1%盧立康唑乳膏和1%特比萘芬乳膏治療足癬的隨機(jī)單盲對(duì)照研究

高飛 曹萍

(云南省第一人民醫(yī)院皮膚科 昆明理工大學(xué)附屬昆華醫(yī)院皮膚科，昆明 650032)

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·真菌病治療·

1%盧立康唑乳膏和1%特比萘芬乳膏治療足癬的隨機(jī)單盲對(duì)照研究

高飛 曹萍

(云南省第一人民醫(yī)院皮膚科 昆明理工大學(xué)附屬昆華醫(yī)院皮膚科，昆明 650032)

目的 觀(guān)察和評(píng)價(jià)1%盧立康唑乳膏治療足癬的有效性和安全性。方法 采用隨機(jī)、單盲、陽(yáng)性藥物對(duì)照研究，將入選患者按照試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)分成2組，實(shí)驗(yàn)組外用1%盧立康唑乳膏，每日1次，共2周，對(duì)照組外用1%特比萘芬乳膏，每日1次，共2周。開(kāi)始用藥后第2周評(píng)價(jià)臨床和真菌學(xué)療效。結(jié)果 86例真菌鏡檢陽(yáng)性的患者隨機(jī)分成2組，每組43例，最后59例患者進(jìn)入療效分析。用藥2周時(shí)，盧立康唑組、特比萘芬組臨床有效率分別為96.97%和96.15% (P>0.05)，真菌清除率分別為81.82%和80.77% (P>0.05)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 1%盧立康唑乳膏外用治療足癬安全有效。

盧立康唑；特比萘芬；足癬；臨床方案；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

[Chin J Mycol，2016，11(5):304-306]

日本于2005年4月批準(zhǔn)該藥作為一種外用抗真菌藥物使用，商品名為L(zhǎng)ulicon○R。美國(guó)FDA 2013年11月批準(zhǔn)Medicis公司的盧立康唑 (通用名Luliconazole，商品名Luzu)1%外用乳膏上市，用于局部治療18歲及以上患者因紅色毛癬菌和絮狀表皮癬菌引起的趾間足癬、股癬及體癬。2010年1月和2012年6月該藥又分別在印度和中國(guó)上市[1]。為了解1%盧立康唑乳膏治療足癬的療效和安全性，我們采用隨機(jī)、單盲對(duì)照進(jìn)行觀(guān)察。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)病史、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查，臨床明確診斷的足癬 (不包括角化過(guò)度型)，真菌直接鏡檢陽(yáng)性 (患者入組時(shí)同時(shí)做真菌鏡檢和培養(yǎng)，真菌鏡檢陽(yáng)性即可入組)；年齡18～65歲，男女不限；受試者知情同意并簽字。

排除標(biāo)準(zhǔn)：局部合并甲真菌病、嚴(yán)重細(xì)菌感染或可能干擾診治的其他皮膚病者；對(duì)研究所用藥物成分有接觸過(guò)敏者；有嚴(yán)重的心、肝、腎疾病，糖尿病及精神病患者；3個(gè)月內(nèi)系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者；3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)系統(tǒng)性抗真菌藥物，2周內(nèi)局部外用過(guò)抗真菌藥物者；孕婦及哺乳期婦女。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：研究中途發(fā)現(xiàn)不符合病例納入標(biāo)準(zhǔn)者；受試者自行停用或放棄參加研究者；因不良事件被迫停藥者；未按研究方案用藥者；研究期間合并使用非研究用藥物有可能影響療效評(píng)價(jià)者。

1.2 分組及用藥方法

利用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件將患者按試驗(yàn)中心分層隨機(jī)分成2組，即盧立康唑組和特比萘芬組。1%盧立康唑乳膏由海南海靈化學(xué)制藥有限公司提供，5 g/支，批號(hào)1507082，室溫保存。1%特比萘芬乳膏 (商品名丁克)，山東齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，在我院購(gòu)買(mǎi)，批號(hào)410045PA。兩種藥膏由研究組人員重新分裝，使兩種藥膏外包裝及感官性狀完全一致，標(biāo)示A藥膏組和B藥膏組，室溫保存。受試者外用藥物時(shí)，先清洗患處，取適量藥物用手指均勻涂于患處及周邊區(qū)域1～2 cm處外觀(guān)正常皮膚，按揉片刻，每日1次。盧立康唑療程組：使用1%盧立康唑乳膏，每日1次，共2周；特比萘芬組：外用1%特比萘芬乳膏，每日1次，共2周。

