沙利度胺在臨床風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用

陳　永(綜述)　管劍龍 (審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院免疫風(fēng)濕科　上?！?00040)

?

沙利度胺在臨床風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用

陳永(綜述)管劍龍△(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院免疫風(fēng)濕科上海200040)

沙利度胺曾作為一種鎮(zhèn)靜、催眠藥物于19世紀(jì)50年代用于妊娠反應(yīng)等,但是由于其嚴(yán)重的新生兒致畸反應(yīng)曾一度退出市場(chǎng)。近年來(lái),研究者發(fā)現(xiàn)其有免疫調(diào)節(jié)作用,并用于風(fēng)濕性疾病的治療。本文從沙利度胺對(duì)風(fēng)濕性疾病的共同發(fā)病機(jī)制出發(fā),理解其對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、強(qiáng)直性脊柱炎(anlcylosing spondylitis,AS)、白塞病(Betch′s disease,BD)及皮肌炎(dermatomyositis,DM)的作用機(jī)制,并遴選國(guó)內(nèi)外沙利度胺治療這些疾病臨床的研究,認(rèn)為沙利度胺為這類風(fēng)濕性疾病的臨床用藥提供了選擇,但需規(guī)避其不良反應(yīng)。

沙利度胺;風(fēng)濕病學(xué);自身免疫;不良反應(yīng)

沙利度胺(Thalidomide,反映亭、酞胺哌啶酮)是德國(guó)制藥商Grünenthal GmbH公司1957年推出的一種鎮(zhèn)靜、催眠藥物。其后認(rèn)為沙利度胺對(duì)減輕婦女懷孕早期出現(xiàn)的惡心、嘔吐等反應(yīng)安全有效,甚至很快成為非處方藥。然而,在隨后的幾年里,全球發(fā)生了以往極其罕見(jiàn)的上萬(wàn)例新生兒先天四肢殘缺畸形(海豹肢),這些患兒僅40%～50%能夠存活。對(duì)新生兒的其他不良反應(yīng)包括導(dǎo)致眼睛、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)畸形,失明和耳聾。一度,沙利度胺全球禁用[1]。

《Nature》報(bào)道沙利度胺聯(lián)接和激活Cereblon蛋白是其導(dǎo)致新生兒海豹肢畸形的重要機(jī)制,也是其發(fā)揮臨床作用的靶點(diǎn)[2]。對(duì)沙利度胺的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),沙利度胺作用機(jī)制推測(cè)有免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)作用,通過(guò)穩(wěn)定溶酶體膜,抑制中性粒細(xì)胞趨化性,產(chǎn)生抗炎作用。其在對(duì)一些疑難病癥上的臨床治療研究中取得了令人欣喜和鼓舞的結(jié)果,從而使人們對(duì)沙利度胺又有了新的認(rèn)識(shí)。在臨床應(yīng)用效果方面也得到了較好的評(píng)價(jià)。目前已經(jīng)用于風(fēng)濕科、皮膚科以及腫瘤科各種疾病中。在中國(guó),沙利度胺通過(guò)了中華醫(yī)學(xué)會(huì)的認(rèn)可,除了可以治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑以外,在《臨床診療指南血液病學(xué)分冊(cè)》中沙利度胺可以治療多發(fā)性骨髓瘤[2];在《臨床診療指南風(fēng)濕病學(xué)分冊(cè)》中沙利度胺可以治療強(qiáng)直性脊柱炎[3]和白塞氏癥[4]。本文針對(duì)沙利度胺對(duì)風(fēng)濕科疾病如:系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、強(qiáng)直性脊柱炎(anlcylosing spondylitis,AS)、白塞病(Betch′s disease,BD)以及皮肌炎(dermatomyositis,DM)等疾病中的近年來(lái)臨床運(yùn)用及作用機(jī)制加以綜述。

沙利度胺藥理作用機(jī)制1990年,巴西研究者注意到在麻風(fēng)病反應(yīng)期TNF-α水平升高,而通過(guò)沙利度胺治療的患者TNF-α水平下降。沙利度胺可能通過(guò)這一機(jī)制對(duì)結(jié)節(jié)性紅斑起效[5]。隨后,各國(guó)研究者對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了廣泛的研究。目前認(rèn)為沙利度胺可能的作用機(jī)制包括抗血管生成和抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)[6]。沙利度胺的免疫調(diào)節(jié)和抗炎機(jī)制包括:抑制白細(xì)胞在炎癥部位的趨化反應(yīng),可抑制TNF-α,改變TNF-α介導(dǎo)的白細(xì)胞黏附分子密度,抑制分葉核的中心粒細(xì)胞吞噬能力[7],抑制IL-6、IL-10及IL-12產(chǎn)生,調(diào)節(jié)IFN-γ和增加免疫細(xì)胞分泌IL-2、IL-4及IL-5[8]。沙利度胺可刺激機(jī)體淋巴細(xì)胞增加,并調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性。沙利度胺還抑制NF-κB及COX-2活性[8]。

