陳　玥，馬　亮，朱　曼，郭代紅（解放軍總醫(yī)院藥品保障中心臨床藥學室，北京 100853）

氯氮平致腸梗阻造成患者死亡的文獻分析

陳玥，馬亮，朱曼，郭代紅（解放軍總醫(yī)院藥品保障中心臨床藥學室，北京 100853）

目的：探討抗精神病藥物氯氮平引發(fā)腸梗阻造成患者死亡的臨床特征、發(fā)生原因及預防治療措施。方法：以“氯氮平”、“腸梗阻”、“clozapine AND intestinal obstruction”為主題詞檢索CNKI、PubMed及Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，選擇患者死亡前出現(xiàn)過腸梗阻，或死因懷疑與腸梗阻直接有關的病例，對患者的用藥情況、腸梗阻的臨床表現(xiàn)、用藥關聯(lián)性、死亡原因等進行分析。結果：共篩選有效文獻11篇，有效病例19例。氯氮平引起的腸梗阻常見于高劑量長期給藥的患者，具有劑量依賴性。79%的死亡患者均為較高劑量甚至超劑量給藥。結論：在臨床應用氯氮平過程中應密切監(jiān)測患者的體征，有腸梗阻、便秘等癥狀的患者，氯氮平應減量，給予替換藥物、對癥治療，甚至采取腸切除術等措施以降低患者的死亡率。

氯氮平；腸梗阻；死亡；藥品不良反應

氯氮平為苯二氮?類抗精神病藥物，對腦內5-HT2A受體和DA1受體的阻滯作用較強，對DA4受體也有阻滯作用，對多巴胺DA2受體的阻滯作用較弱，此外還有抗膽堿（M1）、抗組胺（H1）、抗α-腎上腺素受體作用[1]。氯氮平不僅對精神病陽性癥狀有效，對陰性癥狀也有一定效果。適用于急性與慢性精神分裂癥的各個亞型，在臨床上應用廣泛。但其不良反應也相對明顯，除神經精神方面的副作用之外，還有中性粒細胞減少、便秘、腸梗阻等副作用。胃腸運動減弱也是氯氮平危及生命的副作用之一[2]。本文對近年相關文獻報道中氯氮平引起患者腸梗阻造成死亡的病例進行了研究，結合Hibbard等[3]和Flanagan等[4]做出的報道，探討抗精神病藥物氯氮平引發(fā)腸梗阻造成患者死亡的臨床特征、發(fā)生原因及預防治療措施。

1　資料與方法

以“氯氮平”、“腸梗阻”為主題詞檢索CNKI數(shù)據(jù)庫，以“clozapine AND intestinal obstruction”為主題詞檢索PubMed及Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，時間范圍為從建庫至2015年5月，共得出文獻91篇，其中有效文獻11篇。病例入選標準為：患者采用氯氮平治療，死亡前出現(xiàn)過嚴重腸梗阻，或死因懷疑與腸梗阻直接相關。對患者的一般情況、氯氮平用量和時間、并用藥物情況及死因進行匯總分析。

2　結果

共檢索到有效病例19例，具體情況詳見表1。

表1　氯氮平致腸梗阻造成患者死亡的病例情況Tab 1　Case of death in patients with intestinal obstruction caused by clozapine

2.1患者死亡原因與氯氮平造成腸梗阻的關聯(lián)性

19例報道中，有11例死因為嚴重便秘、糞便嵌塞、腸出血、腸穿孔、腸梗阻及其并發(fā)癥（58%），涉及吸入嘔吐物造成肺水腫的有5例（26%），在Flanagan等[4]報道的6例死亡病例中，患者死因最終判斷為藥物中毒、高血壓、心臟驟停等，但在患者死亡前，均有不同程度的腸梗阻及吸入嘔吐物造成的肺水腫，作者認為患者死亡與氯氮平造成的腸梗阻有一定程度的關聯(lián)。

