吳靜云， 王霄英

?

·綜述·

磁共振釓對(duì)比劑的不良反應(yīng)

吳靜云， 王霄英

含釓對(duì)比劑是磁共振增強(qiáng)檢查中最常使用的對(duì)比劑，其不良發(fā)應(yīng)的發(fā)生率低，但是可引起嚴(yán)重的、甚至致死性的不良反應(yīng)。本文主要對(duì)含釓對(duì)比劑不良反應(yīng)的發(fā)生率、表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素、預(yù)防及治療進(jìn)行綜述。

對(duì)比劑； 不良反應(yīng)； 腎源性系統(tǒng)纖維化

對(duì)比劑是醫(yī)學(xué)影像檢查中最常使用的藥物之一，其不良反應(yīng)的發(fā)生越來(lái)越受到重視。對(duì)比劑不良反應(yīng)包括腎臟外不良反應(yīng)及腎臟不良反應(yīng)。按發(fā)生時(shí)間長(zhǎng)短可分為急性不良反應(yīng)、晚期不良反應(yīng)及超晚期不良反應(yīng)。

含釓對(duì)比劑在磁共振檢查中被廣泛使用，相對(duì)于碘對(duì)比劑，其不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，但程度可能很嚴(yán)重。靜脈注射0.1 mmol/kg或0.2 mmol/kg 含釓對(duì)比劑急性的腎臟外全身不良反應(yīng)的發(fā)生率約0.07%～2.4%[1]。絕大多數(shù)程度很輕。類過(guò)敏反應(yīng)非常少見(jiàn)，發(fā)生率大約為0.004%～0.7%，最常見(jiàn)的癥狀是風(fēng)疹或蕁麻疹，氣管痙攣罕見(jiàn)。嚴(yán)重的、危及生命的過(guò)敏反應(yīng)十分少見(jiàn)，發(fā)生率約0.001%～0.01%。致死性不良反應(yīng)有發(fā)生但十分罕見(jiàn)[2]。

根據(jù)病情嚴(yán)重程度將不良反應(yīng)分為輕度、中度及重度。輕度不良反應(yīng)癥狀及體征輕、可自限。癥狀包括出汗、瘙癢、皮疹、蕁麻疹、皮膚蒼白或潮紅、惡心、咳嗽、頭痛、頭暈、顏面部腫脹、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、焦慮。發(fā)生輕度不良反應(yīng)的需觀察著直至確認(rèn)癥狀緩解或者沒(méi)有進(jìn)展，一般不需治療。

中度不良反應(yīng)的癥狀和體征更顯著。表現(xiàn)為全身性或彌漫性紅斑、心動(dòng)過(guò)速或心動(dòng)過(guò)緩、輕度低血壓、高血壓、支氣管痙攣、喉頭水腫。病情可能進(jìn)展，甚至危及生命，必須立即治療，密切監(jiān)測(cè)生命體征，開(kāi)放靜脈通道。

重度不良反應(yīng)常常危及生命。表現(xiàn)為嚴(yán)重低血壓、嚴(yán)重心律失常、心臟驟停、意識(shí)喪失、喉頭水腫、驚厥。需馬上識(shí)別并立即積極搶救，密切監(jiān)測(cè)生命體征，開(kāi)放靜脈通道。

對(duì)比劑急性不良反應(yīng)的一般處理方法包括密切觀察，監(jiān)測(cè)生命體征，開(kāi)放靜脈通道，面罩吸氧(6～10 L/min)。靜脈補(bǔ)液0.9%的生理鹽水或林格乳酸液(兒童：10～20 mL/kg，最大量不超過(guò)500～1000 mL。成人：1000 mL，快速注射)。