風(fēng)濕性疾病的共同病理機(jī)制隨著醫(yī)學(xué)免疫學(xué)的研究進(jìn)展,許多風(fēng)濕性疾病現(xiàn)在被認(rèn)為與免疫紊亂有關(guān)。生理學(xué)上,在一條效應(yīng)鏈上的幾個(gè)相互影響的細(xì)胞蛋白在細(xì)胞受體激活后會(huì)引起相應(yīng)的變化,而在受體激活后,一整套的細(xì)胞變化便被稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或通路[9]。雖然不同的風(fēng)濕病有著不同的臨床表現(xiàn)和相對(duì)特異的免疫紊亂機(jī)制,但是它們存在著共同的病程發(fā)病和進(jìn)展機(jī)制。換言之,不同的風(fēng)濕性疾病如SLE、RA、AS、BD、DM等存在著不同程度的共同通路改變。

Th17/Treg軸李志等[10]研究發(fā)現(xiàn)SLE患者外周血中Th17細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)水平顯著升高,而Treg細(xì)胞的表達(dá)降低,兩者平衡被打破,提示Th17/Treg的失衡可能在SLE發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。Venkatesha等[11]通過(guò)建立類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎Lewis大鼠(佐劑型關(guān)節(jié)炎),和關(guān)節(jié)炎抵抗的Wistar大鼠進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)Wistar大鼠關(guān)節(jié)中Th17/Treg比值顯著低于Lewis大鼠,從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)明確RA的機(jī)制與Th17/Treg失衡的相關(guān)性。王作龍等[12]研究發(fā)現(xiàn),活動(dòng)期AS患者外周血Treg細(xì)胞明顯下降,而Th17細(xì)胞百分率明顯增高,Th17/Treg比值顯著高于穩(wěn)定期或正常人群;且Th17/Treg 比率與 Bath強(qiáng)直性脊柱炎病情活動(dòng)指數(shù)(BASDI) 相關(guān)性分析呈顯著正相關(guān)。Geri等[13]研究發(fā)現(xiàn)BD患者的外周血在IL-21的刺激作用下,可以明顯升高Th17細(xì)胞和減低Foxp3+Treg細(xì)胞,并且與BD的活性相關(guān)。培養(yǎng)健康人的CD4+ T細(xì)胞,并加入活動(dòng)期BD患者的血清,可以發(fā)現(xiàn)明顯的劑量依賴的IL-17A升高和Foxp3表達(dá)降低。研究者結(jié)揭示了在活動(dòng)期BD腦病患者的腦脊液、腦實(shí)質(zhì)炎性浸潤(rùn)病灶、和顱內(nèi)血管中T細(xì)胞表達(dá)IL-21和IL-17A。通過(guò)IL-21刺激CD4+T細(xì)胞可以增加Th17和Th1細(xì)胞的分化,并下調(diào)Treg細(xì)胞。相反地,通過(guò)IL-21R-Fc阻斷IL-21可以重塑BD患者的Th17和Treg細(xì)胞的平衡。該研究證明了Th17/Treg失衡是BD的發(fā)病機(jī)制?；粲衿嫉萚14]研究發(fā)現(xiàn),DM患者Treg細(xì)胞百分率明顯下降,而Th17細(xì)胞及其表達(dá)產(chǎn)物IL-17明顯升高。

Treg和Th17細(xì)胞在自身免疫性疾病和炎癥性疾病中有著相反的作用。Th17細(xì)胞促進(jìn)自身免疫,而Treg細(xì)胞對(duì)其進(jìn)行控制。人體的Treg細(xì)胞、Th17細(xì)胞及其調(diào)控和分泌的產(chǎn)物都需要保持在某個(gè)點(diǎn)的平衡。當(dāng)外界或內(nèi)在因素刺激Th17/Treg失衡超過(guò)一定范圍,則引起自身免疫、炎癥反應(yīng)、腫瘤、糖尿病等免疫相關(guān)性疾病。這就是為何許多風(fēng)濕性疾病例如SLE、RA、AS、BD、DM等存在共同通路。抓住這類免疫紊亂機(jī)制的重要通路環(huán)節(jié),似乎就可以達(dá)到異病同治的目的。

