孟旭英 范振遷 郭劍超

·薈萃分析·

利拉魯肽與格列美脲治療2型糖尿病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

孟旭英 范振遷 郭劍超

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)利拉魯肽與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病(T2DM)的有效性和安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、WanFang Database、CBM和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，納入利拉魯肽與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，檢索時(shí)限截至2016年1月。由2位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料、進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果共納入13個(gè)RCT。薈萃分析結(jié)果顯示：與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍組相比，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍組能更有效地降低HbA1c(WMD：-0.36, 95%CI： -0.67～-0.06,P=0.02)及體重(WMD：-3.11, 95%CI:-3.72～-2.51,Plt;0.000 01)；低血糖發(fā)生率低(WMD：-0.15, 95%CI:-0.19～-0.11,Plt;0.000 01)；但胃腸道等不良反應(yīng)發(fā)生率更高(WMD：0.18, 95%CI：0.09～0.27,Plt;0.000 1)；降低空腹及餐后血糖效果相當(dāng)。結(jié)論與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍組相比，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍組能更好的控制血糖、降低體重且低血糖發(fā)生率低。

利拉魯肽；格列美脲；二甲雙胍；2型糖尿?。幌到y(tǒng)評(píng)價(jià)

目前，2型糖尿病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年升高趨勢(shì)，流行病學(xué)證據(jù)表明，在中國(guó)成年人中糖尿病的總體發(fā)病率已由2007年的9.7%升至2010年的11.6%[1]。藥物治療為主要措施之一，其中二甲雙胍為國(guó)內(nèi)、外糖尿病指南推薦的首選降糖藥物。臨床中多需采用聯(lián)合降糖方案，格列美脲為第三代磺脲降糖藥物，每日僅需1次，簡(jiǎn)單方便且較少發(fā)生低血糖；近年新藥研究取得了重大進(jìn)展，其中以利拉魯肽為代表的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物備受矚目。本文將從安全性與有效性方面對(duì)利拉魯肽與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效作一系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床治療決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、WanFang Database、CBM和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2016年1月。中文檢索詞包括“二甲雙胍”、“格華止”、“利拉魯肽”、“諾和力”、“格列美脲”、“亞莫利”、“2型糖尿病”等，英文以“metformin”、 “Liraglutide injection”、“Victoza”、“GLP-1”、“NN 2211”、“Glimepiride”、“Amaryl”、“type 2 diabetes”為檢索詞。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病的診斷均符合ADA的標(biāo)準(zhǔn)；納入的研究均為隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照試驗(yàn)；試驗(yàn)組為利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍；對(duì)照組為格列美脲聯(lián)合二甲雙胍。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除隨機(jī)方法不明確，原始文獻(xiàn)未設(shè)對(duì)照組、原始數(shù)據(jù)不充足、試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、結(jié)局指標(biāo)不明確、重復(fù)發(fā)表的研究。排除嚴(yán)重心功能不全，嚴(yán)重肝、腎功能損傷等患者。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位研究者分別對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行初篩及復(fù)篩，出現(xiàn)分歧時(shí)由第三位研究者參與商討，取得一致意見，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的提取。按照Cochrane系統(tǒng)中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的方法，將納入的研究進(jìn)行質(zhì)量分級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析。連續(xù)性變量用加權(quán)均數(shù)差值(WMD)表示效應(yīng)量，非連續(xù)性變量用OR表示效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)用95%CI表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)。當(dāng)Pgt;0.1，I2lt;50%時(shí)，表明各研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模式分析；反之，采用采用隨機(jī)效應(yīng)模式分析。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征 共檢出文獻(xiàn)741篇(英文722篇，中文19篇)，去重復(fù)后剩余688篇，通過(guò)閱讀摘要及全文后共13篇文獻(xiàn)入選，納入患者2 433例，治療組1 212例，對(duì)照組1 221例(表1)。

表1 納入研究的基本特征

注：ITT分析：意向性分析；(1)：糖化血紅蛋白；(2)：空腹血糖；(3)：餐后血糖；(4)：體重；(5)：低血糖；(6)：穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-β細(xì)胞功能指數(shù)；(7)：總膽固醇；(8)：甘油三酯；(9)：不良反應(yīng)；A：二甲雙胍；B：利拉魯肽；C：格列美脲

2.2 HbA1c 本研究中共10篇文章對(duì)比了HbA1c結(jié)果，其中薈萃分析顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.000 01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示，利拉魯肽組降低HbA1c的作用優(yōu)于格列美脲組(WMD：-0.36, 95%CI：-0.67～-0.06,P=0.02)，見圖1。

