張東鳳 呂樹錚 宋現(xiàn)濤

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·臨床研究·

炎性因子與輕中度冠狀動脈狹窄患者斑塊形態(tài)學特征的相關(guān)性研究

張東鳳 呂樹錚 宋現(xiàn)濤

目的 評價巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、白細胞介素-10(IL-10)、白細胞介素-6(IL-6)、高敏C反應蛋白(hs-CRP)以及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)與輕中度冠狀動脈狹窄患者斑塊形態(tài)學特征的相關(guān)性。方法 連續(xù)納入就診于首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院并行冠狀動脈造影證實為輕中度狹窄的患者566例，包括動脈粥樣硬化269例(AS組)、穩(wěn)定型心絞痛82例(SAP組)、不穩(wěn)定型心絞痛193例(UAP組)和急性心肌梗死22例(AMI組)。對靶血管行定量冠狀動脈造影(QCA)分析，應用絕對定量蛋白芯片法測定5種炎性因子的水平，分析炎性因子水平與冠狀動脈病變形態(tài)學特征的相關(guān)性。結(jié)果 M-CSF水平與冠狀動脈直徑狹窄率存在正相關(guān)(r=0.115，P=0.008)。以直徑狹窄率為因變量進行多元線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)M-CSF、吸煙、年齡與冠狀動脈直徑狹窄率有線性回歸關(guān)系；而IL-10、IL-6、hs-CRP、MMP-9水平與病變最小管腔直徑、直徑狹窄率、病變長度、最小管腔面積、面積狹窄率、斑塊面積均無顯著相關(guān)性。結(jié)論 M-CSF與冠狀動脈直徑狹窄率存在正相關(guān)，而IL-10等其他因子并不適合用于判斷斑塊的形態(tài)學指標。

冠心?。?巨噬細胞集落刺激因子； 基質(zhì)金屬蛋白酶-9； 定量冠狀動脈造影

2016年，美國心臟協(xié)會(American Heart Association，AHA)對心臟病和卒中數(shù)據(jù)的統(tǒng)計報告顯示，2013年心血管病相關(guān)死亡率為222.9/10萬，占所有死亡的30.8%[1]。在所有死亡患者中，共有370 213例患者死于冠心病(近1/7)。2015年發(fā)布的《中國心血管病報告2014》顯示，目前估計全國有心血管病患者2.9億，心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，而其死亡率的上升趨勢主要由缺血性心臟病死亡上升引起。其中，冠心病死亡率在2002年至2013年總體上呈現(xiàn)上升態(tài)勢[2]。由此可見，心血管疾病已成為全球人類健康的頭號殺手。

目前，動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是導致心血管疾病的主要原因，其中持續(xù)的慢性炎癥刺激參與了心血管疾病中AS病變發(fā)生發(fā)展的各個階段，從早期的脂質(zhì)條紋到纖維脂質(zhì)斑塊形成及破裂[3-6]。在高脂血癥內(nèi)環(huán)境下，循環(huán)血液中的單核細胞迅速進入血管內(nèi)膜粥樣硬化易發(fā)區(qū)域，分化為巨噬細胞，進而吞噬血管內(nèi)膜中富含膽固醇酯的脂蛋白[7-9]。巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor，M-CSF)對巨噬細胞具有重要的刺激增殖、組織凋亡、維持活力的作用。巨噬細胞中膽固醇的不斷聚集使其成為“泡沫細胞”，這是AS早期病變的一個重要特征[10]。同時，巨噬細胞作為斑塊內(nèi)數(shù)量最多的炎癥細胞，是產(chǎn)生細胞因子的主要來源，包括促炎因子如腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor α，TNF-α)、白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18，抗炎因子如IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)[11]。大量研究證實促炎細胞因子會促進AS的進展，而IL-10、TGF-β等抗炎因子則具有潛在的抗AS作用[5,12]。此外，在AS病變中，巨噬細胞也是產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-2、MMP-8、MMP-9、MMP-12、MMP-13及MMP-14的重要來源[13]。MMP通過降解細胞外基質(zhì)蛋白影響病變進展，最終導致不穩(wěn)定、容易破裂的斑塊形成[14]。

