陳海宇 翁國(guó)星 鮑家銀 柯秋晴

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·臨床研究·

左西孟旦治療瓣膜置換術(shù)后急性心功能衰竭療效的臨床研究

陳海宇 翁國(guó)星 鮑家銀 柯秋晴

目的 觀察左西孟旦對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)后急性心功能衰竭患者的療效及安全性。方法 選取福建省立醫(yī)院2013年3月1日至2016年3月1日心臟瓣膜病患者166例，按照數(shù)字隨機(jī)法分為對(duì)照組88例(術(shù)后接受常規(guī)心力衰竭治療)，左西孟旦組78例(在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予左西孟旦治療)。在術(shù)前1 d、術(shù)后1 d、術(shù)后7 d抽取靜脈血，檢測(cè)血清肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、心肌肌鈣蛋白T (cTnT)、氨基末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)。術(shù)前1 d、術(shù)后7 d行超聲心動(dòng)圖檢查，記錄左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、短軸收縮率、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)。記錄術(shù)后呼吸機(jī)輔助時(shí)間、術(shù)后ICU治療時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間及術(shù)后并發(fā)癥情況。結(jié)果 左西孟旦組術(shù)后呼吸機(jī)輔助時(shí)間[(22.40±8.65)h比(23.23±7.15)h，P=0.681]比對(duì)照組略縮短，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在術(shù)后ICU治療時(shí)間[(3.11±2.12)d比(5.10±2.45)d，P=0.000]、術(shù)后住院時(shí)間[(10.20±2.36)d比(15.10±3.26)d，P=0.000]均較對(duì)照組明顯縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者術(shù)后7 d內(nèi)無死亡病例，未出現(xiàn)圍術(shù)期心肌梗死、惡性心律失常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥。對(duì)照組1例術(shù)后出現(xiàn)心臟壓塞，行二次開胸止血術(shù)。左西孟旦組胃腸道并發(fā)癥[10例(12.8%)比18例(20.4%)，P=0.192]、肝功能不全[15例(19.2%)比18例(20.5%)，P=0.843]發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但腎功能不全[1例(1.3%)比8例(9.1%)，P=0.041]、不良事件總發(fā)生率(術(shù)后心肌梗死、頑固性低血壓、惡性心律失常、二次開胸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥、胃腸道反應(yīng)、腎功能不全、肝功能不全和死亡)[26例(33.3%)比38例(43.2%)，P=0.033]顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者術(shù)前1 d的CK、CK-MB、LDH、cTnT、NT-proBNP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。術(shù)后1 d，兩組患者血清學(xué)指標(biāo)均有明顯改善；左西孟旦組改善更加明顯，且這種效應(yīng)一直持續(xù)到術(shù)后7 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者基線狀態(tài)下LVEF、短軸收縮率、LVEDd比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。術(shù)后7 d，左西孟旦組LVEF[(0.59±0.09)%比(0.51±0.12)%，P=0.000]、短軸收縮率[(0.33±0.07)%比(0.24±0.06)%，P=0.000]、LVEDd[(5.01±0.57)cm比(5.98±1.01)cm，P=0.000]均較對(duì)照組明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 左西孟旦治療瓣膜置換后急性心功能衰竭患者的血清學(xué)及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)改善明顯，有助于術(shù)后患者心功能的恢復(fù)，不良反應(yīng)較少。

左西孟旦； 心臟瓣膜置換手術(shù)； 心功能

心臟瓣膜病患者一般病程較長(zhǎng)，術(shù)前心臟儲(chǔ)備功能較差，加上瓣膜置換手術(shù)中心肌缺血、手術(shù)創(chuàng)傷及體外循環(huán)轉(zhuǎn)流，心肌容易發(fā)生缺血及缺血再灌注損傷，引起術(shù)后低心排量綜合征。因此，減少心肌損傷、促進(jìn)心功能恢復(fù)對(duì)中遠(yuǎn)期預(yù)后至關(guān)重要。

