邱小鋒(綜述)　朱　榮 (審校)

(復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系　上?！?00032)

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腫瘤干細(xì)胞在乙型肝炎病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展

邱小鋒(綜述)朱榮△(審校)

(復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系上海200032)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是一種很常見的惡性腫瘤,流行病學(xué)和臨床病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其多發(fā)生在肝臟原有病變的基礎(chǔ)上。在中國,長期慢性的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是HCC發(fā)生的主要危險(xiǎn)因子。腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cell,CSC)理論認(rèn)為HCC的起始細(xì)胞(tumor initial cell,TIC)是CSC,但其中的機(jī)制尚不明確,特別是CSC在HBV相關(guān)HCC 發(fā)生和發(fā)展中的作用。本文就腫瘤干細(xì)胞在HBV相關(guān)HCC發(fā)病中的機(jī)制及CSC標(biāo)志物在臨床診療和預(yù)后評(píng)估等方面的最新研究進(jìn)展作一總結(jié)。

腫瘤干細(xì)胞;肝細(xì)胞癌;乙型肝炎病毒

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一。2012年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示[1],全球肝癌發(fā)病率和腫瘤相關(guān)死亡率分別位列惡性腫瘤的第6位和第2位。在全球每年約782 500例新增肝癌病例及745 500例肝癌相關(guān)性死亡病例中,中國占據(jù)半數(shù)左右。從病理組織類型來看,絕大多數(shù)的肝癌為肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。許多流行病學(xué)和臨床病理學(xué)的研究表明,誘導(dǎo)HCC發(fā)生的因素很多,包括嗜肝病毒感染、黃曲霉毒素等。由于HCC的病因不同,其臨床特點(diǎn)、治療手段和預(yù)后也有很大差異。而在我國,長期慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是HCC發(fā)生的主要危險(xiǎn)因子之一。有數(shù)據(jù)表明在我國HBV流行區(qū),80%～90%HCC患者均有感染HBV的慢性肝病史。HBV在HCC形成和發(fā)展中的作用,特別是其分子機(jī)制,是多年來研究的熱點(diǎn)。

傳統(tǒng)腫瘤理論認(rèn)為腫瘤細(xì)胞來源于正常組織細(xì)胞的“去分化”(dedifferentiation),盡管腫瘤細(xì)胞具有異質(zhì)性,但每個(gè)腫瘤細(xì)胞分裂的子代細(xì)胞都具有形成相同腫瘤的能力。然而,傳統(tǒng)理論并不能很好地解釋臨床中HCC高轉(zhuǎn)移性、術(shù)后的高復(fù)發(fā)性以及抗腫瘤化療藥物耐藥性等現(xiàn)象。新的腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cell,CSC)理論則認(rèn)為腫瘤中存在少量具有無限增殖、自我復(fù)制和分化潛能的CSC,數(shù)量上占絕對(duì)少數(shù)的CSC決定了腫瘤的演進(jìn),故又稱腫瘤起始細(xì)胞(tumor initial cell,TIC)。越來越多的研究表明CSC在HCC形成、轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)中起到重要作用,盡管這其中有關(guān)HBV相關(guān)HCC的報(bào)道有限,但仍然為HBV相關(guān)HCC的基礎(chǔ)研究和臨床診療提供了新的方向和路徑。

HBV相關(guān)HCC中常見的CSC標(biāo)志物及其在組織和細(xì)胞中的表達(dá)目前常見的與HBV感染相關(guān)的特異性CSC標(biāo)志物主要有EpCAM、CD133、CD90等。借助細(xì)胞免疫化學(xué)、流式細(xì)胞分選技術(shù)等可以尋找到HCC組織細(xì)胞上異常表達(dá)的標(biāo)志物,通過臨床樣本分析和基礎(chǔ)研究確定潛在的CSC,為判斷預(yù)后和靶向治療的研究提供新的目標(biāo)。

