梁 平 陳艷芬

1.廣東省陽江市中醫(yī)醫(yī)院，廣東 陽江 529500;2. 廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006

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基于Logistic回歸分析的中藥注射劑不良反應(yīng)預(yù)測研究

梁 平1陳艷芬2*

1.廣東省陽江市中醫(yī)醫(yī)院，廣東 陽江 529500;2. 廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006

目的:通過建立中藥注射劑藥物不良反應(yīng)的Logistic回歸模型，判斷發(fā)生ADR時累及各組織器官的概率，為臨床合理用藥提供指導(dǎo)。方法:從廣東省藥品不良反應(yīng)管理平臺收集到陽江市2010至2015年間的有效中藥注射劑不良反應(yīng)報告1504份，對篩選出的數(shù)據(jù)進行清洗、屬性規(guī)約和數(shù)據(jù)變換處理，運用SPSSStatistics21統(tǒng)計分析工具，建立Logistic回歸模型。結(jié)果：建立的Logistic回歸模型總體預(yù)測正確率為63.3%，其中對皮膚及附件損害的預(yù)測正確率為84.6%，對全身性損害的預(yù)測正確率為83.6%，對其他組織器官系統(tǒng)的預(yù)測正確率均低于50.0%。結(jié)論:建立的Logistic回歸模型能在一定程度上預(yù)測ADR時累及各組織器官的概率，該方法可為中藥注射劑臨床合理使用提供參考依據(jù)。

中藥注射劑；藥物不良反應(yīng)；Logistic回歸

中藥注射劑是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代生產(chǎn)工藝相結(jié)合的產(chǎn)物，突破了中藥傳統(tǒng)的給藥方式，是中藥現(xiàn)代化的產(chǎn)物[1]。然而，中藥成分復(fù)雜，隨著中藥注射劑應(yīng)用日漸廣泛，其引起的藥物不良反應(yīng)(Adverse Drug Reaction,ADR)也逐漸增多，它的安全性越來越受到重視。從決策論的角度看，用藥實質(zhì)上是一個在人(患者、醫(yī)藥人員)，疾病和藥物之間的信息運動過程[2]。臨床用藥過程每一刻都在產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)信息，由于衛(wèi)生領(lǐng)域數(shù)據(jù)的特點(海量、非線性、高維度、干擾強等)[3]有必要采用新的信息技術(shù)，自動、智能地對臨床用藥過程產(chǎn)生的信息進行分析。

Logistic回歸分析在醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)用廣泛，主要是用于流行病學(xué)研究中危險因素的篩選，根據(jù)危險因素預(yù)測某疾病發(fā)生的概率，但它同時具有良好的判別和預(yù)測功能，根據(jù)模型判斷屬于某種情況的概率有多大。比如某患者使用某中藥注射劑發(fā)生ADR的可能性等[4]。Logistic回歸不僅具有判別和預(yù)測功能，而且限制條件少，資料要求相對低，適用于定性的或半定量的指標，估計各種自變量組合條件下應(yīng)變量各級別的發(fā)生概率，在臨床判別診斷和危險人群篩檢中，應(yīng)用前景廣闊[5]。本研究通過建立中藥注射劑ADR的Logistic回歸模型,判斷發(fā)生ADR時累及各組織器官的概率，從而為臨床合理用藥提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 進入廣東省藥品不良反應(yīng)管理平臺，以陽江市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的用戶名登錄，檢索從2010年1月1日至2015年12月31日發(fā)生的所有ADR報告，下載到Excel文件中。

1.2 使用工具 本文使用的是SPSS的統(tǒng)計分析工具SPSS Statistics 21，應(yīng)用Logistic回歸分析法對選取的ADR數(shù)據(jù)進行分析、建立模型，并進行分析。

2 數(shù)據(jù)處理

在Excel文件中，剔除非中藥注射劑的ADR報告。共篩選出有效中藥注射劑報告1504份。按照設(shè)計的原始屬性表，如表1、表2所示，對篩選出的數(shù)據(jù)進行清洗、屬性規(guī)約和數(shù)據(jù)變換處理，得到預(yù)處理后的樣本數(shù)據(jù)，見表3。

表1 原始屬性表

表2 中藥注射劑所致不良反應(yīng)累及組織器官

表3 標準化處理數(shù)據(jù)表

3 分析

SPSS Statistics 21在讀入數(shù)據(jù)時，選擇菜單：Analyze->Regression->multinomial logistic regression,將因變量“ADR累及組織器官”調(diào)入dependent，由于所有自變量均為分類變量，所以將“年齡、性別、原患疾病、過敏史、合并用藥、給藥途徑、用藥時間、不良反應(yīng)結(jié)果、對原患疾病的影響”等自變量調(diào)入factor，其他均采用默認操作，建立模型，結(jié)果如下。

3.1 預(yù)測變量的重要性 模型變量對目標變量(ADR累及組織器官)的重要程度，在9個輸入變量中，年齡、原患疾病、合并用藥、對原患疾病的影響對ADR累及組織器官的影響較顯著，其中年齡的重要性最強，為0.47，其次為原患疾病0.37，其他變量在0.2以下。