腫瘤壞死因子-α(TNF-α)TNF是一個(gè)重要的炎癥介質(zhì),但同時(shí)參與了自身免疫的調(diào)控。研究顯示,SLE患者的血清、腎和皮膚等組織TNF升高,并且TNF拮抗劑如英夫利西單抗體現(xiàn)出對(duì)SLE的良好療效[15]。和SLE患者一樣,在各種自身免疫性疾病,如RA、AS、BD和DM患者中,都存在著TNF-α這一炎癥介質(zhì)的高表達(dá),并被證實(shí)各種針對(duì)TNF-α設(shè)計(jì)的生物制劑對(duì)這類疾病的有效性。

沙利度胺在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用

SLE王俊等[16]通過(guò)對(duì)比沙利度胺(100～150 mg/d,2周后根據(jù)療效酌情減量到75～100 mg/d,1個(gè)月后減量到50～75 mg/d,維持量12.5～25 mg/d,療程12個(gè)月)與潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療SLE的臨床療效觀察,發(fā)現(xiàn)沙利度胺療效明顯優(yōu)于潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺。沙利度胺組的皮疹消失時(shí)間比對(duì)照組明顯減少(P<0.05);沙利度胺組治療后患者白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)及血紅蛋白水平均較對(duì)照組明顯提高(P<0.05);兩組患者腎臟功能均改善,但沙利度胺治療后患者尿蛋白較尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺下降,血漿清蛋白試驗(yàn)組較對(duì)照組明顯上升(P<0.05);沙利度胺治療后患者ANA滴度及抗ds-DNA抗體下降明顯(P<0.05)。研究認(rèn)為沙利度胺能夠明顯改善SLE皮疹病情,修復(fù)腎臟損傷,糾正貧血等血液疾病,通過(guò)有效清除免疫反應(yīng)細(xì)胞來(lái)修復(fù)自身免疫耐受,治療效果顯著,值得臨床推廣。Baret等[17]對(duì)30例復(fù)發(fā)性皮膚型SLE采用沙利度胺治療,并觀察記錄相應(yīng)的不良反應(yīng)。臨床實(shí)驗(yàn)中,有6例患者因藥物不良反應(yīng)退出,其余24例顯出了100%的療效,包括20例(83%)患者完全緩解和4例(27%)的部分緩解。停藥3～24周,復(fù)發(fā)率為73%。9名患者(30%)出現(xiàn)了外周神經(jīng)損傷,停藥后,神經(jīng)損傷癥狀常常無(wú)法改善。1名患者出現(xiàn)動(dòng)脈支架內(nèi)血栓。研究表明,鑒于沙利度胺對(duì)SLE的良好療效,其可作為SLE治療的重要二線用藥。由于其神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn),建議小劑量運(yùn)用,不建議長(zhǎng)期低劑量維持,并建議聯(lián)合運(yùn)用其他藥物控制復(fù)發(fā)性皮膚型SLE。

RA沙利度胺可以從抑制血管生成、免疫調(diào)節(jié)及抗炎等多個(gè)作用靶點(diǎn)治療RA[18]。Gutiérrez-Rodríguez等[19]在一項(xiàng)開(kāi)放研究中納入17例復(fù)發(fā)性重癥RA患者,采用沙利度胺治療。2例在研究第1周退出,13例患者接受為期(18.8± 8.8)周的沙利度胺(531±63) mg/d治療,另外2例為300 mg/d治療62周和65周。15例接受治療的復(fù)發(fā)性重癥RA患者中7例達(dá)到了完全緩解,5例部分緩解,另有3例無(wú)效。6年未復(fù)發(fā)者1例,2年未復(fù)發(fā)3例,1年未復(fù)發(fā)1例。7例患者緩解期在8周至8月。復(fù)發(fā)患者中5例進(jìn)行了第2次治療,并再次緩解,其中3例再次治療的緩解期分別為24、10和9個(gè)月,2例患者進(jìn)行100 mg/d作為維持劑量,分別保持了36和30個(gè)月的無(wú)癥狀期。廖春壯[20]應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合來(lái)氟米特與甲氨蝶呤治療62例RA患者,療程4～6周,與62例采用來(lái)氟米特和甲氨蝶呤患者療效進(jìn)行對(duì)比,連續(xù)治療3個(gè)月。結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組疼痛關(guān)節(jié)(2.6±1.5)個(gè),腫脹(2.8±1.2)個(gè),顯著少于對(duì)照組(4.3±1.9)個(gè)和(3.1±1.4)個(gè)(P<0.05);晨僵出現(xiàn)率12.9% 和血沉陽(yáng)性率4.8%,也均顯著低于對(duì)照組的29.1% 和11.3%(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組顯效16例(25.8%),總有效率88.7%,高于對(duì)照組的7例(11.3%)和 71.0%(P <0.05)。認(rèn)為沙利度胺、來(lái)氟米特、甲氨蝶呤三聯(lián)用藥可有效改善關(guān)節(jié)腫痛,減少晨僵出現(xiàn)。

