甘曉斌，吳端義，王丹陽(yáng)，陳 恩，陳麗純，陳榮添

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·神經(jīng)科疾病臨床觀察/研究·

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合生物反饋對(duì)帕金森病運(yùn)動(dòng)與非運(yùn)動(dòng)癥狀的影響

甘曉斌，吳端義，王丹陽(yáng)，陳 恩，陳麗純，陳榮添

目的 對(duì)帕金森病人進(jìn)行重復(fù)經(jīng)顱磁刺激及生物反饋治療，觀察單用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、生物反饋及聯(lián)合應(yīng)用兩者對(duì)帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善情況。方法 依據(jù)帕金森癥的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，共篩選了120例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病人，根據(jù)治療方式不同，分為A組、B組、C組，每組40例。A、B兩組分別采用單純重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療和單純生物反饋治療，C組采用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激+生物反饋混合治療。臨床療效采用改良Webster量表和帕金森病運(yùn)動(dòng)功能量表(MDRSPD)進(jìn)行治療前后的評(píng)定。同時(shí)進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測(cè)(血氧、腦電、呼吸、肢動(dòng)、眼動(dòng)、心電、肌電、翻身運(yùn)動(dòng))，出院前日(第14天前后)，復(fù)查漢密爾頓抑郁量表(HAMA)及漢密爾頓焦慮量表(HAMD)，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)以及帕金森病綜合評(píng)分量表(UPDRS)出院2個(gè)月后復(fù)診時(shí)，對(duì)上述指數(shù)進(jìn)行復(fù)查，并完善數(shù)據(jù)庫(kù)。結(jié)果 C組治療后40例病人運(yùn)動(dòng)功能癥狀改善效果顯著，UPDRS評(píng)分降低19.51%，其治療前得分(38.45±17.33)分，治療后為(30.95±17.00)分。HAMD總分降低27.98%，其治療前得分(12.15±7.62)分，治療后為(8.75±7.31)分。軀體化、阻滯因子和睡眠障礙得分低于治療前；HAMA評(píng)分無(wú)明顯改變(P>0．05)。強(qiáng)直型病人癥狀改善更為明顯。而A、B組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合生物反饋對(duì)帕金森病運(yùn)動(dòng)與非運(yùn)動(dòng)癥狀的療效優(yōu)于單純治療組，具有明顯改善運(yùn)動(dòng)功能和抑郁癥狀，對(duì)帕金森病人的癥狀具有明顯的改善作用。

帕金森??；非運(yùn)動(dòng)癥狀；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；生物反饋

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是通過(guò)顳部向顱骨傳遞特殊專(zhuān)利波形，直接刺激主觀心理及情緒活動(dòng)的大腦、下丘腦、邊緣系統(tǒng)及網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)系統(tǒng)，促使其分泌釋放能夠調(diào)節(jié)個(gè)體情緒與認(rèn)知的各種神經(jīng)介質(zhì)，增加5-羥色胺、內(nèi)啡肽、褪黑素的釋放，增強(qiáng)γ-氨基丁酸的濃度[1-3]。生物反饋主要通過(guò)對(duì)病人進(jìn)行電刺激并接受病人的肌電/生物反饋信號(hào)，從而達(dá)到改善肌肉緊張、治療肌肉松弛的作用[4-5]。本研究通過(guò)對(duì)帕金森病病人進(jìn)行重復(fù)經(jīng)顱磁刺激及生物反饋治療，觀察單用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、生物反饋及聯(lián)合應(yīng)用兩者對(duì)帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善情況。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 所有病例均來(lái)自我院自愿參加本研究的初診病人。帕金森癥的納入標(biāo)準(zhǔn)，①運(yùn)動(dòng)遲緩：不自主啟動(dòng)或啟動(dòng)遲緩；患病后，重復(fù)性動(dòng)作在速度和幅度上降低。②滿(mǎn)足下述至少一項(xiàng)：肌肉僵硬；休息性震顫；平衡姿勢(shì)保持困難。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦卒中反復(fù)性發(fā)作病人，并伴有惡性帕金森病癥狀的病人；多次腦損傷過(guò)往史；腦炎史且有眼部疾病者；長(zhǎng)期服用抗精神病藥物；直系親屬患病者；病情好轉(zhuǎn)且具有治愈趨勢(shì)者；單側(cè)癥狀表現(xiàn)且3年以上患病歷史；持續(xù)性核上性凝視麻痹；病變小腦特征；早期病人呈現(xiàn)神經(jīng)紊亂；具有Babinski疾病特征者(+)；腫瘤或者交通性腦積水病人；長(zhǎng)期服用左旋多巴且治療未果者；長(zhǎng)期接觸MPTP的病人。同時(shí)滿(mǎn)足下列3項(xiàng)以上(含3項(xiàng))的病人即可確診：起病發(fā)生于單側(cè)；靜止性震顫；循序性發(fā)展；癥狀發(fā)生不對(duì)稱(chēng)；具有明顯的左旋多巴療效；伴隨左旋多巴治療導(dǎo)致異動(dòng)癥的發(fā)生者；左旋多巴治療5年以上或更長(zhǎng)時(shí)間；臨床病程超過(guò)10年的治療史。

