于丁，李軍霞

(1河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，石家莊050000；2河北醫(yī)科大學(xué)藥理教研室)

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不同劑量米力農(nóng)靜脈泵入治療肺動脈高壓對比觀察

于丁1，李軍霞2

(1河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，石家莊050000；2河北醫(yī)科大學(xué)藥理教研室)

目的 對比觀察不同劑量米力農(nóng)靜脈泵入治療肺動脈高壓(PAH)的有效性及安全性。方法 PAH患者120例，根據(jù)米力農(nóng)用藥劑量分為A、B、C三組，各40例。A、B、C組在常規(guī)用地高辛、安體舒通、卡托普利等治療基礎(chǔ)上，分別以0.25、0.5、0.8 μg/(kg·min)的米力農(nóng)微量泵持續(xù)泵入，連續(xù)5 d。米力農(nóng)治療5 d后進行療效評價。記錄各組6分鐘步行試驗距離、Borg呼吸困難指數(shù)、肺動脈壓功能分級、平均肺動脈壓(PAP)、氧合指數(shù)(OI)、心輸出量(CO)、心臟指數(shù)(CI)、肝腎功能相關(guān)指標(biāo)變化。觀察治療過程中出現(xiàn)的不良事件及不良反應(yīng)。結(jié)果 各組治療后6分鐘步行試驗距離增加，且B、C組與A組相比，P均<0.05。各組治療后Brog呼吸困難指數(shù)和肺動脈壓功能分級指數(shù)、PAP、OI、CO、CI較治療前改善(P均<0.05)，且C組治療后CI高于A、B組(P均<0.05)。三組治療前后肝腎功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。A組發(fā)生頭痛2例、無力2例、心率加快1例、低血壓1例、血小板減少0例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15%；B組分別為4、3、1、0、0、例和20%；C組分別為3、5、1、0、0例和22.5%；三組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，P均>0.05。結(jié)論 0.25、0.5、0.8 μg/(kg·min)的米力農(nóng)治療PAH均有效，不良反應(yīng)較少，以0.8 μg/(kg·min)劑量效果最佳。

米力農(nóng)；肺動脈高壓；6分鐘步行試驗；Brog呼吸困難分級；肺功能分級

肺動脈高壓(PAH)是以肺循環(huán)阻力進行性增高為特征的一組疾病[1]。美國國家衛(wèi)生研究院發(fā)布，未經(jīng)針對性治療的PAH患者平均生存期為2.8年[2]。目前PAH常用的治療藥物有前列環(huán)素類、內(nèi)皮素受體拮抗劑等[3]，但價格相對較高。研究[4]發(fā)現(xiàn)肺動脈平滑肌中磷酸二酯酶3表達(dá)量增加。米力農(nóng)為磷酸二酯酶3抑制劑，其作為強心藥物同時具有擴張動脈的作用。2014年1月～2015年12月，我們采用不同劑量米力農(nóng)治療PAH，對比觀察治療有效性和安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇PAH患者120例納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～55歲；特發(fā)性PAH、相關(guān)因素導(dǎo)致的PAH、慢性血栓栓塞性PAH；WHO肺動脈高壓功能分級為Ⅱ級，急性血管反應(yīng)試驗陰性；肺動脈收縮壓>60 mmHg；6分鐘步行試驗距離在100～500 m。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤、心臟病、嚴(yán)重阻塞性肺部疾病患者；體循環(huán)血壓低于90/50 mmHg者；處于妊娠、哺乳期的患者。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，所有患者均已簽署知情同意書。根據(jù)米力農(nóng)用藥劑量將120例分為A、B、C三組，每組40例。A組男20例、女20例，病史(3.8±2.5)年，心功能分級Ⅰ級+Ⅱ級11例、Ⅲ級+Ⅳ級29例；B組男18例、女22例，病史(3.2±2.8)年，心功能分級Ⅰ級+Ⅱ級15例、Ⅲ級+Ⅳ級25例；C組男21例、女19例，病史(4.0±2.2)年，心功能分級Ⅰ級+Ⅱ級16例、Ⅲ級+Ⅳ級24例。三組6分鐘步行試驗距離、Brog呼吸困難指數(shù)、肺動脈壓功能分級、平均肺動脈壓(PAP)、氧合指數(shù)(OI)、心輸出量(CO)、心臟指數(shù)(CI)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表1。

表1 三組患者一般資料比較

1.2 米力農(nóng)用藥方法 A、B、C組均在常規(guī)用地高辛、安體舒通、卡托普利基礎(chǔ)上，分別以0.25、0.5、0.8 μg/(kg·min)的米力農(nóng)持續(xù)24 h微量泵泵入，連續(xù)5 d。

1.3 觀察方法及療效評價 米力農(nóng)治療5 d后進行療效評價。記錄各組6分鐘步行試驗距離，Borg呼吸困難指數(shù)，肺動脈壓功能分級，血流動力學(xué)指標(biāo)(PAP、OI、CO、CI)，肝功能相關(guān)指標(biāo)[ALT、AST、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GTU)]，腎功能相關(guān)指標(biāo)[尿素(Urea)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN))]。觀察治療過程中出現(xiàn)的不良事件及不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后心肺功能指標(biāo)及血流動力學(xué)指標(biāo)比較 各組治療后6分鐘步行試驗距離增加，且A組與B、C組相比，P均<0.05；各組治療后Brog呼吸困難指數(shù)和肺動脈壓功能分級、PAP、OI、CO、CI較治療前改善(P均<0.05)，且C組治療后CI高于A、B組(P均<0.05)。詳見表2。