在臨床實踐中，判斷斑塊的形態(tài)學特征不僅可以對斑塊的性質(zhì)進行估計，還有助于優(yōu)化介入治療策略，在血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound，IVUS)、光學相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)等腔內(nèi)影像學手段無法實現(xiàn)的情況下具有重要臨床意義。目前，炎性因子與冠狀動脈粥樣硬化斑塊形態(tài)學特征相關(guān)的研究較少，所得結(jié)論不一致，且細胞因子水平易受機體狀態(tài)等多種因素影響。因此，本研究采用嚴格的入選、排除標準，探討M-CSF、IL-10、IL-6、高敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、MMP-9與冠狀動脈粥樣硬化斑塊形態(tài)學特征的相關(guān)性，以期進一步全面明確炎性因子在冠心病患者中的應用價值，實現(xiàn)對冠心病患者病變嚴重程度等的無創(chuàng)、有效評估。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2007年2月至2009年8月就診于首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院接受冠狀動脈造影檢查的可疑冠心病患者共566例。納入患者的中位年齡為59.1(51.9～66.8)歲，其中男389例(68.7%)。出院診斷包括四種類型，分別為AS 269例(AS組)、穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris，SAP)82例(SAP組)、不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)193例(UAP組)及急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)22例(AMI組)。入選標準：(1)18歲≤年齡≤80歲；(2)于首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院行冠狀動脈造影檢查；(3)經(jīng)定量冠狀動脈造影(quantitative coronary angiography，QCA)證實冠狀動脈三支主要血管至少有一支管腔直徑狹窄(20%<狹窄程度<70%)；(4)靶病變均為原發(fā)、原位病變；(5)均簽署知情同意書。排除標準：(1)既往曾行血運重建；(2)合并瓣膜??；(3)合并心肌??；(4)左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<30%；(5)48 h內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽癥狀；(6)各種炎癥、免疫系統(tǒng)、結(jié)締組織疾?。?7)腎功能不全，基線血清肌酸酐男性>2.5 mg/dl，女性>2.0 mg/dl；(8)肝功能不全，基線轉(zhuǎn)氨酶檢測>3倍正常值；(9)心臟移植接受者；(10)腫瘤晚期患者；(11)多臟器功能衰竭患者。本研究通過首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院倫理委員會審批，且所有受試者均自愿簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料及生化指標 收集所有入選患者的基線資料，主要包括年齡、性別、身高、體重、血壓、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、吸煙、高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥史、出院診斷等。

常規(guī)實驗室檢查包括：血常規(guī)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme MB，CK-MB)、肌鈣蛋白I或肌鈣蛋白T、空腹血糖、餐后2 h血糖、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、尿酸、血肌酸酐(Creatinine,Cr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspertate aminotransferase，AST)。

1.2.2 炎性因子指標 入院24 h內(nèi)空腹抽取靜脈血8 ml，注入乙二胺四乙酸(EDTA)溶液至抗凝管中，用2000 r/min高速臺式離心機離心15 min后分離血清，保存于-80℃冰箱備檢。使用絕對定量蛋白芯片法檢測炎性因子M-CSF、IL-10、IL-6、hs-CRP、MMP-9的實際濃度水平，實驗操作過程嚴格按照說明書進行，檢測靈敏度為0.075 μg/L。

