吳暉，史靜琤，歐陽取長，謝寧，田璨，劉妮，曾化桂

（1.中南大學湘雅公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統計學系，湖南 長沙 410078；2.湖南省腫瘤醫(yī)院，湖南 長沙 410013）

130例乳腺癌術后胸壁復發(fā)患者預后相關因素分析

吳暉1，史靜琤1，歐陽取長2，謝寧2，田璨2，劉妮2，曾化桂2

（1.中南大學湘雅公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統計學系，湖南 長沙 410078；2.湖南省腫瘤醫(yī)院，湖南 長沙 410013）

目的通過回顧性分析早期乳腺癌術后胸壁復發(fā)患者的病例資料，探討早期乳腺癌患者術后胸壁復發(fā)的相關因素。方法選取2008～2009年該院收治的共130例早期乳腺癌術后胸壁復發(fā)患者的臨床、病理及預后資料，分析其臨床特點、胸壁復發(fā)時間，Kaplan-Meier法、雌激素受體法計算患者無瘤生存率，COX模型行多因素分析。結果3、5年無瘤生存率分別為58.4%和33.7%，3、5年總體生存率為91.4%和83.9%，中位發(fā)病年齡為45歲，中位復發(fā)時間為25個月，中位生存時間為56個月。預后相關因素的COX分析顯示，腫瘤分期、腫瘤細胞分化程度、淋巴結轉移、C雌激素受體B-2表達、雌激素受體、孕激素受體及Ki-67表達是影響患者5年總體生存率的因素（P=0.006、0.015、0.008、0.005、0.024、0.019和0.028）。結論腫瘤分期晚、腫瘤細胞分化程度低、存在淋巴結轉移、C雌激素受體B-2陽性表達、雌激素受體和孕激素受體低表達及Ki-67高表達是影響患者5年總體生存率的相關因素，對存在上述危險因素的患者，應根據患者情況選擇個體化治療方案，改善患者預后。

乳腺癌；胸壁復發(fā)；預后；因素分析

目前，乳腺癌成為女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化，已經嚴重威脅著女性的身心健康。隨著我國普查工作的開展，乳腺癌的早期篩查得到廣泛的開展，然而其死亡率仍較高，而術后的局部復發(fā)也是其重要因素。研究表明，早期乳腺癌術后胸壁復發(fā)占乳腺癌局部復發(fā)的50%以上[1]，因此如何及早發(fā)現和有效預防乳腺癌患者術后出現胸壁復發(fā)，是提高早期乳腺癌患者術后生存率的關鍵。本研究收集本院2008～2009年早期乳腺癌胸壁復發(fā)患者的臨床資料，旨在分析早期乳腺癌改良根治術后胸壁復發(fā)的影響因素，以便于臨床預防策略的有效實施及治療計劃的合理選擇，從而進一步改善該類患者的預后。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2008年1月-2009年12月本院收治的130例早期乳腺癌術后僅出現胸壁復發(fā)患者為研究對象，均通過病理確診。全部病例為女性；年齡26～72歲，平均（47.1±15.9）歲，中位發(fā)病年齡43歲；未絕經73例，絕經57例；一級親屬患乳腺癌者47例，未患乳腺癌者83例；腫瘤≤2 cm（T1）45例，2～5 cm（T2）61例，＞5 cm（T3）24例；原發(fā)腫瘤TNM分期（AJCC分期標準）中Ⅰ期42例，Ⅱ期60例，Ⅲ期28例；單純癌14例，浸潤性導管癌98例，浸潤性小葉癌8例，髓樣癌3例，導管內乳頭狀癌2例，黏液腺癌5例；高分化35例，中分化52例，低分化43例；腋窩淋巴結（有癌轉移為陽性，無轉移為陰性）者陰性者28例，陽性者102例；雌激素受體（estrogen receptors，ER）陽性者（+）96例，ER陰性者（-）34例；孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性者（+）91例，PR陰性（-）39例；人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，CerbB-2）陽性41例，CerbB-2陰性89例；腫瘤細胞增殖抗原（Ki-67）陽性82例，Ki-67陰性48例。所有患者原發(fā)腫瘤均行常規(guī)乳腺癌改良根治術，術后行化學治療（化療）117例，放射治療（放療）95例，內分泌治療106例，靶向治療41例。

1.2隨訪及評價指標

本研究通過門診復查、電話、信件或網絡調研等方式對入組后的早期乳腺癌術后僅出現胸壁復發(fā)患者進行隨訪，隨訪日期選自患者接受乳腺癌改良根治術后開始，截至時間為2014年12月或者患者死亡、失訪日期。統計指標包括：年齡、月經及生育情況，一級家屬患乳腺癌情況，腫瘤分期及大小，淋巴結轉移情況，病理類型，ER、PR、CerbB-2和Ki-67是否陽性。無瘤生存期定義為早期乳腺癌患者經過根治性治療后到腫瘤出現復發(fā)轉移或其他原因導致死亡的時間，總生存期是指從早期乳腺癌手術后第1天開始到因各種原因死亡或末次隨訪的時間。