左西孟旦(levosimendan)是治療心力衰竭的一種新藥[1-3]，是強(qiáng)心劑的一種，但與傳統(tǒng)強(qiáng)心藥物有不同的藥學(xué)機(jī)制，屬于非洋地黃類正性肌力藥物，是一種新型Ca2+增敏劑，在不增加心肌耗氧量的情況下增強(qiáng)心肌收縮力，擴(kuò)張外周血管和冠狀動(dòng)脈血管，提高心力衰竭的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，明顯改善患者的臨床癥狀。已有研究證實(shí)左西孟旦可有效提高急性失代償性心力衰竭的心功能，且安全可行[4-8]。本研究旨在觀察左西孟旦在心臟瓣膜置換術(shù)后急性心功能衰竭患者中的療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2013年3月1日至2016年3月1日，福建省立醫(yī)院收治的心臟瓣膜病患者166例，包括風(fēng)濕性心臟病131例，退行性心臟瓣膜病35例。166例中術(shù)前合并心房顫動(dòng)66例；行二尖瓣置換術(shù)87例，主動(dòng)脈瓣置換術(shù)47例，雙瓣置換術(shù)32例，其中同期行三尖瓣成形術(shù)78例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)超聲心動(dòng)圖檢查明確二尖瓣和(或)主動(dòng)脈瓣膜病變，包括瓣膜增厚、鈣化伴中度及以上狹窄和(或)中度及以上關(guān)閉不全(伴或不伴三尖瓣病變)；(2)符合美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)Ⅱ～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往心絞痛、心肌梗死病史者。(2)經(jīng)胸心臟彩超檢查為全心擴(kuò)大、室壁運(yùn)動(dòng)普遍減低、心室壁變薄疑心肌病者；節(jié)段性心肌運(yùn)動(dòng)異常疑冠心病者；發(fā)現(xiàn)贅生物疑感染性心內(nèi)膜炎者。(3)術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能不全者。(4)術(shù)后并發(fā)肝腎功能衰竭者。(5)圍術(shù)期并發(fā)嚴(yán)重全身感染者。(6)合并嚴(yán)重高血壓病、糖尿病及甲狀腺功能亢進(jìn)者。

1.2 研究方法

1.2.1 試驗(yàn)分組 采用隨機(jī)數(shù)字法將符合研究條件的心臟瓣膜病患者分為左西孟旦組(78例)和對(duì)照組(88例)。

1.2.2 用藥方案 對(duì)照組術(shù)后返回ICU即用多巴胺針劑微量泵以8 μg·kg-1·min-1的速度，靜脈滴注；西地蘭0.2 mg，靜脈推注。左西孟旦組在此基礎(chǔ)上，予左西孟旦(國(guó)藥準(zhǔn)字H20110104，規(guī)格：5 ml∶12.5 mg，產(chǎn)品批號(hào)：140801/150402，生產(chǎn)企業(yè)：成都圣諾生物制藥有限公司)負(fù)荷劑量：靜脈推注6～12 μg/kg,時(shí)間>10 min，再以0.1 μg·kg-1·min-1的速度維持靜脈滴注24 h(患者均持續(xù)24 h終止)。對(duì)照組予以生理鹽水靜脈滴注維持。

1.2.3 觀察指標(biāo) (1)以NYHA心功能分級(jí)評(píng)估患者術(shù)前心功能；(2)血清學(xué)指標(biāo)：在術(shù)前1 d、術(shù)后1 d、術(shù)后7 d抽取靜脈血，檢測(cè)血清肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、心肌肌鈣蛋白T (cTnT)、氨基末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)；(3)超聲心動(dòng)圖指標(biāo)：術(shù)前1 d、術(shù)后7 d行超聲心動(dòng)圖檢查，記錄左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、短軸收縮率、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)；(4)住院期間指標(biāo)：術(shù)后呼吸機(jī)輔助時(shí)間；術(shù)后ICU治療時(shí)間；術(shù)后住院時(shí)間；不良事件，包括術(shù)后心肌梗死(術(shù)后7 d內(nèi)出現(xiàn)心肌梗死)、頑固性低血壓[嚴(yán)重持續(xù)收縮壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或平均動(dòng)脈壓較基礎(chǔ)值下降≥30 mmHg]、惡性心律失常(室性心動(dòng)過速、心室撲動(dòng)和心室顫動(dòng))、二次開胸(術(shù)后7 d內(nèi)需要再次開胸手術(shù))、中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥(頭暈、頭痛)、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉)、腎功能不全(術(shù)后7 d內(nèi)血肌酸酐>117 μmol/L且平均每日增加≥44.2 μmol/L)、肝功能不全(術(shù)后7 d血清膽紅素>34.2 μmol/L和血清白蛋白<34 g/L)和死亡(術(shù)后7 d內(nèi)死亡)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料和手術(shù)指標(biāo)比較(表1)