ASHuang等[7]采用沙利度胺100～300 mg/d對(duì)50例AS患者進(jìn)行了8～12個(gè)月的開(kāi)放性研究,總計(jì)68%的患者獲益。Xiao等[21]探討了沙利度胺、益賽普、柳氮磺吡啶三藥聯(lián)合對(duì)AS的治愈方案。62例AS患者分為兩藥聯(lián)合22例,單用益賽普組和沙利度胺聯(lián)合柳氮磺吡啶各20例。療程為1年,治療后1、3個(gè)月 BASDI、Bath AS功能指數(shù)(BASFI)、ESR、CRP均下降。三藥聯(lián)合于益賽普組ASAS20改善率為100%。治療后6、12個(gè)月復(fù)查,三藥聯(lián)合組的ASAS20改善率仍為100%。研究認(rèn)為沙利度胺、益賽普、柳氮磺吡啶三藥聯(lián)合對(duì)臨床治愈AS有較高的可行性。

BDGardner等[22]對(duì)59 例患嚴(yán)重口腔或生殖器潰瘍且常規(guī)治療失敗患者(其中23例確診為BD)給沙利度胺200 mg/d 口服,81%患者1個(gè)月內(nèi)潰瘍完全消退。有學(xué)者對(duì) 96 名僅有皮膚黏膜損害表現(xiàn)的男性BD 患者進(jìn)行了為期 24個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照實(shí)驗(yàn)[23]。結(jié)果顯示,A 組(沙利度胺100 mg/d) 32例中 2例潰瘍完全緩解,B 組(沙利度胺300 mg/d) 31例中5例完全緩解,C 組(口服安慰劑)32例中無(wú)人完全緩解(P=0.031)。李文文等[24]對(duì)36例BD伴腸損害患者采用沙利度胺聯(lián)合生物制劑、激素或柳氮磺吡啶治療,能夠有效控制下消化道潰瘍,僅1例患者潰瘍穿孔,治療無(wú)效。

DMDM為罕見(jiàn)病之一,我國(guó)發(fā)病率不清楚,國(guó)外報(bào)道發(fā)病率為0.6～1/萬(wàn)[25]。目前尚無(wú)沙利度胺單藥治療DM的報(bào)道。DM為自身免疫性疾病,治療方案采用激素、免疫抑制劑等。沙利度胺雖未列入DM診治指南,但國(guó)外小樣本報(bào)道并不少見(jiàn)[26]。DM可累及多個(gè)系統(tǒng)和器官,臨床治療尚存在一定困難,沙利度胺能否在DM的治療中體現(xiàn)價(jià)值有待進(jìn)一步研究。

其他風(fēng)濕性疾病沙利度胺被報(bào)道用于成人斯蒂爾病(adult onset Still disease)、各種血清性脊柱關(guān)節(jié)病、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、系統(tǒng)性硬化癥、魏格納肉芽腫等風(fēng)濕科疾病的治療中[27]。