上皮細(xì)胞黏附分子上皮細(xì)胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EpCAM)是一種跨膜糖蛋白,可表達(dá)于肝干細(xì)胞和肝祖細(xì)胞的表面。EpCAM與細(xì)胞間的黏附作用相關(guān),在上皮細(xì)胞癌變過程中發(fā)揮重要作用。Kimura等[2]研究發(fā)現(xiàn),較丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)相關(guān)HCC或其他病因相關(guān)HCC,HBV相關(guān)HCC的癌組織中EpCAM表達(dá)量顯著增高。在EpCAM高表達(dá)水平組(EpCAM表達(dá)量>50%)中,患者血清AFP水平明顯增高。在HBV相關(guān)HCC發(fā)生過程中,EpCAM表達(dá)水平的變化可反映HBV慢性感染的疾病進(jìn)程;高表達(dá)水平的EpCAM同時(shí)提示預(yù)后不良。EpCAM在監(jiān)測慢性乙型肝炎患者HCC的發(fā)生,治療過程中腫瘤的耐藥性、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移等方面具有潛在的研究價(jià)值。

CD133CD133屬于人細(xì)胞膜蛋白超家族成員,結(jié)構(gòu)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭衟rominin-1蛋白質(zhì)相似。CD133被證明表達(dá)于多種CSC表面,同時(shí)具有在分化細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)的特征,因此成為常見的CSC標(biāo)志物。Yin等[3]報(bào)道CD133陽性細(xì)胞存在于HCC細(xì)胞株與HCC患者肝癌組織中,具有TIC的部分特性,如集落形成能力、在免疫缺陷小鼠體內(nèi)形成腫瘤的能力等,因而可將CD133作為HCC潛在的CSC標(biāo)志物。Chan等[4]證實(shí)HCC病例中CD133能夠獨(dú)立反映HCC預(yù)后水平,在早期HCC的病例中(TNM分期Ⅰ期),CD133陽性患者整體存活期與無病生存期較陰性群體明顯縮短。而在HBV相關(guān)HCC病例中,CD133表達(dá)水平的改變與HBV在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展中的行為相關(guān)。對(duì)于HBV相關(guān)HCC患者,監(jiān)測其肝癌組織中的CD133表達(dá)水平同樣有助于評(píng)估治療方案和預(yù)后水平。

CD90CD90/Thy1是一種糖蛋白,錨定于糖基磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinositol,GPI)羧基端,參與細(xì)胞-細(xì)胞或細(xì)胞-基質(zhì)間相互作用。CD90在人T細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞上廣泛表達(dá),因此其在HBV相關(guān)HCC的檢測中特異性不高,單因素檢測不能確認(rèn)肝癌組織中CD90陽性細(xì)胞為潛在的CSC,故CD90往往和其他干細(xì)胞標(biāo)志物聯(lián)合使用。Yang等[5]認(rèn)為篩選CD45陰性CD90陽性表型細(xì)胞群有助于從肝癌組織中分離出CSC,并且CD90表達(dá)量與HBV感染因素相關(guān)。Lu等[6]研究臨床HCC樣本發(fā)現(xiàn),CD90高表達(dá)與HBV感染以及HCC組織病理學(xué)分級(jí)相關(guān),同時(shí)反映預(yù)后不良。HBV感染使HCC癌組織CD90表達(dá)量上升的機(jī)制仍不明確,可能為HBV病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制過程中CD90表達(dá)量增高,或者HBV感染誘導(dǎo)CD90陽性干細(xì)胞形成肝癌?？傊?對(duì)于CD90與HBV相關(guān)HCC中CSC的關(guān)系,還需做進(jìn)一步的臨床分析和分子機(jī)制的研究,以明確其免疫分型的意義。