1.2 分組 依據(jù)帕金森癥的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，共篩選了120例符合實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的病人，隨機(jī)分為3組。A組：?jiǎn)渭冎貜?fù)經(jīng)顱磁刺激治療；B組：?jiǎn)渭兩锓答佒委?；C組：重復(fù)經(jīng)顱磁刺激+生物反饋治療，每組40例。

1.3 治療 A組：儀器選用YRD CCY-Ⅲ型磁場(chǎng)刺激儀，選用滴狀線(xiàn)圈(9 cm)，頻率1 Hz，刺激部位為雙背側(cè)前額葉(線(xiàn)圈兩側(cè)為F3、F4位置)，強(qiáng)度為80%運(yùn)動(dòng)閾值。在C3 前0.5 cm～1.0 cm 處進(jìn)行閾值測(cè)定，開(kāi)始強(qiáng)度設(shè)定為50%，之后逐漸增加，以觀察到對(duì)側(cè)手指或上肢抽動(dòng)為度。治療時(shí)間為20 min/次，頻率為40 次/min，持續(xù)治療2周，共刺激8 000次。

B組：生物反饋治療操作方法。使用南京偉思醫(yī)療科技有限責(zé)任公司的多通道神經(jīng)生物反饋儀進(jìn)行肌電、腦電生物反饋治療，治療時(shí)病人半臥位坐在生物反饋治療儀前，測(cè)定前額肌電值，通過(guò)特定軟件指導(dǎo)病人放松訓(xùn)練，訓(xùn)練時(shí)間為半小時(shí)，肌電生物反饋治療后，按國(guó)際10-20系統(tǒng)電極放置法，在Fp1、Fp2位點(diǎn)放置電極，F(xiàn)pz點(diǎn)接地，兩側(cè)耳垂接參考電極，對(duì)病人進(jìn)行α波腦電訓(xùn)練，訓(xùn)練時(shí)間為0.5 h，持續(xù)治療2周。

C組：聯(lián)合應(yīng)用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激+生物反饋治療，每天各一次，持續(xù)治療2周。

