張 科 梅金紅 蔡 勇 王立超

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BRCA1、Ki67在不同分子分型乳腺癌中的表達(dá)及臨床病理意義

張 科 梅金紅 蔡 勇 王立超

目的 探討B(tài)RCA1、Ki67在不同分子分型乳腺癌進(jìn)展中的作用、臨床病理意義。方法 應(yīng)用熒光原位雜交技術(shù)(FISH)，對(duì)免疫組化方法檢測(cè)Her2為2+以上(包含2+)的腫瘤蠟塊做進(jìn)一步檢測(cè)，F(xiàn)ISH檢測(cè)出陽(yáng)性表達(dá)的腫瘤蠟塊定義為Her2最終陽(yáng)性表達(dá)，并依據(jù)《2013版中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌進(jìn)行分子分型，依據(jù)分子分型將乳腺癌分為五類Luminal A型，Luminal B like型，Luminal B樣型，Her2過(guò)表達(dá)型和基底細(xì)胞樣型，各分型分別選取20例，總共100例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌病例。采用免疫組化二步法對(duì)入選病例的腫瘤組織進(jìn)行BRCA1及Ki67蛋白的檢測(cè)。結(jié)果 BRCA1蛋白陽(yáng)性表達(dá)率在Luminal A型組，Luminal B like型組，Luminal B樣型組，Her2過(guò)表達(dá)型組，基底細(xì)胞樣型組中差異具有明顯顯著性(P<0.05)；BRCA1蛋白表達(dá)與年齡、腫瘤大小、腫瘤距乳頭距離、組織學(xué)分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、ER/PR狀態(tài)、Her2狀態(tài)均無(wú)關(guān)(P均>0.1)；Ki67高指數(shù)表達(dá)率在Luminal A型組，Luminal B like型組，Luminal B樣型組，Her2過(guò)表達(dá)型組，基底細(xì)胞樣型組中差異具有明顯顯著性(P<0.05)；年齡組≤59歲的Ki67高指數(shù)表達(dá)率較年齡組≥60歲的增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1)；ER/PR陰性組和Her2陽(yáng)性組的Ki67高指數(shù)表達(dá)率較ER/PR陽(yáng)性組和Her2陰性組增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1)；Ki67表達(dá)與腫瘤大小、腫瘤距乳頭距離、組織學(xué)分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理指標(biāo)無(wú)相關(guān)性(P均>0.1)；BRCA1與Ki67在各亞型乳腺癌中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)性(P<0.05)。結(jié)論 聯(lián)合檢測(cè)BRCA1和Ki67對(duì)不同分子分型乳腺癌有一定的預(yù)測(cè)預(yù)后價(jià)值。

乳腺腫瘤；不同分子分型乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌；BRCA1；Ki67；免疫組織化學(xué)；FISH檢測(cè)

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1582～1586)