多種CSC標(biāo)志物的共表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)CSC往往存在標(biāo)志物共表達(dá)的現(xiàn)象,即來源相同的CSC可能同時(shí)表達(dá)多種標(biāo)志物,并且這些標(biāo)志物的表達(dá)在特定情況下存在關(guān)聯(lián)性。Chen等[7]研究發(fā)現(xiàn)CD133陽性EpCAM陽性的Huh7亞群細(xì)胞具有更強(qiáng)的富集能力、分化潛能、集落形成能力、化療藥物耐藥性、成瘤能力和小鼠致瘤性等特征。因而,CD133與EpCAM共表達(dá)可用于篩選HBV相關(guān)HCC組織中潛在的CSC、分析其耐藥性及作為臨床藥物作用的分子靶點(diǎn)。這一表型的CSC在HBV相關(guān)HCC中不具有普遍性,提示該表型與惡性潛能和惡性程度高度相關(guān)。Yamashita等[8]發(fā)現(xiàn)CD90與EpCAM在肝癌中相互獨(dú)立表達(dá),EpCAM陽性CSC具有上皮細(xì)胞特征,而CD90陽性細(xì)胞具有血管內(nèi)皮細(xì)胞特征。在體外共表達(dá)時(shí),CD90能夠通過激活TGF-β信號(hào)通路增強(qiáng)EpCAM陽性細(xì)胞遷移能力,使得CD90和EpCAM雙陽性細(xì)胞表現(xiàn)出較高的侵襲能力,兩者的共表達(dá)提示預(yù)后更差。Liu等[9]檢測了2 897例臨床HCC樣本中EpCAM、CD133、CD90、CD44等CSC標(biāo)志物,發(fā)現(xiàn)這些標(biāo)志物表達(dá)水平與腫瘤分期、HBV感染、AFP水平等因素相關(guān)。但在處于不同病程階段的HCC活檢樣本中,各種CSC標(biāo)志物單獨(dú)表達(dá),難以尋找到臨床有效的CSC標(biāo)志物;而綜合檢測分析EpCAM、CD133、CD90、CD44等共同表達(dá)水平,將有助于尋找更為合適的CSC表型。對(duì)于CSC標(biāo)志物表達(dá)的多因素分析,有助于彌補(bǔ)單因素分析HBV相關(guān)HCC的不足。

HBV相關(guān)HCC中CSC的來源CSC理論認(rèn)為CSC具有自我復(fù)制、分化潛能以及較強(qiáng)的耐藥性等特點(diǎn)。Liu等[10]認(rèn)為,在HBV相關(guān)HCC中,CSC并無明確的來源,可源于造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cell,HSC)或間質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell,MSC),前者表面標(biāo)志物為CD133,而后者表面標(biāo)志物為CD90或CD44,兩者均可分化為多能干細(xì)胞(pluripotent stem cell,PSC)。PSC可分化為肝前體細(xì)胞/卵圓細(xì)胞,并在前體細(xì)胞表達(dá)OV6、EpCAM。PSC及肝前體細(xì)胞因“成熟受阻(maturation arrest)”機(jī)制可誘變?yōu)镃SC,導(dǎo)致肝癌發(fā)生(hepatocarcinogenesis)。

Yeh等[11]也發(fā)現(xiàn),HBV相關(guān)HCC肝癌組織樣本中,CD133表達(dá)水平與HBsAg表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān),提示CSC更可能來源于“成熟受阻”的肝干細(xì)胞,而非感染病毒后“去分化”的肝細(xì)胞。因此,在HBV相關(guān)HCC臨床樣本中,能夠檢測到多種CSC標(biāo)志物。對(duì)CSC標(biāo)志物表達(dá)水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)分析,有助于闡明肝癌發(fā)生過程中CSC生物學(xué)特性的變化,并能夠解釋標(biāo)志物表達(dá)水平改變的臨床意義。