3.2 模型顯著水平 從表4可以看出模型的顯著水平(Sig.)都小于0.05，說明年齡、原患疾病、合并用藥和對原患疾病的影響4個變量與因變量(ADR累及組織器官)的線性關(guān)系是顯著的。

表4 模型顯著水平

3.3 模型擬合優(yōu)度 從表5可知，模型的似然比檢驗的顯著水平(Sig.)為0.000，小于0.05，說明模型的擬合優(yōu)度較好，達到了預(yù)期效果。

表5 模型擬合信息

3.4 偽決定系數(shù) 模型的三種偽決定系數(shù)cox & Snell 、Nagelkerke和McFadden分別為0.476、0.506、0.228，這幾個指標從不同角度反映了當(dāng)前模型中自變量解釋因變量的變異占因變量總變異的比例。對于分類數(shù)據(jù)而言，偽決定系數(shù)一般不會太高[6]。

3.5 模型的分類 從目標變量(ADR累及組織器官)的角度對模型進行分析，包括H1：皮膚及附件損害；H2：全身性損害；H3：呼吸系統(tǒng)損害；H4：神經(jīng)系統(tǒng)損害；H5：循環(huán)系統(tǒng)損害；H6：消化系統(tǒng)害;H7：其他。得到的各目標變量(ADR累及組織器官)預(yù)測的正確率為：H1=84.6%，H2=83.8%，H3=0，H5=25.6%，H6=1.3%，H7=0。

3.6 模型評估 運用“分析”節(jié)點對建立的ADR累及組織器官模型的正確率進行分析，結(jié)果為1504個記錄中有952個記錄的模型預(yù)測值與實際值相匹配，即模型的預(yù)測正確率為63.3%。

4 結(jié)果

本研究建立了中藥注射劑Logistic回歸模型，模型總體預(yù)測正確率為63.3%，模型對ADR累及組織器官為皮膚及附件損害的正確率為84.6%，對ADR累及組織器官為全身性損害的正確率為83.6%，對其他ADR累及組織器官系統(tǒng)的正確率均低于50.0%。說明模型在判別ADR累及組織器官為皮膚及附件損害和全身性損害時的結(jié)果還是比較好的，而在判別呼吸系統(tǒng)損害、循環(huán)系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害及其他損害時表現(xiàn)不理想。

該模型在ADR累及組織器官為呼吸系統(tǒng)損害、循環(huán)系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害及其他損害的正確率不高，原因有：首先是建立模型的數(shù)據(jù)集偏少；其次可能是數(shù)據(jù)預(yù)處理存在某些缺陷；最后，不良反應(yīng)發(fā)生原因眾多，如藥物因素、使用因素、還有個體差異等，使得它的發(fā)生結(jié)果存在偏差。

5 模型的預(yù)測

在做Logistic回歸[7]時，如果因變量y有n個值，則以其中一個類別做為參考類別，其他類別都同它相比較生成n-1個非冗余的Logistic變量模型。如，y=n做為參考類別，則對于y=i，其Logistic模型為：

對于參考類別，其模型中所有系數(shù)均為0，SPSS中默認將最大類別作為參考類別。本例中，把不良反應(yīng)累及組織器官作為因變量y，y分七類：H1：皮膚及附件損害；H2：全身性損害；H3：呼吸系統(tǒng)損害；H4：神經(jīng)系統(tǒng)損害；H5：循環(huán)系統(tǒng)損害；H6：消化系統(tǒng)害;H7：其他。x為自變量，其中x1=性別，x2=年齡，x3=過敏史，x4=原患疾病，x5=合并用藥，x6=給藥途徑，x7=用藥時間。將H1：其他作為因變量的參考類別。因為“H1”做了參考類別，所以“H1”的所有系數(shù)均為0，執(zhí)行結(jié)果中不顯示。同樣，A2、B9、C3、D9、E3、F2、G4，分別做為各個自變量的參考變量，其系數(shù)也均為0。

6 根據(jù)回歸模型判斷因變量的概率

根據(jù)得到的以上回歸結(jié)果，判斷七類因變量情況的概率有多大。假設(shè)已知一患者，其性別=A1(男性)，年齡=B10(68歲)，過敏史=C3(不詳)，原患疾病=D4(冠心病)，合并用藥=E2(抗菌藥物)，給藥途徑=F1(靜脈滴注)，用藥時間=G1(當(dāng)次用)，預(yù)測該患者發(fā)生ADR累及組織器官的概率。

根據(jù)Logistic回歸分析的結(jié)果，找到假設(shè)條件對應(yīng)的Logistics回歸模型系數(shù)β，截取相應(yīng)數(shù)據(jù)，如表6所示：