1.2.3 冠狀動脈造影及QCA分析 所有入選患者均接受冠狀動脈造影檢查，采用Judkins造影導管經(jīng)橈動脈或股動脈入徑，圖像采集前冠狀動脈內(nèi)給予硝酸甘油200 μg。造影時圖像中暴露導管尖端，對比劑注射充分，使冠狀動脈充分顯影，每個序列至少記錄3個心動周期。每個患者均至少采用8個體位進行冠狀動脈造影。冠狀動脈造影結(jié)束后刻錄DICOM格式光盤保存。按病變長度分為局限性病變(病變長度<10 mm)、管狀病變(病變長度10～20 mm)、彌漫性病變(病變長度>20 mm)；按病變形態(tài)分為：偏心性病變(病變斑塊偏向管腔一側(cè))、同心性病變(斑塊以管腔中心均勻分布)；按照管壁光滑程度分為光滑病變和不規(guī)則病變。QCA分析采用思創(chuàng)科技(create life)醫(yī)學影像工作站V3.1版軟件。選取處于舒張期、冠狀動脈狹窄最嚴重及無縮短的影像用于分析。測量過程中應獲得以下數(shù)據(jù)：參考血管直徑、最小管腔直徑、直徑狹窄率、病變長度、最小管腔面積、面積狹窄率、斑塊面積等參數(shù)，測量后數(shù)據(jù)應立即記錄于病例報告表中，并保留測量圖像。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料情況

四組患者年齡、性別、BMI、高血壓病、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、BUN、TG、HDL-C等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；而糖尿病(P=0.012)、高脂血癥(P=0.016)、吸煙(P=0.002)、ALT(P=0.022)、AST(P=0.009)、CK-MB(P=0.032)、Cr(P=0.009)、TC(P=0.006)、病變血管位置等比較，差異均有統(tǒng)計學意義(表1)。

2.2 患者炎性因子水平情況

四組患者IL-10、IL-6、hs-CRP比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；而M-CSF(P=0.019)、MMP-9(P=0.002)比較，差異均有統(tǒng)計學意義(表2)。

2.3 患者形態(tài)學指標分析

四組患者病變范圍、形態(tài)、外形比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05，表3)。

2.4 QCA分析結(jié)果

四組患者參考血管直徑、最小管腔直徑、病變長度、最小管腔面積、斑塊面積比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；而直徑狹窄率及面積狹窄率，四組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P=0.015，P=0.026，表4)。

2.5 炎性因子與斑塊形態(tài)學相關(guān)性分析

Spearman’s相關(guān)分析方法顯示，M-CSF水平與直徑狹窄率存在正相關(guān)關(guān)系(r=0.115，P=0.008)。IL-10、IL-6、hs-CRP、MMP-9水平與病變最小管腔直徑、直徑狹窄率、病變長度、最小管腔面積、面積狹窄率、斑塊面積均無明顯相關(guān)性。

以冠狀動脈直徑狹窄率為因變量，以年齡、性別、BMI、吸煙、糖尿病、高血壓病、高脂血癥、TG、TC、LDL-C、HDL-C、Cr、M-CSF為自變量進行多元線性回歸分析，最后M-CSF、吸煙、年齡進入多元回歸方程，與冠狀動脈直徑狹窄率有線性回歸關(guān)系，所建立的多元回歸方程為：狹窄程度=27.081+0.220×M-CSF(ng/L)+1.873×吸煙+0.082×年齡(歲)?；貧w方程擬合度R2=0.576。

表1 納入患者的基線資料

注：AS，動脈粥樣硬化；SAP，穩(wěn)定型心絞痛；UAP，不穩(wěn)定型心絞痛；AMI，急性心肌梗死；BMI，體重指數(shù)；ALT，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST，谷草轉(zhuǎn)氨酶；CK-MB，肌酸激酶同工酶；BUN，尿素氮；Cr，肌酸酐；TG，三酰甘油；TC，總膽固醇；HDL-C，高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇；LAD，前降支；LCX，回旋支；RCA，右冠狀動脈

表2 四組炎性因子水平[M(Q1，Q3)]