特殊的處理[2]：意識(shí)喪失及心臟驟停立即進(jìn)行心肺復(fù)蘇操作及心臟除顫。出現(xiàn)蕁麻疹可考慮使用苯海拉明。兒童：口服、肌肉注射或靜脈注射，劑量為1 mg/kg體重，最高不超過(guò)50 mg，靜脈注射需緩慢，至少注射1～2 min。注意使用苯海拉明可能導(dǎo)致困倦，肌肉或靜脈注射可能導(dǎo)致或加重低血壓。成人：輕度及中度表現(xiàn)可口服苯海拉明25～50 mg，或者口服鹽酸非索非那定180 mg。中度及重度可肌肉注射或靜脈注射苯海拉明25～50 mg，靜脈注射需緩慢，至少注射1～2 min。

彌漫紅斑伴低血壓、支氣管痙攣、喉頭水腫、低血壓合并心動(dòng)過(guò)速，意識(shí)喪失及心臟驟?？墒褂媚I上腺素。兒童1∶1000腎上腺素，靜脈注射劑量0.1 mL/kg，必要時(shí)可間隔5～15 min重復(fù)使用，單次用藥最多不超過(guò)1.0 mL (0.1 mg)，總劑量不超過(guò)1 mg或肌肉注射1∶1000腎上腺素注射劑量0.01 mL/kg或者0.01 mg/kg，必要時(shí)可間隔5～15 min重復(fù)使用，單次用藥最多不超過(guò)0.3 mL (0.3 mg)，總劑量不超過(guò)1 mg。或者使用腎上腺素自動(dòng)注射器，體重<30 kg的患者使用兒童型號(hào)，注射劑量0.15 mL (0.15 mg)；體重≥30 kg的患者使用成人型號(hào)，注射劑量0.3 mL (0.3 mg)。成人：靜脈注射1∶10000腎上腺素，靜脈注射劑量1 mL(0.1 mg)，必要時(shí)可間隔數(shù)分鐘重復(fù)使用，總劑量不超過(guò)10 mL (1 mg)；或者肌肉注射1∶1000腎上腺素，注射劑量0.3 mL (0.3 mg)，必要時(shí)可間隔5～15 min重復(fù)使用，總劑量不超過(guò)10 mL (1 mg)。

低血壓合并心動(dòng)過(guò)緩，靜脈注射阿托品。兒童0.02 mg/kg，單次最小劑量0.1 mg，單次最大劑量0.6～1.0 mg，成人總劑量可達(dá)2 mg，嬰兒及兒童總劑量可達(dá)1 mg。成人0.6～1.0 mg，可重復(fù)使用，總劑量不超過(guò)3 mg。

針對(duì)肺水腫患者抬高頭部，靜脈注射呋塞米。兒童0.5～1.0 mg/kg，可間隔2 min重復(fù)使用，最大劑量可達(dá)40 mg。成人20～40 mg，緩慢注射，注射時(shí)間至少2 min。

兒童癲癇及驚厥發(fā)作的患者取側(cè)臥位防止誤吸，必要時(shí)進(jìn)行氣道吸引。低血糖患者如果吞咽正?？煽诜?塊方糖或者15 g葡萄糖片，或者1/2杯(4oz)果汁。如果吞咽困難，靜脈通道開(kāi)放著，靜脈注射50%葡萄糖2 mL/kg；靜脈通過(guò)未開(kāi)放者，肌肉或皮下注射胰高血糖素，0.5 mg(體重<20 kg)/1.0 mg(體重≥20 kg)。靜脈注射糖皮質(zhì)激素對(duì)于急性期治療沒(méi)有幫助，但可能有助于防止過(guò)敏樣反應(yīng)短期內(nèi)復(fù)發(fā)。因此當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏樣反應(yīng)時(shí)，可將患者轉(zhuǎn)運(yùn)至急診室前靜脈注射糖皮質(zhì)激素(氫化可的松5 mg/kg，間隔1～2 min可重復(fù)使用，最大劑量可達(dá)200 mg；或甲基強(qiáng)的松龍1 mg/kg，間隔1～2 min可重復(fù)使用，最大劑量可達(dá)40 mg)[2]。