1.3 療效觀(guān)察

在用藥2周后復(fù)診以觀(guān)察療效和不良事件。受試者在研究過(guò)程中始終由同一位研究者負(fù)責(zé)觀(guān)察記錄。1)臨床指標(biāo)：包括紅斑、丘疹、水皰、浸漬糜爛、脫屑和瘙癢，按“0=無(wú)，1=輕，2=中，3=重”評(píng)分，記錄癥狀和體征總積分 (total symptom score，TSS)。2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：每次隨訪(fǎng)均進(jìn)行直接鏡檢及培養(yǎng)。治療前和停藥時(shí)各做1次血尿常規(guī)及肝腎功能檢查，女性治療前行妊娠試驗(yàn)。3)不良事件：受試者在受試期間發(fā)生的所有不良事件均使用醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)記錄。包括不良事件發(fā)生和終止的時(shí)間、表現(xiàn)程度 (輕、中、重)、處理經(jīng)過(guò)、與藥物關(guān)系的因果分析 (肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、肯定無(wú)關(guān))及轉(zhuǎn)歸。4)療效判斷：停藥時(shí)根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)判斷近期療效和遠(yuǎn)期療效：皮損、癥狀的消退程度；真菌直接鏡檢和培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率。按痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無(wú)效四級(jí)評(píng)定。痊愈：TSS變化率為100%，真菌直接鏡檢及培養(yǎng)陰性；顯效：TSS變化率為60%～99%，真菌直接鏡檢及培養(yǎng)陰性；好轉(zhuǎn)：TSS變化率為20%～59%，真菌直接鏡檢及培養(yǎng)陰性或陽(yáng)性；無(wú)效：TSS變化率<20%，真菌直接鏡檢和 (或)培養(yǎng)陽(yáng)性。TSS變化率=(治療前TSS-治療后TSS)/治療前TSS，痊愈和顯效合并計(jì)算總有效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩藥膏組治療前后癥狀和體征總積分比較采用t檢驗(yàn)。兩藥膏組治療效果比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

總共86例患者入選，有27例患者脫落，最后59例患者進(jìn)入療效分析。兩組患者治療前后效果比較見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療效果

臨床療效 (1)A藥膏組治療前后癥狀和體征總積分 (TSS)比較，t=35.29,P=0.001<0.05,差別具有顯著性，提示治療后效果好于治療前。B藥膏組治療前后癥狀和體征總積分 (TSS)比較，t=28.86,P=0.001<0.05,差別具有顯著性，提示治療后效果好于治療前。(2)使用χ2檢驗(yàn)分析兩組治療效果，結(jié)果顯示：A藥膏組顯效32例，有效率為96.97% (32/33)；B藥膏組治愈1例，顯效24例，有效率為96.15% (25/26)，兩組比較χ2=0.029，P=0.864>0.05，無(wú)顯著性差別，提示兩組治療效果相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

真菌學(xué)療效 治療結(jié)束時(shí)，1%盧立康唑乳膏組和1%特比萘芬乳膏組分別有27例 (81.82%)和21例 (80.77%)達(dá)到真菌清除，χ2檢驗(yàn)顯示，兩組真菌學(xué)清除率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。

不良事件 本項(xiàng)觀(guān)察中，患者治療前后的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能均正常,也未發(fā)現(xiàn)用藥局部出現(xiàn)不適反應(yīng)。

3 討 論

盧立康唑 (luliconazole)是日本農(nóng)藥株式會(huì)社 (Nihon Nohyaku Co.，Ltd)于1995年研制開(kāi)發(fā)的新一代咪唑類(lèi)抗真菌藥物，作用機(jī)制與其他咪唑類(lèi)化合物相同，能選擇性抑制真菌細(xì)胞羊毛甾醇14α-去甲基酶活性，阻止細(xì)胞膜麥角固醇合成，使細(xì)胞膜通透性改變，導(dǎo)致胞內(nèi)重要物質(zhì)丟失而使真菌死亡[1-2]。體外及體內(nèi)研究顯示，盧立康唑具有廣譜抗真菌活性。它對(duì)毛癬菌屬 (紅色毛癬菌、須癬毛癬菌和斷發(fā)毛癬菌)的最小抑菌濃度 (MIC)為0.12～2 mg/mL，抑菌作用要強(qiáng)于特比萘芬、酮康唑、咪康唑、聯(lián)苯芐唑等常用藥，其中紅色毛癬菌對(duì)盧立康唑最為敏感。盧立康唑?qū)Π啄钪榫腗IC為0.031～0.130 μg/mL，抑菌作用強(qiáng)于特比萘芬、利拉萘酯、布替萘芬、阿莫羅芬和聯(lián)苯芐唑，但弱于酮康唑、克霉唑、奈康唑和咪康唑。盧立康唑?qū)χ缧云ぱ字匾虏【拗菩择R拉色菌的MIC也非常低，是0.004～0.016 μg/mL，抑菌作用不低于酮康唑，甚至更強(qiáng)[2-3]。此外，盧立康唑?qū)z狀真菌和酵母樣真菌亦有抑菌活性，強(qiáng)度與拉諾康唑相似，高于聯(lián)苯芐唑和特比萘芬，但對(duì)接合菌幾乎無(wú)效[4]。