沙利度胺不良反應(yīng)及對(duì)策沙利度胺用藥時(shí)可存在各種不良反應(yīng),例如多發(fā)性神經(jīng)損害(常發(fā)生于長(zhǎng)期服用沙利度胺患者,為可逆性損害)、疲勞感、皮疹和靜脈栓塞或血栓,其甚至可誘發(fā)中風(fēng)或心梗[28]。非常常見(jiàn)的(發(fā)生率超過(guò)10%)不良反應(yīng)包括:困倦(約40%)、水腫(約60%)、低血壓、血尿、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、膽紅素升高、中性粒細(xì)胞減少(約30%)、白細(xì)胞減少(約15%～40%)、淋巴細(xì)胞減少、便秘、周圍神經(jīng)損傷、頭暈、感覺(jué)異常和感覺(jué)遲鈍。常見(jiàn)不良反應(yīng)(約10%):肺栓塞、嘔吐、口干、皮膚干燥、(毒性)皮疹、蕁麻疹、發(fā)熱、乏力、間質(zhì)性肺病、心衰、抑郁、肺炎。非常見(jiàn)不良反應(yīng)(發(fā)生率約1%):氣短、震顫。罕見(jiàn)不良反應(yīng)(發(fā)生率約0.1%):食欲增加、心動(dòng)過(guò)緩/過(guò)速、心律失常、萎靡、深靜脈栓塞。非常罕見(jiàn)不良反應(yīng)(發(fā)生率約0.01%):血小板減少、失眠、甲狀腺功能減退、性功能減退、意識(shí)障礙、癲、直立性低血壓、栓塞事件、支氣管痙攣、腸梗阻、皮膚瘙癢、Stevens-Johnson綜合征、表皮壞死松解、面部水腫、光敏、月經(jīng)失調(diào)。沙利度胺聯(lián)接和激活Cereblon(CRBN)蛋白是其導(dǎo)致新生兒海豹肢畸形的重要機(jī)制,也是其發(fā)揮臨床作用的靶點(diǎn)[29]。

我們?cè)谂R床工作中發(fā)現(xiàn),沙利度胺起效劑量低于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道,例如對(duì)于中重度活動(dòng)期BD,采用沙利度胺100 mg/d可以很快控制病情活動(dòng),維持劑量為25～50 mg/d。較低的使用劑量和聯(lián)合使用藥物,可以很好地控制病情及減少不良反應(yīng)。對(duì)于有生育要求的患者,需在備孕前3個(gè)月停藥。

小結(jié)沙利度胺由于其錯(cuò)誤的研究結(jié)論,導(dǎo)致了全球大約2萬(wàn)至10萬(wàn)嬰兒出生畸形,并一度退出市場(chǎng)。這一事件也促使很多國(guó)家去完善藥物管理和審批的法律,例如《科夫沃—哈里斯修正案》(Kefauver Harris Amendment)等。近年來(lái),隨著對(duì)該藥的進(jìn)一步研究,抗血管生成、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)作用,再次應(yīng)用于臨床的骨髓瘤、各種原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤、AIDS以及風(fēng)濕性疾病中,并體現(xiàn)出良好的應(yīng)用價(jià)值。

我們認(rèn)為,各種常見(jiàn)風(fēng)濕免疫性疾病如SLE、RA、AS、BD、DM等存在著相似的發(fā)病機(jī)制,如Treg/Th17軸失衡、TNF-α水平升高等,這是沙利度胺通過(guò)調(diào)節(jié)這類炎癥機(jī)制通路治療這類疾病的基礎(chǔ),類似于中醫(yī)異病同治理論。由于疾病的發(fā)病通路是復(fù)雜的,而目前的研究發(fā)現(xiàn)與TNF抑制劑的生物制劑不同,沙利度胺的效應(yīng)是多靶點(diǎn)的。所以我們猜測(cè),沙利度胺在風(fēng)濕性疾病中有很大的應(yīng)用價(jià)值。同時(shí),臨床應(yīng)用沙利度胺治療,需要密切關(guān)注其不良反應(yīng)。

[1]MILLER MT.Thalidomide embryopathy:a model for the study of congenital incomitant horizontal strabismus.[J].Trans Am Ophthalmol Soc,1991,89:623-674.

[2]中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤工作組.中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南[J].中華內(nèi)科雜志,2008,47(10):869-872.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).強(qiáng)直性脊柱炎診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2010,14(8):557-559.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).白塞病診斷和治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2011,15(5):483-486.

[5]SARNO EN,GRAU GE,VIEIRA LM,et al.Serum levels of tumour necrosis factor-alpha and interleukin-1 beta during leprosy reactional states[J].Clin Exp Immunol,1991,84(1):103-108.

[6]VILLAIN E,ATTALI T,ISERIN L,et al.Thalidomide:the tragedy of birth defects and the effective treatment of disease.[J].Toxicol Sci Off J Soc Toxicol,2011,122(1):1-6.

[7]HUANG F,WEI JC,BREBAN M.Thalidomide in ankylosing spondylitis.[J].Clin Exp Rheumatol,2002,20(6 Suppl 28):249-254.

[8]SINGHAL S,MEHTA J.Thalidomide in cancer:potential uses and limitations.[J].Biodrugs Clin Immunother Biopharm Gene Ther,2001,15(3):163-172.