成人高血壓，緩慢靜脈注射拉貝洛爾20 mg，間隔10 min，用藥劑量可較前次加倍(10 min后40 mg，20 min后80 mg)。如果拉貝洛爾無(wú)效，可舌下含服硝酸甘油片0.4 mg，間隔5～10 min可重復(fù)使用。同時(shí)緩慢靜脈注射呋塞米20～40 mg。

急性不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素包括患者相關(guān)因素和對(duì)比劑相關(guān)因素。既往發(fā)生過(guò)含釓對(duì)比劑不良反應(yīng)的患者再次發(fā)生急性不良發(fā)應(yīng)的幾率約為普通人群的8倍，而且不良反應(yīng)較第一次嚴(yán)重 。因此，既往發(fā)生過(guò)含釓對(duì)比劑不良反應(yīng)的患者再次使用含釓對(duì)比劑時(shí)要謹(jǐn)慎?；加邢蛘邔?duì)其他物質(zhì)過(guò)敏的患者急性不良反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)3.7%。雖然沒(méi)有交叉反應(yīng)，但是既往有過(guò)中度或重度碘對(duì)比劑急性不良反應(yīng)的患者也屬于高危人群[3]。磁共振檢查使用的含釓對(duì)比劑的劑量低，其滲透壓負(fù)荷非常小，因此不良反應(yīng)的發(fā)生與對(duì)比劑的滲透壓無(wú)關(guān)。

為減少急性不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，所有注射含釓對(duì)比劑的患者，在注射對(duì)比劑后需觀察30 min才能離開(kāi)影像科觀察室。觀察室應(yīng)備有復(fù)蘇的藥物和設(shè)備。對(duì)于有危險(xiǎn)因素的患者，選擇不使用含釓對(duì)比劑的其他檢查；使用與既往導(dǎo)致不良反應(yīng)不同的含釓對(duì)比劑[4]。或者考慮預(yù)防性用藥。但是目前預(yù)防性用藥有效性的臨床證據(jù)還不充分。如果使用預(yù)防性用藥，可在對(duì)比劑注射前12和2 h分別口服強(qiáng)的松龍(或甲基強(qiáng)的松龍)30 mg。在對(duì)比劑注射前進(jìn)行皮內(nèi)實(shí)驗(yàn)，不能預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，而且皮內(nèi)實(shí)驗(yàn)本身存在風(fēng)險(xiǎn)，所以不推薦[5]。

磁共振檢查中含釓對(duì)比劑使用劑量小，其發(fā)生腎毒性的危險(xiǎn)性很低。但是患有急性腎功能不全或者嚴(yán)重慢性腎臟疾病的患者在使用含釓對(duì)比劑后可能引起腎源性系統(tǒng)性纖維化(nephrogenic systemic fibrosis,NSF)。腎源性系統(tǒng)性纖維化于1997年首次在美國(guó)發(fā)現(xiàn)，于2000年首次在雜志上報(bào)道。到2006年，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)晚期腎臟疾病患者發(fā)生NSF與注射含釓對(duì)比劑存在相關(guān)性[6,7]。目前認(rèn)為，含釓對(duì)比劑是NSF發(fā)生的重要因素[8,9]。NSF的發(fā)病時(shí)間為注射釓對(duì)比劑后數(shù)天至2～3個(gè)月，有時(shí)可于數(shù)年后發(fā)生。NSF的診斷須符合耶魯大學(xué)的臨床量表和組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)才能被確立[10]。NFS可導(dǎo)致皮膚和結(jié)締組織纖維化，引起關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙，并可影響身體其他器官，甚至引起死亡。目前認(rèn)為不同患者使用不同對(duì)比劑發(fā)生NSF的風(fēng)險(xiǎn)是不同的。2014年ESUR關(guān)于NSF的專家共識(shí)如下[3]?；颊叩娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：慢性腎臟疾病4期和5期(GFR<30 mL/min)、透析或者有急性腎功能不全的患者都屬于NSF高危人群。慢性腎臟疾病Ⅲ期(GFR為30～59 mL/min)的患者屬于NSF低危人群。GFR>60 mL/min的患者沒(méi)有發(fā)生NSF的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)比劑的風(fēng)險(xiǎn)分層(根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)得出)和建議如下：釓雙氨、釓噴酸葡胺及釓弗塞胺為高風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比劑。釓貝葡胺、釓磷維塞三鈉及釓塞酸二鈉為中等風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比劑。釓布醇、 釓特酸葡甲胺、釓特醇為低風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比劑。