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。因其具有高度異質(zhì)性，即使組織學(xué)類型、臨床分期、治療模式均相同，預(yù)后也存在著較大的差別。隨著分子生物學(xué)理論和技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌分子分型方法應(yīng)運(yùn)而生。由于其更加適應(yīng)臨床治療及預(yù)后評(píng)估的需要，被越來(lái)越多的人所接受[1]。乳腺癌易感基因1(BRCA1)，是目前發(fā)現(xiàn)的與乳腺癌發(fā)生相關(guān)的最關(guān)鍵的抑癌基因。BRCA1表達(dá)發(fā)生異常者極有可能會(huì)引起細(xì)胞代謝和增殖的紊亂，甚至發(fā)生癌變。Ki-67 是由Gerdes 等[2]發(fā)現(xiàn)的1種與細(xì)胞有絲分裂周期密切相關(guān)的增殖細(xì)胞核抗原,可用來(lái)識(shí)別生長(zhǎng)中正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞,評(píng)估細(xì)胞的增生程度。BRCA1基因的突變攜帶情況與乳腺癌臨床、預(yù)后關(guān)系雖已經(jīng)基本明確[3]，但是由于目前國(guó)內(nèi)技術(shù)的局限性，目前臨床開展較多的還是通過(guò)免疫組化方法來(lái)檢測(cè)BRCA1蛋白的表達(dá)情況，而BRCA1蛋白在癌組織中表達(dá)的臨床意義和能否作為乳腺癌預(yù)后的因素還未能明確，并且BRCA1蛋白表達(dá)水平和Ki67的關(guān)系研究甚少。本次研究將應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法及熒光原位雜交技術(shù)(FISH)對(duì)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌病例進(jìn)行分子分型，并通過(guò)免疫組織化學(xué)二步法檢測(cè)BRCA1、Ki67蛋白在各分子分型乳腺癌中的表達(dá)情況，以探討其在不同分子分型乳腺癌進(jìn)展中的作用及臨床意義，并研究BRCA1與Ki67之間的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集江西省腫瘤醫(yī)院2013年10月至2015年10月住院手術(shù)的、并經(jīng)免疫組織化學(xué)檢測(cè)(ER、PR、Her2、CK5/6、EGFR、Ki67等)和熒光原位雜交方法(FISH)檢測(cè)從而明確分子分型的總共100例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌病例及其臨床病理資料。乳腺癌各分子分型免疫組化抗體表達(dá)情況見(jiàn)表1，各分子分型組均隨機(jī)選取20例，并采用免疫組織化學(xué)二步法檢測(cè)以上收集病例的BRCA1蛋白的表達(dá)。選取的病例均為女性，年齡26～75歲，腫塊大小1～10 cm。診斷、組織學(xué)分級(jí)、分期標(biāo)準(zhǔn)參考《2013版中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》[4]：病理組織學(xué)分級(jí)Ⅰ級(jí)0例，Ⅱ級(jí)74例，Ⅲ級(jí)26例?；颊咝g(shù)前均未行新輔助化療和放射治療。

表1 乳腺癌各分子分型免疫組化抗體表達(dá)情況

1.2 免疫組織化學(xué)染色

采用免疫組化二步法，嚴(yán)格按照操作說(shuō)明書進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。BRCA1抗體購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，其他相關(guān)指標(biāo)抗體及實(shí)驗(yàn)試劑均由北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司提供。ER、PR染色結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)黃色或棕黃色顆粒且細(xì)胞數(shù)≥1%為陽(yáng)性，相反則為陰性，ER、PR中任意一個(gè)為陽(yáng)性則記為ER/PR陽(yáng)性，若都為陰性則為ER/PR陰性；Her2染色結(jié)果判定：0：無(wú)任何著色；1+：任何比例的浸潤(rùn)性癌細(xì)胞呈現(xiàn)微弱、不完整的細(xì)胞膜著色；2+：>10%的浸潤(rùn)性癌細(xì)胞呈現(xiàn)弱至中等強(qiáng)度、完整但不均勻的細(xì)胞膜呈棕黃著色或<30%的浸潤(rùn)性癌細(xì)胞呈強(qiáng)且完整的細(xì)胞膜棕褐色著色；3+：>30%的浸潤(rùn)性癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)且完整的細(xì)胞膜棕褐色著色。其中0和1+判定為Her2陰性，2+為不確定，3+為Her2陽(yáng)性(Her2免疫組化檢測(cè)2+或3+均需行FISH檢測(cè)以明確其最終表達(dá))；Ki67染色結(jié)果判定：胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性細(xì)胞，計(jì)數(shù)10個(gè)高倍視野腫瘤細(xì)胞中陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，并計(jì)算陽(yáng)性比率：<14%為低指數(shù)表達(dá)，≥14%為高指數(shù)表達(dá)；BRCA1染色結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：以腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)或胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒且數(shù)量>10%為陽(yáng)性，≤10%為陰性。

1.3 熒光原位雜交技術(shù)(FISH)檢測(cè)

FISH試劑盒由北京金菩嘉醫(yī)療科技有限公司提供。對(duì)HER2免疫組化檢測(cè)為(2+)或(3+)者再進(jìn)行FISH檢測(cè)，基因擴(kuò)增表達(dá)者記為最終HER2陽(yáng)性，不表達(dá)者記為Her2陰性。

1.4 統(tǒng)計(jì)處理

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析，BRCA1、Ki67表達(dá)與臨床指標(biāo)之間的關(guān)系分析采用校正的χ2Pearson檢驗(yàn)，P<0.1為差異有顯著性，P<0.05為差異具有明顯顯著性；BRCA1與Ki67間相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 BRCA1、Ki67蛋白表達(dá)在不同分子分型乳腺癌中的陽(yáng)性率