圖1 利拉魯肽與格列美脲降低HbA1c的比較

2.3 空腹血糖 本研究中共12篇文章對(duì)比了空腹血糖結(jié)果，其中薈萃分析顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.000 01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示，兩組空腹血糖變化無(wú)意義(WMD：-0.07, 95%CI：-1.33～1.20,P=0.92)，見圖2。

圖2 利拉魯肽與格列美脲降低空腹血糖的比較

2.4 餐后2 h血糖(PPG) 本研究中共10篇文章對(duì)比了PPG結(jié)果，其中薈萃分析顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.000 01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示，利拉魯肽組降低PPG的作用優(yōu)于格列美脲組(WMD：-0.18, 95%CI：-0.57～0.21,P=0.36)，見圖3。

圖3 利拉魯肽與格列美脲降低餐后2 h血糖的比較

2.5 低血糖事件 本研究中共10篇文章對(duì)比了低血糖事件結(jié)果，其中薈萃分析顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示，利拉魯肽組低血糖的發(fā)生率低 (WMD：-0.15, 95%CI：-0.19～-0.11,Plt;0.000 01)，見圖4。

圖4 利拉魯肽與格列美脲發(fā)生低血糖事件的比較

2.6 體重變化 本研究中共8篇文章對(duì)比了體重變化結(jié)果，其中薈萃分析顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.000 01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示，兩組體重變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD：-3.11, 95%CI：-3.72～-2.51,Plt;0.000 01)，見圖5。

圖5 利拉魯肽與格列美脲對(duì)體重影響的比較

2.7 不良反應(yīng)的發(fā)生率 本研究中共9篇文章對(duì)比了胃腸道不良反應(yīng)事件結(jié)果，其中薈萃分析顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.000 01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示，利拉魯肽組胃腸道等不良反應(yīng)的發(fā)生率更高(WMD：0.18, 95%CI：0.09～0.27,Plt;0.000 1)，見圖6。1項(xiàng)研究中利拉魯肽組及格列美脲組分別有1例患者因急性胰腺炎入院，均于入院7 d后好轉(zhuǎn)出院。

圖6 利拉魯肽與格列美脲不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

3 討論

GLP-1是由腸道L細(xì)胞分泌的一種腸肽類激素，具有促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素等多重作用，為2型糖尿病的治療提供了新的途徑。利拉魯肽作為GLP-1類似物，能夠呈葡萄糖濃度依賴性降低血糖。LEAD系列研究顯示其在2型糖尿病應(yīng)用中耐受性良好，可降低HbA1c、改善β細(xì)胞功能且體重?zé)o明顯增加[6]。第三代磺脲類降糖藥物格列美脲通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素、增加周圍組織對(duì)胰島素的利用率和敏感性以及減少肝糖原異生等作用降糖，對(duì)Ⅰ相和Ⅱ相胰島素分泌均有促進(jìn)作用，且呈血糖水平依賴性、起效迅速、藥效維持時(shí)間長(zhǎng)、服用方便、低血糖發(fā)生率低、安全性優(yōu)于傳統(tǒng)的磺脲類藥物[15]。二甲雙胍處于降糖治療中的基石地位，如無(wú)禁忌證及不耐受，是首選藥物而且應(yīng)貫穿始終。故本薈萃分析對(duì)比了利拉魯肽及格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療方案的降糖效果及安全性評(píng)價(jià)。