釓雙氨是第一個(gè)報(bào)道與NSF有關(guān)的含釓對(duì)比劑，其配體為非離子型線性螯合物，在有風(fēng)險(xiǎn)的受試者中使用有3%～18%發(fā)生NFS。釓噴酸葡胺配體為離子型線性螯合物，在有風(fēng)險(xiǎn)的受試者中使用NFS發(fā)生率為0.1%～1%。釓弗塞胺配體為非離子型線性螯合物，其NFS的發(fā)病率尚未知。

高風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比劑禁用于處于慢性腎臟病4期和5期(GFR<30 mL/min)、透析或急性腎功能不全的患者、孕婦及新生兒。處于慢性腎臟?、笃?GFR為30～60 mL/min)的患者慎用，如需二次注射對(duì)比劑，建議間隔7d以上。1歲以內(nèi)的兒童慎用。哺乳期的婦女使用高風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比劑建議停止哺乳24 h以上，并于用藥后將乳汁吸出棄用。使用高風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比劑的患者在注射對(duì)比劑前必須檢測(cè)血肌酐并進(jìn)行臨床評(píng)估，給藥劑量不得超過(guò)0.1 mmol/kg。

釓貝葡胺配體為線性離子螯合劑，目前有少數(shù)個(gè)案報(bào)告，但是其組織病理學(xué)特征不能確定。釓磷維塞三鈉配體為離子線性螯合劑，尚沒(méi)有NFS的病例報(bào)道，但是這種對(duì)比劑的使用經(jīng)驗(yàn)也不多。釓塞酸二鈉配體為離子線性螯合劑，也尚未有發(fā)生NFS的報(bào)道，但這種對(duì)比劑的使用經(jīng)驗(yàn)也很有限。

釓布醇配體為非離子環(huán)狀螯合物，目前有少數(shù)個(gè)案報(bào)告，但是其組織病理學(xué)特征不能確定。釓特酸葡甲胺配體為離子型環(huán)狀螯合物，釓特醇配體為非離子型環(huán)狀螯合物，二者均未有NFS報(bào)道。

使用中等風(fēng)險(xiǎn)及低風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比劑的建議如下：處于慢性腎臟病4期和5期(GFR<30 mL/min)的患者慎用，如需二次注射對(duì)比劑，建議間隔7d以上。孕婦如有診斷需求時(shí)可以使用。哺乳期婦女應(yīng)咨詢醫(yī)師是否需停止哺乳。注射對(duì)比劑前并非必須檢測(cè)血肌酐。如果不測(cè)血肌酐，必須填寫腎功能風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表。

注射對(duì)比劑后可導(dǎo)致急性腎損傷，稱之為對(duì)比劑腎病(contrast-induced nephropathy,CIN)。目前臨床判定CIN尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，較多采用的標(biāo)準(zhǔn)為[11]：排除其他原因的、注射對(duì)比劑后3 d內(nèi)發(fā)生的急性腎損害，Scr較注射前基線值增加>25%或絕對(duì)值增加大于44.2 μmol/l。注射碘對(duì)比劑后CIN的發(fā)病率從普通人群2%到重度腎功能不全患者50%不等。但是注射含釓對(duì)比劑注射后發(fā)生CIN的報(bào)道很少。磁共振檢查使用正常劑量的含釓對(duì)比劑引起腎損害的危險(xiǎn)性是很低的。對(duì)于有腎功能不全的患者使用含釓對(duì)比劑時(shí)可參考以上ESUR指南關(guān)于NSF的部分[3]。含釓對(duì)比劑不透X線，可以在增強(qiáng)CT及血管造影檢查中替代碘對(duì)比劑。有報(bào)道在相等X線劑量情況下，含釓對(duì)比劑比碘對(duì)比劑的腎毒性更大，但是二者的比較，目前尚沒(méi)有充分的隨機(jī)對(duì)照研究。