兩組患者在年齡、性別、近期吸煙史、合并心房顫動(dòng)比例、NYHA心功能分級(jí)及手術(shù)指標(biāo)等資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.2 兩組患者術(shù)后住院指標(biāo)及并發(fā)癥比較

左西孟旦組術(shù)后呼吸機(jī)輔助時(shí)間[(22.40±8.65)h比(23.23±7.15)h，P=0.681]比對(duì)照組略縮短，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在術(shù)后ICU治療時(shí)間[(3.11±2.12)d比(5.10±2.45)d，P=0.000]、術(shù)后住院時(shí)間[(10.20±2.36)d比(15.10±3.26)d，P=0.000]均較對(duì)照組明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者術(shù)后7 d內(nèi)無死亡病例，未發(fā)生圍術(shù)期心肌梗死、惡性心律失常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥。對(duì)照組1 例術(shù)后出現(xiàn)心臟壓塞，行二次開胸止血術(shù)。左西孟旦組胃腸道反應(yīng)[10例(12.8%)比18例(20.5%)，P=0.192]、肝功能不全[15例(19.2%)比18例(20.5%)，P=0.843] 發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但腎功能不全[1例(1.3%)比8例(9.1%)，P=0.041]、不良事件總發(fā)生率(術(shù)后心肌梗死、頑固性低血壓、惡性心律失常、二次開胸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥、胃腸道反應(yīng)、腎功能不全、肝功能不全和死亡)[26例(33.3%)比38例(43.2%)，P=0.033] 顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者術(shù)前一般情況和手術(shù)指標(biāo)比較

注：NYHA，美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)

2.3 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較

兩組患者術(shù)前1 d的CK、CK-MB、LDH、cTnT、NT-proBNP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。術(shù)后1 d，兩組患者血清學(xué)指標(biāo)均有明顯改善；左西孟旦組改善更加明顯，且這種效應(yīng)一直持續(xù)到術(shù)后7 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。兩組患者基線狀態(tài)下LVEF、短軸收縮率、LVEDd比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。術(shù)后7d，左西孟旦組LVEF[(0.59±0.09%)比(0.51±0.12%)，P=0.000]、短軸收縮率[(0.33±0.07%)比(0.24±0.06%)，P=0.000]、LVEDd[(5.01±0.57)cm比(5.98±1.01)cm，P=0.000]均較對(duì)照組明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表2 兩組患者不同時(shí)相血清學(xué)指標(biāo)比較±s)

注：CK，肌酸激酶；CK-MB，肌酸激酶同工酶；LDH，乳酸脫氫酶；cTnT，心肌肌鈣蛋白T；NT-proBNP，氨基末端腦利鈉肽前體； a，同一時(shí)相兩組比較，P<0.05；b，同組術(shù)后1 d與術(shù)前1 d比較，P<0.05；c,同組術(shù)后7 d與術(shù)后1 d比較，P<0.05

表3 兩組患者超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較±s)

注：LVEF，左心室射血分?jǐn)?shù)；LVEDd，左心室舒張末期內(nèi)徑

3 討論

目前，對(duì)于心臟術(shù)后急性心力衰竭主要藥物治療原則是合理應(yīng)用正性肌力藥物、利尿劑和血管擴(kuò)張藥物，目的是穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，改善心肌缺血、缺氧狀態(tài)，使急性受損的心肌盡快恢復(fù)[1,4]。而左西孟旦作為一種Ca2+增敏劑，以Ca2+濃度依賴的方式與心肌肌鈣蛋白C結(jié)合而產(chǎn)生正性肌力作用，增強(qiáng)心肌收縮力，但并不影響心室舒張；同時(shí)可通過使腺苷三磷酸(ATP)酶敏感的K+通道開放而增加心肌收縮力，改善冠狀動(dòng)脈血供，并降低前后負(fù)荷[9-10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦對(duì)于改善心臟瓣膜置換術(shù)后急性心力衰竭的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)有明顯的療效，并能改善近期預(yù)后，且效果至少可持續(xù)到用藥后7 d，這與既往研究結(jié)果基本一致[11-14]。本研究亦表明，心臟瓣膜置換術(shù)后使用左西孟旦，能夠改善患者心功能，減少圍術(shù)期不良事件的發(fā)生率?？s短患者ICU治療時(shí)間，盡早轉(zhuǎn)入普通病房，術(shù)后更快地恢復(fù)出院，實(shí)際上也減少了患者的住院費(fèi)用。術(shù)后7 d，復(fù)查超聲心動(dòng)圖顯示左西孟旦組患者LVEF、短軸收縮率、LVEDd指標(biāo)均較對(duì)照組明顯改善，提示可顯著改善心功能指標(biāo)。