BRCA1蛋白陽(yáng)性表達(dá)率在Luminal A型組，Luminal B like型組，Luminal B樣型組，Her2過(guò)表達(dá)型組，基底細(xì)胞樣型組中分別為95.0%(19/20)，85.0%(17/20),55.0%(11/20),80.0%(16/20)，75.0%(15/20)。結(jié)果顯示BRCA1在Luminal A型組表達(dá)最高，其次是在Luminal B like型組、Her2過(guò)表達(dá)型組及基底細(xì)胞樣型組，而在Luminal B樣型組中表達(dá)最低。Luminal B樣型乳腺癌中BRCA1陽(yáng)性表達(dá)率明顯低于其他四型乳腺癌(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 BRCA1蛋白在不同分子分型乳腺癌中的表達(dá)情況/例

Ki67高指數(shù)表達(dá)率在Luminal A型組，Luminal B like型組，Luminal B樣型組，Her2過(guò)表達(dá)型組及基底細(xì)胞樣型組分別為0(0/20)，85.0%(17/20)，100%(20/20)，75.0%(15/20)和85.0%(17/20)。結(jié)果顯示：Ki67高指數(shù)表達(dá)率在Luminal B樣型組最高，其次在Luminal B like型組、基底細(xì)胞樣型組及Her2過(guò)表達(dá)型組，而在Luminal A型組中表達(dá)最低。Luminal A型乳腺癌中Ki67高指數(shù)表達(dá)率明顯低于其它四型乳腺癌(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.2 BRCA1、Ki67表達(dá)與各亞型乳腺癌臨床病理因素的關(guān)系

BRCA1蛋白表達(dá)與患者年齡、腫瘤大小、腫瘤距乳頭距離、組織學(xué)分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、ER/PR狀態(tài)、Her2狀態(tài)均無(wú)關(guān)(P均>0.1)。

表3 Ki67蛋白在不同分子分型乳腺癌中的表達(dá)情況/例

Ki67高指數(shù)表達(dá)率在年齡<40歲組、年齡40～59歲組及年齡≥60歲組分別為61.1%(11/18)，75.8%(50/66)和50.0%(8/16),其在40～59歲年齡組中表達(dá)最高，其次為<40歲年齡組，而在≥60歲年齡組中表達(dá)最低，年齡組≤59歲的Ki67高指數(shù)表達(dá)率較年齡組≥60歲的增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1)；Ki67表達(dá)與腫瘤大小、腫瘤距乳頭距離、組織學(xué)分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況均無(wú)關(guān)(P>0.1)； ER/PR陰性組和Her2陽(yáng)性組的Ki67高指數(shù)表達(dá)率較ER/PR陽(yáng)性組和Her2陰性組增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1)，見(jiàn)表4、表5。

表4 BRCA1表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系/例

注：BRCA1為乳腺癌易感基因1；ER為雌激素受體；PR為孕激素受體；Her2為人表皮生長(zhǎng)因子受體2。

表5 Ki67表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系/例

注：BRCA1為乳腺癌易感基因1；ER為雌激素受體；PR為孕激素受體；Her2為人表皮生長(zhǎng)因子受體2。

2.3 BRCA1與Ki67的關(guān)系

Spearman相關(guān)性分析得出，BRCA1與Ki67在各亞型乳腺癌中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，γ=-0.199，P<0.05,見(jiàn)表6。

表6 BRCA1與Ki67表達(dá)在各亞型乳腺癌中的關(guān)系/例

3 討論

近年來(lái)，隨著基因表達(dá)譜和分子生物學(xué)深入研究，乳腺癌分子分型能反映腫瘤的生物學(xué)行為并能幫助判斷預(yù)后和選擇治療方案[5],楊利利等[6]研究顯示：Luminal A型乳腺癌復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低，預(yù)后較好；而Luminal B型相對(duì)Luminal A型侵襲性較高，預(yù)后較差。國(guó)外早有研究報(bào)告了原癌基因HER2的擴(kuò)增，并指出HER2多拷貝性質(zhì)可導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和臨床預(yù)后較差。目前多項(xiàng)研究證實(shí)HER2蛋白的過(guò)表達(dá)(HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌)是乳腺癌預(yù)后不良因素之一，Livasy等[7]研究表明基底細(xì)胞樣乳腺癌具有較高的增殖指數(shù)和不良的臨床預(yù)后。

