率作為結(jié)局指標(biāo)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來指導(dǎo)臨床，為心律失常病人提供更加個(gè)體化的治療。

總之，與其他AADs相比，麝香保心丸治療心律失常更加有效且安全。麝香保心丸治療心律失常的長期有效性和安全性仍需要大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

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(本文編輯郭懷印)

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰市太和醫(yī)院(湖北十堰 442000)，E-mail：qq11259662@163.com

引用信息：張琰.麝香保心丸治療心律失常效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，14(19)：2269-2272.

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