2.2氯氮平致腸梗阻造成患者死亡的時間劑量關聯(lián)性

氯氮平的常用方法[1]為口服，從小劑量開始，首次劑量為一次25 mg，一日2 ～ 3次，逐漸緩慢增加至常用治療量一日200 ～ 400 mg，高量可達一日600 mg。維持量為一日100 ～ 200 mg。國外有少數(shù)使用氯氮平注射劑的患者，對于有腸梗阻風險者，氯氮平推薦的給藥劑量為：不超過25 mg·d-1，每周不超過100 mg，滴注速度應緩慢。本文納入的案例中，患者用藥劑量超過200 mg的占79%（15/19），即大多數(shù)死亡患者均為較高劑量甚至超劑量給藥。

氯氮平引起的腸梗阻常見于高劑量長期給藥的患者，具有劑量依賴性，當使用注射劑時，受到滴注速度的影響。多見于數(shù)月甚至數(shù)年給藥的患者，但也有使用較短時間即造成患者死亡的報道[3,12-13]。在本文納入的病例中，除持續(xù)用藥時間不詳?shù)陌咐?，有詳細用藥時間的13例患者中，用藥1年以上的患者有5例（38%），用藥到發(fā)病致死最少時間僅8 d，最長可達7年，長期用藥和短期用藥在導致患者腸梗阻致死方面未見明顯差異。但查閱患者病例發(fā)現(xiàn)，短期用藥出現(xiàn)死亡的病例為如下情況：6例患者為在短期內即以高劑量給藥（50%）；1例患者為患有精神疾病多年，使用奧氮平效果不顯著，換用氯氮平之后，短期內即發(fā)生嚴重不良反應（8%）[12]；1例患者為在4 d內從25 mg·d-1增量到200 mg·d-1，即在使用氯氮平治療初始就采用了快速增量的方法[13]。

2.3并用藥物的影響

使用其他抗精神病藥物也有引起便秘的風險，通常是在高劑量給藥下出現(xiàn)，但沒有氯氮平這么普遍且嚴重。精神病患者通常同時并用抗抑郁藥物，如阿米替林、舍曲林、帕羅西汀、舒必利、甲硫達嗪等，具有抗膽堿作用的藥品會導致便秘等不良反應[14]，加重氯氮平帶來的腸梗阻風險，因此患者并用其他抗精神病藥物或有抗膽堿作用的藥物（如抗抑郁藥）帶來的影響則無法完全排除。

3　討論

3.1氯氮平致腸梗阻的機理

此機理尚不完全清楚，通常認為與氯氮平抗膽堿副作用造成的胃腸蠕動減少有關[15]。此外，氯氮平抗5-HT作用也會導致蠕動減少。5-HT受體包括5-HT3受體，胃腸道含有大約95%的5-HT3受體，對受體拮抗劑高度敏感，已證實5-HT3受體拮抗劑會導致便秘。氯氮平為5-羥色胺受體拮抗劑，會影響外周5-HT4和5-HT3受體，因此導致便秘[5,16]。此外患者在精神病房臥床的時間較多，食欲增強，由于氯氮平的抗膽堿能作用，導致胃腸蠕動減慢，使腸收縮無力，糞便的水分丟失干硬。且氯氮平對5-HT的拮抗導致了鎮(zhèn)靜作用，患者服藥后疲倦、嗜睡、肥胖，均會對正常腸蠕動造成影響，因此造成便秘。便秘是患者應用抗精神病藥物后常見的不良反應，也是引發(fā)腸梗阻的主要原因之一。由于病情較隱秘，患者缺乏主訴，很難及時發(fā)現(xiàn)，容易出現(xiàn)嚴重的后果。