表2 治療前后心肺功能指標(biāo)及血流動力學(xué)指標(biāo)比較±s)

注：與同組治療前相比，*P<0.05，▲P<0.01；與A組治療后相比，△P<0.05；與C組治療后相比，#P<0.05。

2.2 各組治療前后肝腎功能指標(biāo)比較 治療前三組肝腎功能指標(biāo)均正常，治療后三組肝腎功能指標(biāo)與治療前相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

2.3 各組不良反應(yīng)發(fā)生情況 A組發(fā)生頭痛2例、

表3 各組治療前后肝腎功能指標(biāo)比較

無力2例、心率加快1例、低血壓1例、血小板減少0例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15%；B組分別為4、3、1、0、0、例和20%；C組分別為3、5、1、0、0例和22.5%；三組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，P均>0.05。

3 討論

PAH患者早期無特異性的癥狀,臨床上早期診斷困難。最早的癥狀為勞力性呼吸困難。約60%PAH患者曾經(jīng)發(fā)生過胸痛和暈厥。其他常見癥狀包括咯血和下肢水腫。PAH體征主要是肺動脈高壓和右心功能不全的表現(xiàn),具體癥狀取決于病情的嚴(yán)重程度。PAH的特點是肺血管壓力和阻抗升高，表現(xiàn)出呼吸和運動困難，最終可因心力衰竭而死亡[4，5]。PAH主要病因是由于肺血流量增加時血管代償性擴張導(dǎo)致肺動脈壓力升高[6]。PAH的發(fā)病機制主要包括以下方面：①肺動脈平滑肌細(xì)胞上的電壓依賴性鉀離子通道受抑制；②肺血管內(nèi)皮功能失調(diào)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞因子分泌失平衡；③炎癥機制可能參加了PAH的發(fā)生與發(fā)展；④肺血管高壓時彈性蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶等分泌失調(diào)，使細(xì)胞外基質(zhì)積聚增加，促進血管重構(gòu)；⑤PAH的分子遺傳學(xué)機制等。臨床常用的治療PAH的藥物有前列腺素E、NO、NO載體等[7,8]，但是這些藥物都存在一定局限性。前列腺素E會導(dǎo)致體循環(huán)血壓下降[9]；吸入NO雖不影響體循環(huán)血壓，但高濃度NO對人體有害，治療時需要使用呼吸機及監(jiān)控設(shè)備，治療費用較高。米力農(nóng)為第二代特異性雙異吡啶類磷酸二酯酶抑制劑，其作用機制是通過選擇性抑制磷酸二酯酶Ⅲ增加心肌細(xì)胞cAMP濃度和鈣離子內(nèi)流，從而起到正性肌力的作用，擴張外周血管，減輕心臟后負(fù)荷，改善缺氧。米力農(nóng)能增加心輸出量，但又不增加心肌耗氧量[10，11]。同時，米力農(nóng)價格低廉，能使更多患者受益。我們根據(jù)文獻(xiàn)[12]選擇0.25、0.5、0.8 μg/(kg·min)三種劑量的米力農(nóng)考察對PAH的治療作用以確定最佳治療劑量。

呼吸困難是PAH的最根本癥狀。Brog呼吸困難指數(shù)、6分鐘步行試驗距離及肺功能分級是評估PAH患者心肺功能狀態(tài)的指標(biāo)[13]。本研究結(jié)果顯示，米力農(nóng)治療后，各組6分鐘步行試驗距離明顯增大，Brog呼吸困難指數(shù)及肺功能分級也較治療前有所改善，說明米力農(nóng)能夠改善PAH的臨床癥狀。三組治療后比較結(jié)果提示0.8 μg/(kg·min)為最佳治療劑量。同時，我們監(jiān)測血流動力學(xué)指標(biāo)后發(fā)現(xiàn)，三組用藥后PAP、OI、CO、CI均較治療前有顯著改善，且C組治療后CI與A、B組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示米力農(nóng)可糾正PAH患者的血流動力學(xué)指標(biāo)異常，以0.8 μg/(kg·min)劑量效果最為明顯。

研究[14]報道，米力農(nóng)的主要不良反應(yīng)包括頭痛、無力、心率加快及低血壓等，目前國外實驗研究中尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，偶爾有出現(xiàn)頭痛的病例，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能損害。本研究結(jié)果顯示，三組患者服藥期間均未出現(xiàn)血小板數(shù)減少，其余不良反應(yīng)輕微可耐受，且治療后肝、腎功能與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，證實我們選用的三種米力農(nóng)治療劑量使用均較為安全。

結(jié)合上述研究結(jié)果，我們認(rèn)為，采用米力農(nóng)治療PAH可降低肺動脈壓力及肺血管阻力，改善心功能，不良反應(yīng)較少以0.8μg/(kg·min)劑量效果最佳。然而，本研究樣本量較小、隨訪時間較短，確切療效和適用劑量仍需進一步研究探索。

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河北省科技計劃項目(12276104D-72；13277790D)；河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題計劃(20110085)。

李軍霞(E-mail: yudingyd@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.35.034

R543.2

B

1002-266X(2016)35-0098-03

2016-03-31)