左西孟旦在體內(nèi)主要經(jīng)過肝和腎代謝，其不良反應(yīng)包括低血壓、惡性心律失常及頭痛等。本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，左西孟旦組中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥、惡性心律失常、頑固性低血壓、胃腸道反應(yīng)并未有明顯增加[15-16]，而且未發(fā)生頑固性低血壓，可能與多巴胺持續(xù)靜脈泵入有關(guān)。

綜上所述，在心臟瓣膜置換術(shù)后急性心功能衰竭患者中左西孟旦可以顯著改善患者血清學(xué)及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)、緩解患者臨床癥狀，提高近期心功能、縮短住院時(shí)間，值得臨床推廣。但由于本研究為單中心研究，樣本量少，觀察時(shí)間短，對(duì)于左西孟旦的遠(yuǎn)期療效，仍需要進(jìn)一步研究來證實(shí)。

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Levosimendan for the treatment of acute heart failure after valvular replacement

CHEN Hai-yu，WENG Guo-xing，BAO Jia-yin，KE Qiu-qing.

Department of Cardiovascular Surgery，F(xiàn)ujian Provincial Hospital，F(xiàn)ujian Medical University，F(xiàn)uzhou 350001， China

Objective To evaluate the efficacy of Levosimendan in patients with acute heart failure (HF) after valvular replacement. Methods From March 1， 2013 to March 1, 2016, 166 patients with acute heart failure after valvular replacement were randomly divided into two groups. There were 88 patients (the control group) who received conventional anti-HF treatment and the other 78 patients (Levosimendan group) were given same conventional anti-HF treatment plus Levosimendan. All patients had blood test for cardiac enzymes and NT-pro BNP on 1 d before operation and 1 d，7 d after operation. All patients underwent echocardiography before operation and on day 7 after operation for assessment of LVEF, FS and LVEDd. Results No mortality was recorded in both groups. Patients in the levosimendan group had shorter ICU stay [(3.11±2.12) dvs. (5.10±2.45) d,P=0.000] and post-operative hospital stay [(10.20±2.36) dvs. (15.10±3.26) d，P=0.000] than the antrol group. Patients in the levosimendan group needed shorter time to be weaned off from ventilator [(22.40±8.65) hvs. (23.23±7.15) h，P=0.681] as compared to the control but without stastical significance. No differences was found in cardiac enzymes and NT-proBNP levels between the 2 groups 1 day before surgery (allP>0.05) but patients receiving levosimendan had lower levels of CK, CK-MB, cTnT, LDH and NT-proBNP after surgery on both day 1 and day 7 (allP<0.05). There was no difference in echocardiography findings between the 2 groups at baseline before surgery. Improvement in LVEF [(0.59±0.09)%vs. (0.51±0.12)%], FS [(0.33±0.07)%vs. (0.24±0.06)%] and LVEDd[(5.01±0.57) cmvs. (5.98±1.01) cm] was found the levosimendan group as compared to the control with significant difference (allP=0.000). Conclusions Levosimendan help to restore cardiac function in patients with acute heart failure after valvular replacement.

Levosimendan; Valvular replacement operation; Heart function

10.3969/j.issn.1004-8812.2016.10.007

福建省衛(wèi)生廳青年課題(2012/1/5)；福建省醫(yī)學(xué)創(chuàng)新課題(2014-CXB-1)；衛(wèi)生廳教育聯(lián)合攻關(guān)項(xiàng)目(WJ-FJ-22)；福建省自然基金重點(diǎn)項(xiàng)目(2013Y0101)；福建省立醫(yī)院優(yōu)秀青年課題資助(2014064)

350001 福建福州，福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院 福建省立醫(yī)院心血管外科

R542.5

2016-06-17)