本薈萃分析表明，利拉魯肽組降低HbA1c及體重的作用優(yōu)于格列美脲組，降低空腹血糖、PPG效果相當(dāng)，低血糖發(fā)生率較低，胃腸道不良反應(yīng)率較高。低血糖發(fā)生率低與利拉魯肽以葡萄糖濃度依賴的模式發(fā)揮降糖作用相關(guān)，利拉魯肽模擬生理狀態(tài)下胰島素分泌，在葡萄糖濃度低下時(shí)無(wú)促進(jìn)胰島素分泌作用[16]。利拉魯肽組降低體重明顯，考慮與利拉魯肽延緩胃排空并中樞性抑制食欲有關(guān)[17]。雖然有研究表明格列美脲對(duì)體重的影響是中性的[18]。但大部分研究都顯示應(yīng)用格列美脲后體重有不同程度增加[3，19]。利拉魯肽組胃腸道不良反應(yīng)率較高，與其延緩胃排空并中樞性食欲抑制相關(guān)，經(jīng)利拉魯肽治療的患者中，有41%出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良和便秘等胃腸道反應(yīng)，其發(fā)生率與劑量具有明顯相關(guān)性，胃腸道反應(yīng)多在治療初期出現(xiàn)，隨時(shí)間延長(zhǎng)而減輕[19-20]。利拉魯肽組的胃腸道不良反應(yīng)主要在治療4周內(nèi)發(fā)生，發(fā)生率隨著時(shí)間延長(zhǎng)顯著減少，利拉魯肽組和格列美脲組在26周內(nèi)分別有1例發(fā)生了急性胰腺炎，但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)并沒(méi)有新的胰腺炎發(fā)生。有研究中利拉魯肽組患者心率升高2～3次/min，較格列美脲組明顯[6]。研究表明，利拉魯肽治療組有3例報(bào)告血降鈣素水平升高，其中2例被認(rèn)為可能與試驗(yàn)藥物相關(guān)[10]。部分研究中有利拉魯肽抗體陽(yáng)性出現(xiàn)，但對(duì)利拉魯肽無(wú)中和效應(yīng)。

本薈萃分析入組13篇文獻(xiàn)，較之前發(fā)表的相關(guān)薈萃分析納入文獻(xiàn)多，未納入灰色文獻(xiàn)，納入均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但大部分文獻(xiàn)方法學(xué)存在一定局限性，未報(bào)告隨機(jī)分配序列、隨機(jī)方案如何隱藏、盲法如何實(shí)施、未進(jìn)行意向處理分析，提示存在選擇性偏倚的可能，部分試驗(yàn)真實(shí)性存在質(zhì)疑。大部分文獻(xiàn)試驗(yàn)時(shí)間為10～26周，納入研究時(shí)間較短且均未報(bào)道糖尿病腎病及心、腦血管疾病等重要的結(jié)局指標(biāo)，對(duì)于二甲雙胍分別聯(lián)合利拉魯肽及格列美脲治療的長(zhǎng)期有效性和安全性的評(píng)價(jià)受到限制。所有文獻(xiàn)納入患者年齡為18～80周歲，對(duì)于不覆蓋年齡的患者評(píng)價(jià)受到限制，從納入人群來(lái)看，9篇文獻(xiàn)主要為亞裔，4篇文獻(xiàn)主要為歐美裔，種族差異可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。故對(duì)于本薈萃分析結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待，今后為了更加客觀有效地比較這兩類藥物的臨床療效和安全性，尚需開展更多的臨床試驗(yàn)繼續(xù)評(píng)價(jià)，以確定其在2型糖尿病治療中的地位。

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Effectsofliraglutideversusglimepiridefortype2diabetesmellitus:asystematicreview

MengXuying,FanZhenqian,GuoJianchao.

DepartmentofEndocrinology,TheSecondHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tianjin300211,China

Correspondingauthor:GuoJianchao,Email:jchguo@163.com

ObjectiveThe efficacy and safety of liraglutide and glimepiride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM) were evaluated using systematic review.MethodsDatabases including Pubmed, EMbase, The Cochrane Library, WanFang Database, CBM and CNKI (updated to January, 2016) were searched to collect randomized controlled trials which compared the effects of liraglutide with glimepiride in combination with metformin in T2DM. Two researchers selected the documents, extracted the data and conducted the quality assessment according to literature inclusion and elimination standards. RevMan 5.3 was used for the meta-analysis．ResultsA total of 13 randomized controlled trials were included. Compared with glimepiride combined metformin group, liraglutide combined metformin group reduced HbA1c (WMD： -0.36, 95%CI： -0.67--0.06,P=0.02) and weight effectively(WMD:-3.11, 95%CI:-3.72--2.51,Plt;0.000 01), and had low incidence of hypoglycemia(WMD：-0.15, 95%CI： -0.19--0.11,Plt;0.000 01), but the incidence of gastrointestinal adverse reactions was higher(WMD：0.18, 95%CI：0.09-0.27,Plt;0.000 1). There was no significant difference in fasting and postprandial blood glucose between two groups.ConclusionCompared with glimepiride combined metformin group, liraglutide combined metformin group has more advantages in blood glucose control and weight loss while has low incidence of hypoglycemia.

Liraglutide; Glimepiride; Metformin; Type 2 diabetes mellitus; Systematic review

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.06.05

300211 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科

郭劍超，Email:jchguo@163.com

2016-02-11)