1.4 評(píng)估量表 阿爾茨海默病的神經(jīng)病理診斷標(biāo)準(zhǔn)采用H-Y(Hoehn-Yahr)分期和Braak分期進(jìn)行評(píng)價(jià)。以帕金森病綜合評(píng)分量表(UPDRS)進(jìn)行評(píng)分，并用帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀問(wèn)卷(自評(píng))和PDQ-39問(wèn)卷(自評(píng))作為輔助。對(duì)病人治療前后以及后續(xù)隨訪(fǎng)時(shí)的睡眠呼吸進(jìn)行監(jiān)測(cè)(血氧、腦電、呼吸、肢動(dòng)、眼動(dòng)、心電、肌電、翻身運(yùn)動(dòng))。評(píng)分應(yīng)表用蒙卡量表或簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)、漢密爾頓抑郁量表(HAMA)及漢密爾頓焦慮量表(HAMD)以及匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)，對(duì)出院前日(第14天前后)和出院2個(gè)月后復(fù)診時(shí)的病人進(jìn)行評(píng)價(jià)，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析后，復(fù)查PDQ39、UPDRS，并完善數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.5 Real-time PCR 提取脊柱外周血白細(xì)胞中的總RNA，取2 μg總RNA行逆轉(zhuǎn)錄cDNA，取20 μL作為反應(yīng)體系。PCR反應(yīng)由逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物2 μL以及18 sRNA和白介素-6(IL6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、TNF-α的引物共同組成。反應(yīng)過(guò)程按照標(biāo)準(zhǔn)的RT-PCR步奏進(jìn)行：首先預(yù)變性的反應(yīng)條件為95 ℃、5 min，接著進(jìn)行梯度變性反應(yīng)，94 ℃、30 s，60 ℃、30 s，72 ℃、60 s，72 ℃、7 min遞減，共進(jìn)行30次的循環(huán)。接著對(duì)所得到的PCR產(chǎn)物進(jìn)行瓊脂糖凝膠電泳，通過(guò)拍攝電泳圖像對(duì)所得到的電泳結(jié)果進(jìn)行凝膠成像分析。內(nèi)參選擇18 sRNA作為參照，同樣完成以上PCR系統(tǒng)(Rotor-gene，澳大利亞)的成像，對(duì)得到的半定量結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析，通過(guò)量化的吸光度積分值進(jìn)行分析(A值)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均用Epidata數(shù)據(jù)庫(kù)輸入。采用SPSS16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用卡方檢測(cè)，計(jì)量數(shù)據(jù)資料用t檢測(cè)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病人臨床資料 3組PD病人共120例，其中男性66例，女性54例，年齡59歲～72歲(65.4±5.45)歲。主要表現(xiàn)癥狀以震顫和強(qiáng)直為主，患病人數(shù)為54例和66例。 依據(jù)H-Y (Hoehn-Yahr)分期和Braak分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：分期評(píng)分(2.54±1.13)分，病程(1～12)年，病程(5.4±3.5)年。在120例PD病人中，有64例存在不同程度的抑郁，依據(jù)病情的程度分為輕度抑郁48例、中度抑郁36例和重度抑郁36例。 96例病人存在焦慮綜合征，重度焦慮78例和疑似焦慮18例。同時(shí)患有焦慮和抑郁癥78例。其中84例伴有抑郁的帕金森病人UPDRS評(píng)分為(41.4±16.6)分，36例無(wú)抑郁的PD病人UPDRS評(píng)分(39.10±11.2)分，伴有抑郁癥的PD病人UPDRS評(píng)分較后者稍高。120例病人隨機(jī)分為3組，各組基線(xiàn)資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 3組病人基線(xiàn)資料比較

2.2 PD病人UPDRS、HAMD、HAMA評(píng)分 C組相比于A組和B組，PD病人HAMD評(píng)分及HAMD評(píng)分均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．01)，HAMA評(píng)分無(wú)明顯改變(P>0．05)。詳見(jiàn)表2。

表2 3組UPDRS、HAMD、HAMA評(píng)分比較(±s) 分

2.3 實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)驗(yàn)證炎癥因子表達(dá)水平 C組白介素6、C反應(yīng)蛋白表達(dá)較弱，A組表達(dá)明顯增強(qiáng)，而B(niǎo)組中IL-6、CRP、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)與A組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表3。

表3 實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)驗(yàn)證炎癥因子表達(dá)水平比較(±s)

2.4 不良反應(yīng) 3組均療效良好，治療前后病人血常規(guī)、尿常規(guī)檢測(cè)均未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)。