1.3統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，組間比較用χ2檢驗，Kaplan-Meier法計算患者無瘤生存率及總生存率，對生存率進行單因素分析，對無瘤生存期進行COX回歸模型（Backward Wald）多因素分析，對患者年齡、絕經情況、家族史、腫瘤分期、腫瘤大小、腫瘤細胞分化程度、病理類型、ER、PR、CerbB-2及Ki-67表達、淋巴結陽性、是否化療、放療、內分泌治療、靶向治療等因素進行COX風險回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1隨訪情況

截至時間為2014年12月31日，共得到隨訪數據126例，失訪4例，隨訪率為96.9%，中位隨訪時間為45個月（7～84個月）。至隨訪結束，本組病例中41例患者死亡，生存85例，死亡率為31.5%。

2.2總體生存情況

Kaplan-Meier生存分析結果顯示，隨訪期間共有41例患者死亡，生存85例，生存率65.4%，最長隨訪84個月。全組患者1、3及5年無瘤生存率分別為91.5%、58.4%和33.7%，中位無瘤生存時間為25個月。全組患者1、3及5年總生存率分別為99.2%、91.4%和83.9%，中位生存時間為56個月。見圖1、2。

2.3轉移率及復發(fā)率

隨訪期間，區(qū)域淋巴結轉移102例，占92.9%。中位無瘤生存期為25個月，中位總生存期為56個月。全組Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期復發(fā)轉移率分別為75.0%、81.7%和95.2%，差異有統計學意義（P＜0.05）。

圖1　無瘤生存率曲線圖

圖2　生存率曲線圖

2.4早期乳腺癌術后胸壁復發(fā)患者無瘤生存率相關因素的COX多因素分析

結果顯示，早期乳腺癌胸壁復發(fā)患者5年無瘤生存率與患者年齡、絕經情況、一級親屬患乳腺癌情況、腫瘤大小及是否放化療、內分泌治療及靶向治療無相關（P＞0.05），而與腫瘤分期、腫瘤細胞分化程度、淋巴結轉移，CerB-2、ER、PR及Ki-67表達相關（P＜0.05）。見附表。

附表早期乳腺癌術后胸壁復發(fā)患者生存率相關因素的COX多因素分析

3 討論

乳腺癌術后局部復發(fā)是指手術治療后出現胸壁和/或區(qū)域淋巴結復發(fā)，復發(fā)率高達10%～30%，其中胸壁復發(fā)所占比例最高，是影響乳腺癌患者術后生存率的重要因素[1]。胸壁復發(fā)多發(fā)生在術后2年內，局部復發(fā)后約60.8%～80.0%出現遠處轉移，以肺、骨及肝臟轉移多見，最后多遠處轉移而死亡[2]。目前研究表明，影響乳腺癌患者生存及預后的因素主要包括兩類：第一類是臨床病理因素，其中包括患者發(fā)病年齡、月經初潮及絕經情況、淋巴結轉移情況、激素表達情況、腫瘤大小及分化程度等；另一類是治療相關因素。乳腺癌是全身性疾病，其病變部位不僅僅局限于乳腺組織，因此在治療過程中需要采用合理規(guī)范的綜合性治療[3]。

乳腺癌是一種全身性疾病，胸壁復發(fā)是乳腺癌可能出現遠處轉移的征象。乳腺癌胸壁復發(fā)患者生物學行為和預后有顯著的不同，其生存率有很大差異。本組病例中顯示，患者出現胸壁復發(fā)的時間最長達到96個月，而最短只有5個月。生存時間最短的也只有20個月。

有文獻表明，青年患者乳腺癌較中老年乳腺癌具有更高的組織學分級和臨床分期，淋巴結轉移率也更高并且轉移淋巴結數目更多，腫瘤的惡性程度及侵襲性更強，預后相對更差[4-5]。而也有研究認為發(fā)病年齡并不是乳腺癌的相關預后因素。本次研究發(fā)現，年齡與早期乳腺癌術后胸壁復發(fā)患者預后無相關。同時，患者的絕經情況、一級親屬患乳腺癌情況也與該類患者預后無明顯相關。

臨床分期對腫瘤的生存期起著重要提示作用，其在判斷乳腺癌預后方面也起著重要作用[6]。同時，原發(fā)腫瘤的大小也被認為與乳腺癌出現胸壁復發(fā)及轉移、生存率有著密切聯系，被認為是乳腺癌患者預后的獨立影響因素。原發(fā)灶的增大將導致浸潤范圍擴大，潛在的微小病灶增多，使得術后胸壁復發(fā)機會增多。本次研究單因素分析發(fā)現，臨床分期與早期乳腺癌術后胸壁復發(fā)預后相關，而腫瘤大小與術后胸壁復發(fā)呈現正相關，而與預后無相關，可能與臨床病例數不足有關。乳腺癌的病理類型、組織學分級和區(qū)域淋巴結轉移情況等臨床病理特征也是反映乳腺癌惡性程度的直接指標，也決定其臨床進展和預后。本次研究筆者發(fā)現腫瘤細胞分化程度及淋巴結陽性均與早期乳腺癌胸壁復發(fā)預后有關。