3.2氯氮平致腸梗阻的預防和治療

文獻[16]指出該藥引起便秘的概率約為14%，在本身腸道功能減弱及并用其他影響腸道功能藥物的患者身上概率會更高。使用抗精神病藥物者比未使用者發(fā)生便秘的概率高1.9倍。與安慰劑相比，使用氯氮平的患者發(fā)生便秘的概率高1.5% ～ 25%。便秘是氯氮平常見的不良反應之一，發(fā)生的概率為22.8% ～60%[17]。De Hert M等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，使用氯氮平的患者約有1/3曾因便秘住院治療。氯氮平會造成不同程度的腸道蠕動障礙，導致從便秘到腸梗阻、糞便嵌塞、麻痹性腸梗阻、壞死性腸炎、腸道穿孔等癥狀，在少數(shù)情況下會危及患者生命。Palmer等[19]觀察的102例患者中，28例造成患者死亡。因氯氮平引起腸梗阻造成患者死亡的概率可能還要高于粒細胞缺乏癥。

澳大利亞醫(yī)療產品局（TGA）在《藥物安全簡報》2011年第1期中已經指出氯氮平引起的便秘可導致腸梗阻、腸缺血和腸穿孔等嚴重甚至致命的并發(fā)癥[20]。一項對處方數(shù)據(jù)庫進行的前瞻性研究顯示，應用氯氮平可增加腸梗阻風險，尤其是致命性腸梗阻。

預防氯氮平所致腸梗阻副作用的措施包括：高纖維飲食，足量液體攝入，避免攝入過多的鈣，適當鍛煉[21]。氯氮平引起的腸梗阻可通過減少氯氮平的劑量、停藥及對癥治療緩解。治療過程中應密切監(jiān)測患者的體征：便秘、嘔吐、腹痛等，有相關癥狀的患者，氯氮平劑量要減量，可使用喹硫平部分替代氯氮平。乳果糖和聚乙二醇可用于治療便秘，鎂乳和辛丁酯磺酸鈉亦有緩解作用，系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，車前草等膨脹劑在治療慢性便秘方面與安慰劑沒有明顯差異，因此不推薦使用車前草或其他膨脹劑[22]。若一般治療后，病情持續(xù)進展，應實施腸切除腸吻合術或腸粘連松解術。

4　小結

精神病患者在住院期間合并腸梗阻的概率很高，特別是高劑量給藥者，氯氮平引起的腸梗阻常見于長期給藥的患者，但短期給予高劑量患者也可能出現(xiàn)致死性腸梗阻，特別是首次采用氯氮平治療的患者。如果醫(yī)護人員觀察不仔細，未能及時給予必要的干預，很可能會出現(xiàn)麻痹性腸梗阻而造成患者死亡。因此，建議臨床上在使用氯氮平時應進行常規(guī)物理檢測，適時使用瀉藥，對便秘患者進行早期干預可減少副作用危及生命的可能性。

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Literature review on the death of patients with intestinal obstruction induced by clozapine

CHEN Yue,MA Liang,ZHU Man,GUO Dai-hong(Department of Pharmaceutical Care,PLA General Hospital,Beijing 100853,China)

Objective: To investigate the clinical features,causes,preventive measures and treatments of intestinal obstruction induced by clozapine which results in death. Methods: CNKI,PubMed and Cochrane Library data base were retrieved by using the key words of clozapine and intestinal obstruction. Death cases directly related to intestinal obstruction or had the syndrome before death were included. The situation of drug applications,the clinical manifestations,the drug-related analysis and the causes of death were analyzed. Results: A total of 11 articles were included with 19 valid cases. Clozapine-induced intestinal obstruction was common in patients with long-term and high-dose administration,which showed dose dependent characteristic. About 79% patients who died

higher doses or over doses. Conclusion: Vital signs should be paid more attention to during clozapine treatment. Once intestinal obstruction or constipation symptoms occurred,in order to reduce the mortality rate,dosage of clozapine should be decreased immediately,replacement drugs should be given,symptomatic treatment even enterectomy surgery should be applied.

Clozapine; Intestinal obstruction; Death; Adverse drug reaction

R971

A

1672 - 8157(2016)01 - 0036 - 04

朱曼，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：zhucindy301@189.cn

陳玥，女，主管藥師，主要從事醫(yī)院藥學工作。E-mail：metwen@163.com

（2015-06-26

2015-09-10）