3 討 論

帕金森病是一種常見(jiàn)的慢性疾病并伴有退化性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)，嚴(yán)重?fù)p害病人的行動(dòng)能力、言語(yǔ)表達(dá)能力等個(gè)體的生存能力。其致病機(jī)制目前尚未明確，一般認(rèn)為是大腦基節(jié)神經(jīng)元以及黑質(zhì)腦細(xì)胞退化所致，導(dǎo)致多巴胺產(chǎn)生神經(jīng)元更新異常而無(wú)法分泌足夠的多巴胺物質(zhì)和膽堿異常密切相關(guān)[6-8]。多巴胺在大腦的生命活動(dòng)中極其重要，通過(guò)其參與肌肉的生命活動(dòng)；多巴胺的缺少導(dǎo)致各種機(jī)體活動(dòng)障礙的產(chǎn)生。目前尚無(wú)有效的預(yù)防措施阻止疾病的發(fā)生和進(jìn)展。當(dāng)病人出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元死亡至少在50%以上，紋狀體DA含量減少在80%以上。部分病人對(duì)帕金森藥物治療副反應(yīng)及手術(shù)治療有顧慮，近年來(lái)愈來(lái)愈被人們所接受的是物理治療。

本研究對(duì)帕金森病病人進(jìn)行重復(fù)經(jīng)顱磁刺激及生物反饋治療，分別應(yīng)用單用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、生物反饋及聯(lián)合應(yīng)用二者治療，觀察其對(duì)帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善情況。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可改善帕金森病病人焦慮、抑郁、失眠等非運(yùn)動(dòng)癥狀，生物反饋治療對(duì)改善帕金森病病人肌張力高、姿勢(shì)步態(tài)異常有很大幫助，二者聯(lián)用可顯著改善帕金森病病人運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)癥狀。

Barker于1985年首次通過(guò)經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulate，TMS)作用于大腦皮層，相比于傳統(tǒng)的治療方法，具有無(wú)痛、無(wú)損傷且操作簡(jiǎn)便、安全可靠等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上得到迅速的推廣。改良后的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulate，rTMS)是通過(guò)原先的TMS基礎(chǔ)上創(chuàng)立的一門(mén)新的神經(jīng)電生理技術(shù)[9-10]。相比于TMS，rTMS除了具有前者的功能外，廣泛應(yīng)用于癲癇病人和帕金森病病人隨機(jī)應(yīng)變能力的測(cè)定，以及抑郁癥的治療等。

國(guó)外研究表明，以5 Hz、2 250次/天、90%運(yùn)動(dòng)閾值的rTMS作用于帕金森病病人的運(yùn)動(dòng)皮層，可以縮短其運(yùn)動(dòng)時(shí)間，減緩運(yùn)動(dòng)的頻率和減少肌強(qiáng)直等癥狀。其主要參與機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)控下丘腦皮層興奮性或改變腦干兒茶酚胺代謝密切相關(guān)[11]。

國(guó)內(nèi)研究結(jié)果表明，rTMS可以改善PD病人的臨床運(yùn)動(dòng)障礙，有利于病人的康復(fù)運(yùn)動(dòng)。同時(shí)，rTMS對(duì)PD伴發(fā)的抑郁障礙中的軀體化、阻滯與睡眠障礙癥狀有明顯的療效[12]。rTMS治療機(jī)制可能與PD病人皮質(zhì)興奮性改變有關(guān)。PD病人靜息期的皮質(zhì)興奮性增高，而1 Hz內(nèi)的低頻rTMS可以抑制這種增加的皮質(zhì)興奮性[13]。rTMS不但能改變區(qū)域興奮性和神經(jīng)元活動(dòng)，同時(shí)通過(guò)皮質(zhì)-皮質(zhì)或皮質(zhì)-皮質(zhì)下連接興奮性的跨突觸傳播，對(duì)遠(yuǎn)距離的皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)如基底節(jié)產(chǎn)生可調(diào)性效應(yīng)[14]。