乳腺癌患者腫瘤相關基因的表達異常是其存在一系列腫瘤異質性的基礎，而相關基因的表達在乳腺癌的預后中起到提示作用[6-7]。ER是一個由激素結合蛋白分子成的二聚體，而PR是雌激素作用的最終產物。研究表明，ER、PR與患者的生存率呈正相關，是乳腺癌最重要的預后影響因素之一[8-9]。CerbB-2能從蛋白質水平上調腫瘤細胞趨化因子受體CXCR4的表達，后者則進一步介導腫瘤的轉移[10]。在人類乳腺癌組織中CerB-2和CXCR4的表達呈正相關，而且CXCR4的高水平表達往往預示著癌癥患者預后不良，生存率低下[11-12]。Ki-67是反映腫瘤細胞增殖的指標，其數值越高，腫瘤的惡性程度越高，發(fā)生復發(fā)轉移的概率也越大，預后相對越差[13]。本研究中Ki-67是乳腺癌預后的獨立影響因素。

乳腺癌術后輔助放療和化療可延長術后無瘤生存期，輔助放療明顯降低局部復發(fā)率，因此乳腺癌綜合治療對降低胸壁復發(fā)具有重要作用[14]。在乳腺癌的治療過程中，不僅要手術局部治療徹底，而且需要重視術前、術后的綜合治療，包括手術前后的化療、放療和其他治療[14-15]。放療是乳腺癌術后胸壁復發(fā)的重要治療手段，包括局部小野照射和全胸壁照射[16-17]。目前，乳腺癌診療指南推薦的標準化治療是在手術根治的基礎上，配合術后輔助放化療、內分泌治療及靶向生物免疫治療，并結合患者實際情況再給予相應調整，從而改善患者生存率。本次研究中早期乳腺癌術后胸壁復發(fā)患者由于均于術后采取規(guī)范的術后輔助放化療、內分泌及靶向治療，因此并未發(fā)現放化療與該類患者預后有相關性。

總之，本次研究結果顯示，腫瘤分期晚、腫瘤細胞分化程度低、存在淋巴結轉移、CerbB-2陽性表達、ER和PR低表達、Ki-67高表達是影響患者5年總體生存率的相關因素，對存在上述危險因素的患者，應根據患者情況選擇個體化治療方案，改善患者預后。

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（申海菊 編輯）

Analysis of prognostic factors in 130 breast cancer patients with chest wall recurrence after mastectomy

Hui Wu1,Jing-cheng Shi1,Qu-chang Ouyang2,Ning Xie2,Can Tian2,Ni Liu2,Hua-gui Zeng2
(1.Department of Epidemiology and Medical Statistics,Xiangya School of Public Health, Central South University,Changsha,Hunan 410078,China;2.Hunan Cancer Hospital, Changsha,Hunan 410013,China)

Objective To retrospectively analyze the data of the cases of early-stage breast cancer with chest wall recurrence after mastectomy,and to analyze the factors correlated to their prognosis.Methods The clinical,pathological and prognostic data of 130 cases with chest wall recurrence after mastectomy for earlystage breast cancer from 2008 to 2009 in this hospital were analyzed and the clinical features were observed during follow-up.The disease-free survival rate was analyzed by Kaplan-Meier method and the multivariate analysis was executed by COX model.Results The 3-and 5-year disease-free survival rates of these patients were 58.4%and 33.7%,respectively.The 3-and 5-year overall survival rates of these patients were 91.4% and 83.9%,respectively.Median age was 45 years.The median recurrence time was 25 months and the median survival time was 56 months.COX regression analysis showed that tumor stage,tumor differentiation, lymph node metastasis,the expressions of CerbB-2,ER,PR and Ki-67 were the factors that affected the overall 5-year survival rate of the patients with chest wall recurrence after mastectomy for early-stage breast cancer(P=0.006,0.015,0.008,0.005,0.024,0.019 and 0.028 respectively).Conclusions In the early breast cancer patients with chest wall recurrence after mastectomy,late tumor stage,poor differentiation,lymph node metastasis,positive CerbB-2 expression,high expression of Ki-67,and low expressions of ER and PR are thefactors affecting the overall 5-year survival rate.Thus for the patients with such risk factors,individualized treatment programs should be chosen according to the actual situation to improve prognosis.

breast cancer;chest wall recurrence;prognosis;factor analysis

R737.9

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.21.028

1005-8982（2016）21-0131-05

2015-11-17

史靜琤，E-mail：jingzhengs@126.com；Tel：13574817298