HBV相關(guān)HCC中CSC的抗凋亡途徑和耐藥機(jī)制在HBV相關(guān)HCC中,CSC抗凋亡途徑往往與肝干細(xì)胞發(fā)育相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)。編碼EpCAM的基因存在于Wnt/β-catenin通路中,調(diào)控肝干細(xì)胞的增生。Arzumanyan等[12]研究發(fā)現(xiàn),HBV產(chǎn)生的HBx蛋白質(zhì)能夠激活β-catenin信號(hào)通路并上調(diào)miR-181的表達(dá),這兩者最終均能增加EpCAM的表達(dá)。Shen等[13]研究發(fā)現(xiàn)HBx具有穩(wěn)定β-catenin的作用,從而激活Wnt/β-catenin通路,抑制CSC凋亡。Studach等[14]發(fā)現(xiàn)在HBV相關(guān)HCC發(fā)生過程中,SUZ12/PRC2的負(fù)向調(diào)節(jié)基因明顯活化,SUZ12的表達(dá)下調(diào),使得EpCAM表達(dá)水平顯著升高。Fan 等[15]則進(jìn)一步闡明了HBV相關(guān)HCC中HBx依賴的RelA半位點(diǎn)位于EpCAM轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)(transcriptional start site,TSS)下游的CpG島上。HBV復(fù)制導(dǎo)致NF-κB/RelA側(cè)翼CpG中二核苷酸去甲基化,EpCAM的基因沉默機(jī)制受到抑制,從而介導(dǎo)EpCAM的表達(dá)。NF-κB的激活同時(shí)能夠增加感染HBV細(xì)胞免疫逃逸的機(jī)會(huì)。HBV感染還能異常激活肝干細(xì)胞發(fā)育相關(guān)的信號(hào)通路,伴隨此過程中多種產(chǎn)物的異常表達(dá),CSC的抗凋亡作用增強(qiáng)。

CSC在體內(nèi)或體外實(shí)驗(yàn)中均被證明存在耐藥性,包括獲得性耐藥機(jī)制與固有耐藥機(jī)制。獲得性耐藥指CSC在接受抗腫瘤藥物刺激后,通過改變細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而抑制凋亡的機(jī)制;而固有耐藥機(jī)制指CSC對(duì)于部分抗腫瘤藥物的天然不敏感現(xiàn)象。固有耐藥機(jī)制與獲得性耐藥機(jī)制均可增強(qiáng)腫瘤干細(xì)胞的耐藥性,并在腫瘤抵抗化療藥物、術(shù)后復(fù)發(fā)等方面發(fā)揮重要作用。兩種耐藥機(jī)制可以共同存在于CSC中,令臨床治療HBV相關(guān)HCC更為棘手。CD133分子亦被證明參與CSC耐藥性機(jī)制。Ma等[16]發(fā)現(xiàn)CD133陽性腫瘤干細(xì)胞可優(yōu)先激活A(yù)kt/PKB通路并表達(dá)Bcl-2抗凋亡蛋白。Akt/PKB位于多條細(xì)胞信號(hào)通路的交界點(diǎn),能夠調(diào)節(jié)多種生長因子的表達(dá)和Ras癌基因的活化,從而使得CD133陽性表型的CSC表現(xiàn)出惡性腫瘤轉(zhuǎn)變的潛質(zhì)。而Bcl-2抗凋亡蛋白的表達(dá)有助于CSC抵抗凋亡,逃避抗腫瘤藥物治療,獲得耐藥性,并在肝癌的復(fù)發(fā)中發(fā)揮重要作用。肝癌的耐藥性亦可能來源于肝癌干細(xì)胞對(duì)化療藥物的主動(dòng)外排機(jī)制。依據(jù)能將熒光底物Hoechst 33342泵出細(xì)胞外的特性,可從肝癌組織中分離出特定的側(cè)群(side population,SP)細(xì)胞。臨床上HCC活檢發(fā)現(xiàn)SP細(xì)胞在癌組織中富集,對(duì)于部分抗腫瘤藥物具有主動(dòng)排出胞外的能力,從而對(duì)于化療藥物存在抵抗性。Jia等[17]在CD90陽性CD133陽性HBV相關(guān)HCC細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)Oct4和ABCG2顯著高表達(dá),Oct4被證明與干細(xì)胞自我更新與分化潛能相關(guān)[18],而ABCG2膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與腫瘤干細(xì)胞主動(dòng)外排耐藥性機(jī)制相關(guān)。