研究表明，IL-6 表現(xiàn)與運(yùn)動(dòng)存在一定的對(duì)應(yīng)關(guān)系。當(dāng)人體做離心運(yùn)動(dòng)時(shí)，肌纖維和巨噬細(xì)胞的IL- 6 的共同調(diào)控血漿內(nèi)的IL- 6變化，二者此消彼長(zhǎng)，變化的矢量和即為血漿內(nèi)的IL- 6變化量。隨著運(yùn)動(dòng)與IL- 6 的研究進(jìn)展，通過(guò)檢測(cè)IL- 6 值間接反映病人運(yùn)動(dòng)，在臨床上具有重要意義?；谛袨橹委熁A(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的生物反饋治療是一種松弛療法與生物反饋技術(shù)相結(jié)合的手段，國(guó)外研究表明其對(duì)神經(jīng)癥病人具有很好的療效，臨床癥狀在治療前后差別有高度顯著性(P<0.01)。通過(guò)科學(xué)的治療，其SAS、HAMA等腦相關(guān)指標(biāo)下降明顯(P<0.01)。說(shuō)明生物反饋治療能有效地達(dá)到治療神經(jīng)癥的目的，幫助病人放松，緩解焦慮。有報(bào)道顯示肌電松弛水平小于1.0 μV的治療手段效果最明顯，治療后療效顯著，利于前臂肌的徹底放松，皮膚表面電位可降至2 μV以下。以往的物理治療僅僅局限在帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善，生物反饋療法對(duì)肌張力增高病人預(yù)后的改善尚無(wú)研究報(bào)道。

本研究通過(guò)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激及生物反饋療法二者相結(jié)合，從物理治療的角度最大程度的改善帕金森病病人運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀，大大提高帕金森病病人的生活質(zhì)量。 依據(jù)評(píng)分量表結(jié)果，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合生物反饋對(duì)帕金森病運(yùn)動(dòng)與非運(yùn)動(dòng)癥狀的療效優(yōu)越，具有明顯改善運(yùn)動(dòng)功能和抑郁癥狀并控制炎癥表達(dá)。但在臨床評(píng)價(jià)過(guò)程中，由于量表具有一定的主觀性，因此不免對(duì)病情判斷有一定不足，帕金森作為一種慢性退行性疾病，仍為世界性難題，其發(fā)病和治療方法仍未統(tǒng)一。

本研究通過(guò)小樣本交叉對(duì)照試驗(yàn)探討重復(fù)經(jīng)顱磁刺激及生物反饋療法治療的有效性，結(jié)果還有待于進(jìn)一步大樣本臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證，且本研究也只取得了階段性研究成果，其遠(yuǎn)期療效有待于進(jìn)一步觀察，以便更科學(xué)有效地對(duì)帕金森病人制定治療方案。

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(本文編輯王雅潔)

Effects of Biological Feedback and Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on Parkinson Disease and Non Motor Symptoms

Gan Xiaobin，Wu Duanyi，Wang Danyang，Chen En，Chen Lichun，Chen Rongtian

Shantou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shantou 515031，Guangdong，China

Objective To observe the effect of repetitive transcranial magnetic stimulation and biofeedback on Parkinson disease patients， and to observe the improvement of Parkinson’s motor symptoms and non motor symptoms.Methods According to the inclusion criteria and exclusion criteria， 120 patients who met the inclusion criteria were selected.According to the different treatment methods， the patients were divided into 3 groups：group A(n=40) treated with repetitive transcranial magnetic stimulation， group B(n=40) treated with biofeedback treatment， group C(n=40) treated with repetitive transcranial magnetic stimulation plus biofeedback treatment.Clinical efficacy was assessed by modified Webster scale and Parkinson disease motor function scale (MDRSPD) before and after treatment.At the same time sleep apnea monitoring (oxygen， EEG， breathing， limb movement， eye movements， ECG， EMG， overturning movement).Results After treatment， the symptoms of motor function in 40 patients were significantly improved， the UPDRS score was decreased by 19.51%.The total score of HAMD was decreased by 27.98%， and the score of the treatment was (12.15±7.62)， which was (8.75±7.31).HAMA score was significantly lower than that before treatment (P>0.05).The improvement of symptoms in patients with ankylosing type was more obvious.And group A， group B before and after treatment of the indicators were not statistically significant.Conclusion The repetitive transcranial magnetic stimulation combined with biofeedback in the treatment of Parkinson disease and non motor symptoms is better than the simple treatment group， with significant improvement of motor function and depressive symptoms.

Parkinsons disease；non motor symptoms；repetitive transcranial magnetic stimulation；biofeedback

廣東省汕頭市中醫(yī)醫(yī)院( 廣東汕頭515031)，E-mail：ganxiaobin1418@163.com

R742.5 R256.46

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.15.033

1672-1349(2016)15-1793-04

2015-10-23)