其他的對(duì)比劑不良反應(yīng)如含釓對(duì)比劑外滲。其原因可能是患者血管情況不佳或者注射技術(shù)的問(wèn)題。可在檢查前仔細(xì)查看患者的血管，選擇合適血管操作，檢查注射器的連接針頭的固定等減少對(duì)比劑外滲的風(fēng)險(xiǎn)。輕度外滲無(wú)需特殊處理。中重度外滲者可敷用50%的硫酸鎂。

在含釓對(duì)比劑的使用中，要重視患者是否有發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，以判斷用藥的安全，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

[1]Fakhran S,Alhilali L,Kale H,et al.Assessment of rates of acute adverse reactions to gadobenate dimeglumine:review of more than 130,000 administrations in 7.5 years[J].AJR,2015,204(4):703-706.

[2]Version 10.1,2015，ACR Manual on contrast media[S].79-113.

[3]European Society of Uroradiology.Thomsen HS,Webb JA.Contrast media:safety issues and ESUR guidelines 3rd[M].London:Springer,2014:175-219.

[4]ASCI CCT & CMR Guideline Working Group,Masahiro J,Kakuya K,et al.ASCI 2010 contrast media guideline for cardiac imaging:a report of the Asian Society of Cardiovascular Imaging cardiac computed tomography and cardiac magnetic resonance imaging guideline working group[J].Int J Cardiovasc Imaging,2010,26(Suppl 2):203-212.

[5]Yamaguchi K,Katayama H,Takashima T,et al.Prediction of severe adverse reactions to ionic and nonionic contrast media in Japan:evaluation of pretesting.A report from the Japanese Committee on the Safety of Contrast Media[J].Radiology,1991,178(2):363-367.

[6]Grobner T.Gadolinium——a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis[J].Nephrol Dial Transplant,2006,21(4):1104-1108.

[7]Marckmann P,Skov L,Rossen K,et al.Nephrogenic systemic fibrosis:suspected causative role of gadodiamide used for contrast-enhanced magnetic resonance imaging[J].J Am Soc Nephrol,2006,17(9):2359-2362.

[8]Sadowski EA,Bennett LK,Chan MR,et al.Nephrogenic systemic fibrosis:risk factors and incidence estimation[J].Radiology,2007,243(1):148-157.

[9]Wertman R,Altun E,Martin DR,et al.Risk of nephrogenic systemic fibrosis:evaluation of gadolinium chelate contrast agents at four American universities[J].Radiology,2008,248(3):799-806.

[10]Girari M,Kay J,Elston DM,et al.Nephrogenic systemic fibrosis:clinicopathological definition and workup recommendations[J].J Am Acad Dermatol,2011,65(6):1095-1106.

[11]Stacul F,Vander Molen A,Reimer P,et al.Contrast induced nephropathy:updated ESUR contrast media safety committee guidelines[J].Eur Radiol,2011,21(12):2527-2541.

100034北京，北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科

吳靜云(1985-)，女，廣西桂林人，博士，住院醫(yī)師，主要從事泌尿系統(tǒng)影像技術(shù)及疾病診斷，碘對(duì)比劑及含釓對(duì)比劑研究。

王霄英，E-mail: cjr.wangxiaoying@vip.163.com

R445.2; R981.1

A

1000-0313(2016)06-0543-03

10.13609/j.cnki.1000-0313.2016.06.015

2015-10-06

2015-11-20)