臨床上，足癬的高發(fā)病率和高復(fù)發(fā)率廣受關(guān)注。調(diào)查顯示，患者依從性差、不能足療程堅(jiān)持外用治療是引起足癬復(fù)發(fā)的重要原因。在加強(qiáng)對(duì)患者的健康教育和用藥習(xí)慣教育的同時(shí)，推薦使用更具高效的抗真菌藥物來(lái)縮短療程是提高患者依從性的可行方法。有兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、賦形劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了1%盧立康唑乳膏治療趾間足癬患者的療效，研究1觀(guān)察了209例患者，研究2觀(guān)察了214例患者[5]。這兩項(xiàng)研究中，1%盧立康唑乳膏均能有效治療趾間足癬，完全清除率分別為26%和14%，真菌學(xué)治愈均超過(guò)50%，分別為62%和56%。

在我們的觀(guān)察中，盧立康唑組、特比萘芬組臨床有效率分別為96.97%和96.15% (P>0.05)，真菌清除率分別為81.82%和80.77% (P>0.05),兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此項(xiàng)觀(guān)察結(jié)果,比符美華等[6]的真菌清除率較高,我們分析是入選的患者癥狀多為輕度和中度,同時(shí)昆明地區(qū)的平均氣溫和濕度都稍低所致。

盧立康唑不良反應(yīng)以用藥部位反應(yīng)為主，但大部分較為輕微，一般無(wú)需停藥。在一項(xiàng)治療足癬的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中評(píng)估了1%盧立康唑乳膏的安全性。試驗(yàn)中沒(méi)有患者因不良事件而退出研究[7]。所報(bào)告的不良反應(yīng)中78.3% (18/23)與藥物治療不相關(guān)，21.7% (5/23)的相關(guān)度不大。盧立康唑4周組中有1例患者出現(xiàn)谷氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血磷酸肌酸酶和血乳酸脫氫酶升高；還有1例患者出現(xiàn)乏力及胸痛，但程度為中度，且與藥物治療不相關(guān)。研究顯示，1%盧立康唑乳膏外用治療安全有效，耐受性較好。國(guó)內(nèi)符美華等[6]率先對(duì)1%盧立康唑乳膏進(jìn)行了多中心、隨機(jī)、對(duì)照觀(guān)察研究，結(jié)果顯示療效和安全性好，部分患者用藥局部有不適。

本項(xiàng)觀(guān)察中，患者治療前后的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能均正常,也未發(fā)現(xiàn)用藥局部不適反應(yīng)，可能與我們觀(guān)察的例數(shù)較少有關(guān)。

此項(xiàng)對(duì)照研究提示1%盧立康唑乳膏外用治療足癬安全有效，用藥次數(shù)少,療程短。以后隨著觀(guān)察例數(shù)增加，將得出更全面的結(jié)論。

[1] 劉永貴,田紅,沈雪硯,等.新型外用抗真菌藥盧立康唑[J].藥物評(píng)價(jià)研究,2014,37( 6):576-580.

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[5] FDA.Luzu Prescribing Information[J].2014:[OL].[2014-2001-11](2014-2008-02).http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/204153s000lbl.pdf.

[6] 符美華,李岷,李若瑜,等.不同療程1%盧立康唑乳膏治療足癬的多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照研究[J].中華皮膚科雜志,2014,47(7):453-456.

[7] Watanabe S,Takahashi H,Nishikawa T,et al.A comparative clinical study between 2 weeks of luliconazole 1% cream treatment and 4 weeks of bifonazole 1% cream treatment for tinea pedis[J].Mycoses,2006,49(3):236-241.

Study of 1% luliconazole cream and 1% terbinafine cream in the treatment of tinea pedis：a randomized controlled,single-blind trial

GAO Fei,CAO Ping

(DepartmentofDermatology,FirstPeople'sHospitalofYunnanProvince,DepartmentofDermatology,KunhuaHospitalAffiliatedtoKunmingUniversityofScienceandTechnology,Kunming650032)

Objective To observe and evaluate the efficacy and safety of 1% luliconazole cream in the treatment of tinea pedis.Methods In a randomized,single blind,positive drug controlled study,patients selected according to experiment design were randomly divided into 2 groups,luliconazole group (1% topical luliconazole cream,1 time a day,2 weeks),control group (1% topical terbinafine cream,1 time a day,2 weeks).The evaluation of clinical and mycological efficacy was performed after 2 weeks.Results Eighty-six cases with fungal positive result were randomly divided into 2 groups,43 cases in each group.Finally 59 patients entered effect analysis.Clinical efficiency rates of luliconazole group and terbinafine group were 96.97% and 96.15% (P>0.05),fungal clearance rates were 81.82% and 80.77% (P>0.05).Conclusion It’s safety and efficacy of treating tinea pedis with luliconazole cream 1%.

luliconazole;terbinafine;tinea pedis;clinical protocols;randomized controlled trials

中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)臨床研究基金 (CAIM-LLKZ-009)

高飛，男 (漢族)，碩士，副主任醫(yī)師.E-mail:ggfx785@163.com

曹萍,E-mail:kmcp62@163.com

R 756.3

A

1673-3827(2016)11-0304-03

2016-06-06 [本文編輯] 王 飛