CSC與HBV相關(guān)HCC的分子靶向治療分子靶向治療旨在針對(duì)HCC內(nèi)在異常存在的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子或產(chǎn)物蛋白,靶向攻擊“非己”細(xì)胞,實(shí)施針對(duì)腫瘤細(xì)胞的打擊,用以彌補(bǔ)目前臨床治療的缺陷。由于CSC存在耐藥機(jī)制,致使HBV相關(guān)HCC對(duì)于多種化療藥物存在耐藥性,而臨床手術(shù)切除亦存在轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。常見的HCC分子靶向藥物包括酪氨酸激酶抑制劑和單克隆抗體等。索拉菲尼是目前為數(shù)不多的運(yùn)用較廣泛的肝細(xì)胞癌靶向治療藥物,通過抑制多種重要激酶,直接抑制CSC的增殖;同時(shí)通過抑制血管新生間接抑制腫瘤干細(xì)胞的生長[19],從而具有多種抗肝癌效應(yīng),可應(yīng)用于晚期HCC患者的治療中。索拉菲尼對(duì)于HBV相關(guān)HCC尚無特異性改變的報(bào)道。治療HBV相關(guān)HCC的單克隆抗體報(bào)道較少,源于內(nèi)在的分子機(jī)制尚未完全闡明。卡妥索單抗(catumaxomab)是EpCAM及CD3抗體,可用于治療進(jìn)展期卵巢癌、惡性腹水等[20],鑒于其靶向針對(duì)EpCAM的能力,為治療HBV相關(guān)HCC提供了新的研究思路。

結(jié)語CSC理論能夠較好地解釋HBV相關(guān)HCC的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和術(shù)后復(fù)發(fā)等諸多問題,并為臨床診斷、預(yù)后評(píng)估和各種治療提供新的靶位,CSC在HBV相關(guān)HCC的診療具有廣闊的應(yīng)用前景。然而,目前的研究仍存在諸多不足之處,比如對(duì)于CSC與HBV相關(guān)HCC的研究多停留在相關(guān)性分析層面,分子機(jī)制的研究相對(duì)缺乏;標(biāo)志物的確定仍缺乏共識(shí);有效抑制耐藥性的途徑尚未發(fā)現(xiàn);潛在的分子靶向治療位點(diǎn)的臨床數(shù)據(jù)不足。越來越多的基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中,新的研究進(jìn)展將會(huì)逐步完善CSC理論,并為HBV相關(guān)HCC患者帶來實(shí)質(zhì)性益處。

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E-mail:zhurongss@fudan.edu.cn

Research progress on the association of cancer stem cells with HBV-related hepatocellular carcinoma

QIU Xiao-feng, ZHU Rong△

(Department of Pathology,School of Basic Medical Sciences,Fudan University,Shanghai 200032,China)

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignant tumors worldwide.Epidemiological and clinicopathological analyses indicated that HCC mostly occurred on previous liver diseases,of which chronic infection of hepatitis B virus (HBV) was the main risk factor in China.The cancer stem cell (CSC) theory believed that CSCs were tumor initial cells (TICs) of HCC.So far,the association of CSCs with HBV-related HCC,especially their roles in the development and progression of HCC,has not been illustrated clearly.This review focused on the recent progress in the mechanisms of CSCs in HBV-related hepatocarcinogenesis,as well as the biomarkers of CSCs in clinical diagnosis,treatment and prognosis analyses.

cancer stem cell;hepatocellular carcinoma;hepatitis B virus

R735.7

Bdoi: 10.3969/j.issn.1672-8467.2016.05.017

2015-10-21;編輯:段佳)

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China for Talent Training (J1210041).

國家自然科學(xué)基金人才培養(yǎng)項(xiàng)目(J1210041)