注：AS，動脈粥樣硬化；SAP，穩(wěn)定型心絞痛；UAP，不穩(wěn)定型心絞痛；AMI，急性心肌梗死；M-CSF，巨噬細胞集落刺激因子；IL-10，白細胞介素-10；IL-6，白細胞介素-6；hs-CRP，高敏C反應蛋白；MMP-9，基質(zhì)金屬蛋白酶-9

表3 冠狀動脈病變形態(tài)學指標[例(%)]

注：AS，動脈粥樣硬化；SAP，穩(wěn)定型心絞痛；UAP，不穩(wěn)定型心絞痛；AMI，急性心肌梗死。

表4 定量冠狀動脈造影分析結(jié)果[M(Q1，Q3)]

注：AS，動脈粥樣硬化；SAP，穩(wěn)定型心絞痛；UAP，不穩(wěn)定型心絞痛；AMI，急性心肌梗死

3 討論

本研究入選冠心病患者566例，包括AS患者269例，SAP患者82例，UAP患者193例，AMI患者22例。使用Spearman’s相關(guān)分析方法，發(fā)現(xiàn)M-CSF水平與直徑狹窄率存在正相關(guān)。IL-10、IL-6、hs-CRP、MMP-9水平與斑塊最小管腔直徑、直徑狹窄率、病變長度、最小管腔面積、面積狹窄率、斑塊面積均無明顯相關(guān)性。進一步以冠狀動脈直徑狹窄率為因變量，以年齡、性別、BMI、吸煙、糖尿病、高血壓病、高脂血癥、TG、TC、LDL-C、HDL-C、Cr、M-CSF為自變量進行多元線性回歸分析，最后發(fā)現(xiàn)M-CSF、吸煙、年齡與冠狀動脈直徑狹窄率有線性回歸關(guān)系。

AS始于單核細胞在內(nèi)膜的聚集，隨后發(fā)生的炎癥激活使單核細胞分化為巨噬細胞。有研究證實巨噬細胞是AS病變的核心，內(nèi)膜巨噬細胞通過上調(diào)清道夫受體吞噬修飾后的低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)顆粒，如氧化的LDL(oxidised LDL，ox-LDL)，從而促進斑塊中心的膽固醇沉積和泡沫細胞形成[15-16]。

M-CSF對巨噬細胞具有重要的刺激增殖、組織凋亡、維持活力的作用。Donnelly等[17]研究認為，M-CSF可觸發(fā)平滑肌細胞(smooth muscle cell，SMC)凋亡，導致SMC數(shù)量減少，與易損斑塊的形成密切相關(guān)，在促進斑塊破裂中起關(guān)鍵作用。當巨噬細胞受到炎癥介質(zhì)、微生物等刺激時，會極化為兩種亞型：經(jīng)典活化的M1型和選擇性活化的M2型[18]。干擾素γ(interferon γ，IFN-γ)、微生物刺激(如脂多糖)、TNF-α和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)等可刺激巨噬細胞極化為M1型。M1型巨噬細胞表達低水平的IL-10和高水平的IL-12、IL-23；而M2型巨噬細胞則表達較多的IL-10和較少的IL-12、IL-23[18]。

Saitoh等[19]納入97例SAP、45例UAP及22例正常對照患者，發(fā)現(xiàn)UAP組患者血漿M-CSF水平顯著高于SAP組及正常對照組。隨訪發(fā)現(xiàn)，20例發(fā)生不良反應事件的患者血漿M-CSF水平顯著高于未發(fā)生事件的患者，提示升高的M-CSF水平為不良預后的預測因子。秦綱等[20]納入45例UAP患者，并按Braunwald分級分為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級，發(fā)現(xiàn)血清M-CSF水平在UAPⅠ級至Ⅲ級患者中呈增高趨勢；除Ⅱ級組M-CSF與冠狀動脈狹窄程度積分相關(guān)外，其余組的M-CSF與冠狀動脈積分均無相關(guān)性，表明M-CSF與冠狀動脈的狹窄程度無關(guān)而與斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)。但該研究樣本量小，每組僅納入15例患者，所得結(jié)論可靠性較低。高長征等[21]根據(jù)造影結(jié)果將241例患者分為冠狀動脈狹窄組和非狹窄組，發(fā)現(xiàn)狹窄組血清M-CSF濃度高于非狹窄組，且隨著狹窄支數(shù)的增加而逐漸增高。Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)M-CSF與冠狀動脈病變支數(shù)呈正相關(guān)，M-CSF是冠心病發(fā)病及進展的獨立預測因子。因此，大多數(shù)研究支持M-CSF在冠心病形態(tài)學評估及預后判斷方面的價值。