在2011年St.Gallen國(guó)際乳腺癌的會(huì)議上，將最新乳腺癌分型標(biāo)準(zhǔn)提出來(lái)，Ki67作為區(qū)別激素受體型Luminal A型和Luminal B型的關(guān)鍵因素，閾值定為14%。Ki67與ER、PR、Her2等[8]指標(biāo)一樣被確定為判定乳腺癌臨床預(yù)后轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立因素。從而Ki67指數(shù)大于14%反映了腫瘤細(xì)胞的增殖活躍高，惡性程度相對(duì)高，侵襲性較大并且預(yù)后相對(duì)差[9]，本次研究中，Ki67高指數(shù)表達(dá)率在Luminal B樣型組最高，其次在Luminal B like型組、Her2過(guò)表達(dá)型組及基底細(xì)胞樣型組，而在Luminal A型組表達(dá)率最低，其在Luminal A型組中的高表達(dá)率顯著低于其他四種亞型(P<0.05)，表明相對(duì)于其他四種分子分型乳腺癌，Luminal A型乳腺癌其腫瘤細(xì)胞的增殖活躍低，惡性程度相對(duì)低，侵襲性較小并且預(yù)后相對(duì)好。這與楊利利等[6]研究結(jié)果相符。本次研究亦可見(jiàn)年齡組≤59歲的Ki67高指數(shù)表達(dá)率較年齡組≥60歲增高(P<0.1)； ER/PR陰性組和Her2陽(yáng)性組的Ki67高指數(shù)表達(dá)率較ER/PR陽(yáng)性組和Her2陰性組增高(P<0.1)，符合相關(guān)研究結(jié)果[10]。但Ki67表達(dá)與腫瘤大小、腫瘤距乳頭距離、組織學(xué)分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況均無(wú)關(guān)。

BRCA1是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的與乳腺癌發(fā)展有關(guān)的重要抑癌基因，其對(duì)細(xì)胞周期起著負(fù)調(diào)控作用。變異的BRCA1基因編碼的蛋白功能缺失或降低致使細(xì)胞分化障礙，失去調(diào)控細(xì)胞增殖的作用進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化引發(fā)腫瘤。有研究表明BRCA1的表達(dá)缺失或低表達(dá)與組織低分化和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[11]；汪菲等[12]研究表明，BRCAl的表達(dá)與雌二醇受體(ER)呈負(fù)相關(guān)，BRCAl的表達(dá)對(duì)乳腺癌細(xì)胞ER的表達(dá)有著抑制作用，因而降低細(xì)胞對(duì)雌激素的敏感度。而本次研究中，BRCA1蛋白表達(dá)與年齡、腫瘤大小、腫瘤距乳頭距離、組織學(xué)分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、ER/PR狀態(tài)、Her2狀態(tài)均無(wú)關(guān)。這可能與入選病例的個(gè)體特異性有關(guān)，日后還需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)量來(lái)探究BRCA1與以上臨床病理資料之間的相互關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)BRCA1陰性者的無(wú)瘤生存率明顯低于陽(yáng)性者，因此BRCA1基因突變和BRCA1蛋白表達(dá)下降均提示較差的預(yù)后。本次研究顯示BRCA1與Ki67表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，表明BRCA1參與細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)控，其表達(dá)減少可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，因此，BRCA1基因突變和BRCA1蛋白表達(dá)下降均提示預(yù)后較差，但其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。本次研究中，BRCA1陰性表達(dá)率在Luminal B樣型組明顯高于Her2過(guò)表達(dá)型組、Luminal B like型組、基底細(xì)胞樣型組及Luminal A型組(P<0.05)，并且在Luminal A型組中所占比例最低。這與楊利利等[6]提及的Luminal A型乳腺癌復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低，預(yù)后較好而Luminal B型相對(duì)Luminal A型侵襲性較高，預(yù)后較差； Livasy等[7]研究出的基底細(xì)胞樣乳腺癌具有較高的增殖指數(shù)和不良的臨床預(yù)后等一系列研究結(jié)果相符。但由于本次入選研究的病例數(shù)量的限制，并未進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)BRCA1的表達(dá)在Luminal A型組、Luminal B like型組、Her2過(guò)表達(dá)型組以及基底細(xì)胞樣型組之間的差別，而對(duì)于BRCA1表達(dá)在Luminal B型乳腺癌的兩種亞型Luminal B樣型和Luminal B like型之間出現(xiàn)差別的原因也有待進(jìn)一步探究。因此，聯(lián)合檢測(cè)BRCA1和Ki67對(duì)不同分子分型乳腺癌有一定的預(yù)測(cè)預(yù)后價(jià)值，必要時(shí)可擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步研究?jī)烧邔?duì)乳腺癌分子分型關(guān)系的影響和相互作用。