表6 假設(shè)條件回歸系數(shù)β值

第一步：根據(jù)公式1計算各種應(yīng)答水平的g值。

因為ADR累及組織器官為皮膚及附件損害是因變量y的參考組，所有系數(shù)均為0，所以，ADR累及組織器官為皮膚及附件損害，即g1= 0。

全身性損害：g2=-3.700-0.340+0.191+0+2.637+0.839+0+0.849=0.476；

呼吸系統(tǒng)損害：g3=-18.404-0.189+0.440+0+2.269+1.427-0.460+14.081=-0.836；

循環(huán)系統(tǒng)損害：g5=-3.029+0.045+0.335+0+3.221+0.959+0.385-0.624=-3.268；

消化系統(tǒng)損害：g6=-4.751+0.023+0.382+0+2.290+2.504-0.405-0.436=-0.393；

其他：g7=-16.112-0.588+0.647+0+0.124+13.838-0.108-0.682=-2.881

注：由于數(shù)據(jù)樣本中沒有收錄到H4(神經(jīng)系統(tǒng)損害)的病例，所以在模型信息中沒有出現(xiàn)H4相關(guān)的數(shù)據(jù)。

第二步：根據(jù)公式2計算各種應(yīng)答水平的P值。

P(H1)=e0/(e0+e0.476+e-0.836+e-3.268+e-0.393+e-2.881)=0.262

P(H2)=e0.476/(e0+e0.476+e-0.836+e-3.268+e-0.393+e-2.881)=0.422

P(H3)=e-0.836/(e0+e0.476+e-0.836+e-3.268+e-0.393+e-2.881)=0.114

P(H5)=e-3.268/(e0+e0.476+e-0.836+e-3.268+e-0.393+e-2.881)=0.010

P(H6)=e-0.393/(e0+e0.476+e-0.836+e-3.268+e-0.393+e-2.881)=0.177

P(H7)=e-2.881/(e0+e0.476+e-0.836+e-3.268+e-0.393+e-2.881)=0.015

P(H1)+P(H2)+P(H3)+P(H5)+P(H6)+P(H7)=1

通過計算，該患者發(fā)生ADR累及組織器官為全身性損害的概率最大P(H2)=0.422；其次為皮膚及附件損害P(H1)=0.262；消化系統(tǒng)損害和呼吸系統(tǒng)損害的概率分別為0.177和0.114，發(fā)生概率最小的為循環(huán)系統(tǒng)損害(P=0.010)。

7 結(jié)論

本研究建立的Logistic回歸模型能在一定程度上預(yù)測ADR累及各組織器官的概率，該方法可為中藥注射劑臨床合理使用提供參考依據(jù)。引起中藥注射劑不良反應(yīng)的原因較多，包括藥物因素、患者機體因素和環(huán)境因素[8]。本文只探究了部分患者因素如性別、年齡、過敏史、原患疾病、用藥時間等對不良反應(yīng)發(fā)生的影響。由于Logistic回歸模型是基于大樣本統(tǒng)計規(guī)律的，需要大量樣本數(shù)據(jù)的支持；另外，藥品本身的特點及患者個體的差異，使得分析得出的結(jié)果有一定的局限性，其他方面的影響因素還有待驗證。隨著藥品不良反應(yīng)制度的完善與健全，記錄的數(shù)據(jù)量和完整性不斷增加，有效性不斷增強，所得分析結(jié)果也將會更加全面可信，對臨床合理用藥將起到重要的指導(dǎo)作用。

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(編輯：程鵬飛)

Prediction of Adverse Drug Reaction of Traditional Chinese Medicine Injection Based on Logistic Regression Analysis

LIANG Ping1CHEN Yanfen2

1.Department of Pharmacy,Yangjiang Hospital of Traditional Chinese Medicine,Yangjiang 529500，China;2.School of Traditional Chinese Medicine,Guangdong Pharmaceutical University,Guangzhou 510006,China

Objective By establishing Logistic regression prediction model of Injection of traditional Chinese medicine，we can predict the probability of the occurrence of ADR in various tissues and organ to provide guidance for clinical rational use of drugs.Methods There are 1504 effective reports from 2010 to 2015 ，collected from the center for ADR monitoring of Guangdong.After cleaning, attribute reduction and data transformation, the data are obtained. With the Statistics SPSS 21 statistical analysis tools, a logistic regression model was established.Results The predict accuracy of Logistic regression prediction model of Injection of traditional Chinese medicine is 63.3% totality，in which damage to the skin and accessories of prediction accuracy is 84.6%, the systemic damage prediction accuracy is 83.6%, the accuracy of other tissues and organs system were lower than 50.0%.Conclusion The established Logistic regression prediction model of Injection oftraditional Chinese medicinecan predict the probability of the occurrence of ADR in various tissues and organto a certain extent.This method can provide reference for clinical rational use of Injection of traditional Chinese medicine.

Injection of Traditional Chinese Medicine；Adverse Drug Reactions(ADR)；Logistic Regression

2016-09-18

梁平(1985-)，女，碩士研究生在讀，主管中藥師，從事臨床藥學(xué)工作。E-mail:liangping7342@163.com

陳艷芬，教授，碩士生導(dǎo)師，E-mail:xwnai@163.com

R

A

1007-8517(2016)21-0115-05