本研究結(jié)果也顯示，M-CSF水平與直徑狹窄率存在正相關(guān)。IL-10、IL-6、hs-CRP、MMP-9水平與斑塊最小管腔直徑、直徑狹窄率、病變長度、最小管腔面積、面積狹窄率、斑塊面積均無明顯相關(guān)性。進一步以冠狀動脈直徑狹窄率為因變量，以年齡、性別、BMI、吸煙、糖尿病、高血壓病、高脂血癥、TG、TC、LDL-C、HDL-C、Cr、M-CSF為自變量進行多元線性回歸分析，最后發(fā)現(xiàn)M-CSF、吸煙、年齡與冠狀動脈直徑狹窄率具有線性回歸關(guān)系。

本研究也存在一定局限性，即血漿炎性因子水平反映了全身的病理生理機制，因此特異度不足，相關(guān)結(jié)論需要細胞、動物實驗進一步驗證。此外，由于患者為連續(xù)入選，各組樣本量存在較大差異，產(chǎn)生偏倚可能對結(jié)果存在一定影響。

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Correlation between inflammation factors and plaque morphology in patients with mild to moderate coronary artery stenosis

ZHANG Dong-feng, LYU Shu-zheng, SONG Xian-tao.

Department of Cardiology, Beijing An Zhen Hospital, Capital Medical University, Beijing Institute of Heart, Lung and Blood Vessel Disease, Beijing 100029, China

LYU Shu-zheng，Email：shuzheng@medmail.com.cn

Objective To investigate the correlation between macrophage colony-stimulating factor (M-CSF), interleukin-10 (IL-10), interleukin-6 (IL-6), high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and plaque morphology in patients with mild to moderate coronary artery stenosis under coronary angiography. Methods A prospective study was performed on 566 patients admitted to Beijing An Zhen Hospital and identified mild to moderate coronary artery stenosis. M-CSF, IL-10, IL-6, hs-CRP, and MMP-9 levels were measured. Results A total of 566 patients were admitted. Discharge diagnosis of the study population included 4 types as follows: coronary atherosclerosis (AS) in 269 patients, stable angina pectoris (SAP) in 82 patients, unstable angina pectoris (UAP) in 193 patients, and acute myocardial infarction (AMI) in 22 patients. A positive correlation was found between M-CSF levels and percent diameter stenosis (r=0.115,P=0.008). A multiple linear regression model was developed by stepwise method. The results indicated that the percent diameter stenosis was affected by exploratory variables M-CSF, smoking, and age. No relationship was found between IL-10, IL-6, hs-CRP, MMP-9 levels and plaque morphology. Conclusions M-CSF levels have a certain positive correlation with percent diameter stenosis, while IL-10 et al. are not suitable for evaluating morphological characteristics of plaques.

Coronary artery disease； Macrophage colony-stimulating factor； Matrix metalloproteinase-9； Quantitative coronary angiography

10.3969/j.issn.1004-8812.2016.10.006

北京市科委科技計劃(D0906006000091)

100029 北京，首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科 北京市心肺血管疾病研究所

呂樹錚，Email：shuzheng@medmail.com.cn

R543

2016-06-20)