綜上所述，BRCA1蛋白表達(dá)缺失或減少，Ki67高指數(shù)表達(dá)均可作為判斷乳腺癌預(yù)后不良的因素，由于其檢測(cè)手段相對(duì)簡(jiǎn)單且費(fèi)用低，檢測(cè)結(jié)果簡(jiǎn)潔明了，兩者聯(lián)合檢測(cè)可廣泛應(yīng)用于基層醫(yī)院，從而為臨床醫(yī)師早期判斷乳腺癌患者的臨床預(yù)后提供重要線索。

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(編輯：吳小紅)

Clinical Pathological Significance of BRCA1 and Ki67 Expression in Different Molecular Classification of Breast Cancer

ZHANGKe,MEIJinhong,CAIYong,etal.

JiangxiProvinceCancerHospital,Nanchang,330029

Objective To investigate the effect of BRCA1 and Ki67 in different molecular subtypes of breast cancer,and its clinical pathological significance.Methods Testing the tumor wax block by using FISH method which were Her2 2+ or 3+ detected by immunohistochemical method.FISH method showed the positive expression of tumor wax block was defined as Her2 positive expression,eventually.Classificating breast invasive ductal carcinoma in molecular classification according to the 2013 edition of the Chinese anti-cancer association guidelines and normative standard of diagnosis and treatment of breast cancer,and the breast cancer can be divided into 5 subtypes in molecular classification：Luminal A subtype group,Luminal B like subtype group,Luminal B subtype group,Her2 over-expression subtype group,basal-like subtype group.Select 15 cases from each subtype,total of 75 cases of breast invasive ductal carcinoma.Detected BRCA1 and Ki67 protein in each tumor tissues by immunohistochemical SP method and analyzed its relationship with the clinical pathological indicators.Results Positive expression rate of BRCA1 protein had obviously significant difference in the Luminal A subtype group,Luminal B like subtype group,Luminal B subtype group,Her2 over-expression subtype group and basal-like subtype group (P<0.05);There were no significant differences with the expression of BRCA1 protein and age,tumor size,tumor distance from the nipple,histological grade and axillary lymph node metastasis,ER/PR status as well as Her2 status(P>0.1);High index expression rate of Ki67 had obviously significant difference in the Luminal A subtype group,Luminal B like subtype group,Luminal B subtype group,Her2 over-expression subtype group and basal-like subtype group (P<0.05);High index expression rate of Ki67 in the ≤59 group was more than ≥60 group,the difference was statistically significant (P<0.1);High index expression rate of Ki67 in ER/PR negative group and Her2 positive group was more than that in ER/PR positive group and her2-negative group,the difference had statistical significance (P<0.1);There were

Breast neoplasms;Different molecular classification of breast invasive ductal carcinoma;BRCA1;Ki67;Immunohistochemistry;FISH detection

330029 江西省腫瘤醫(yī)院(張 科,蔡 勇)；330000 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院(梅金紅，王立超)

王立超

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.10.005

R737.9

A

1001-5930(2016)10-1582-05

2016-07-20

2016-08-09)

no significant differences in the expression of Ki67 protein and tumor size,tumor distance from the nipple,histological grade as well as axillary lymph node metastasis(P>0.1);The expression of BRCA1 and Ki67 in different subtypes of breast cancer showed a negative correlation (P<0.05).Conclusion Joint detection of BRCA1 and Ki67 in different molecular classification of breast cancer might play an important role in predicting clinical outcomes.