[9]DINASARAPU AR,SAUNDERS B,OZERLAT I,et al.Signaling gateway molecule pages—a data model perspective.[J].Bioinformatics,2011,27(12):1736-1738.

[10]李志,楊婷婷,李文哲,等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血Th17與Treg細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)的研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2015,19(2):253-255.

[11]VENKATESHA SH,DUDICS S,WEINGARTNER E,et al.Altered Th17/Treg balance and dysregulated IL-1 response influence susceptibility/resistance to experimental autoimmune arthritis[J].Int J Immunopathol Pharmacol,2015,28(3):318-328.

[12]王作龍,鐘乃風(fēng),馬莉.強(qiáng)直性脊柱炎患者不同活動(dòng)期Treg、Th17細(xì)胞的臨床意義及其相關(guān)性[J].貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,40(1):68-71.

[13]GERI G,TERRIER B,ROSENZWAJGM,et al.Critical role of IL-21 in modulating TH17 and regulatory T cells in Behcet disease[J].J Allergy Clin Immunol,2011,128(3):655-664.

[14]霍玉萍,閆乎玲,耿松梅,等.皮肌炎患者外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞/輔助性T細(xì)胞17的檢測(cè)及意義[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2013,17(2):127-129.

[15]ARINGER M,SMOLEN J S.Therapeutic blockade of TNF in patients with SLE—Promising or crazy?[J].Autoimmun Rev,2012,11(5):321-325.

[16]王俊,楊新斌.沙利度胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床療效分析[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2015,12(22):3378-3386.

[17]BARET I,DE HAES P.Thalidomide:Still an important second-line treatment in refractory cutaneous lupus erythematosus?[J].J Dermatol Treat,2015,26(2):173-177.

[18]周瑋,張育.沙利度胺的作用機(jī)制及抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作用研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2007,26(4):399-402.

[20]廖春壯.沙利度胺聯(lián)合來(lái)氟米特甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎124例臨床療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2013,11(17):505-506.

[21]XIAO P,PANG C,ZHU X,et al.Clinical research for curing ankylosing spondylitis through combining etanercept,thalidomide and sulfasalazine[J].Pak J Pharm Sci,2015,28(1 Suppl):359-362.

[22]GARDNER MJM,SMITH JN,POWELL JR.Clinical experience with thalidomide in the management of severe oral and genital ulceration in conditions such as Behcet's disease:use of neurophysiological studies to detect thalidomide neuropathy[J].Ann Rheum Dis,1995,53(12):828-832.

[23]MAT MC,BANG D,MELIKOGLU M.The mucocutaneous manifestations and pathergy reaction in Beh?et′s disease[M].Springer NY,2010:53-72.

[24]李文文,項(xiàng)平,管劍龍,等.腸白塞病36例臨床特點(diǎn)分析[J].中華消化雜志,2015,35(1):22-25.

[25]中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).多發(fā)性肌炎和皮肌炎診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2010,14(12):828-831.

[26]ROWELL NR.The management of lupus erythematosus,scleroderma,lichen sclerosus and dermatomyositis[J].Clin Exp Dermatol,1982,7(4):407-414.

[27]王炎焱,黃烽,張莉蕓.沙利度胺治療風(fēng)濕性疾病的研究進(jìn)展[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2004,8(12):758-760.

[28]HAAS PS,DENZ U,IHORST G,et al.Thalidomide in consecutive multiple myeloma patients:single-center analysis on practical aspects,efficacy,side effects and prognostic factors with lower thalidomide doses [J].Eur J Haematol,2008,80(4):303-309.

[29]CHAMBERLAIN PP,LOPEZ-GIRONA A,MILLER K,et al.Structure of the human Cereblon-DDB1-lenalidomide complex reveals basis for responsiveness to thalidomide analogs [J].Nat Struc Mol Biol,2014,21(9):803-809.

E-mail:guanjianlong@medmail.com.cn

Application of thalidomide in clinical rheumatologic diseases

CHEN Yong, GUAN Jiang-long△

(Department of Immunology and Rheumatology,Huadong Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China)

Thalidomide was widely used in pregnancy reaction in 1950s.However,due to its severe teratogenicity in infants,it was once withdrawed from the market.Recent years,researchers discovered its immunomodulatory function,and put it in use of rheumatologic diseases.This article analyzed the joint pathologic mechanism of systemic lupus erythematosus (SLE),rheumatoid arthritis (RA),anlcylosing spondylitis (AS),Betch′s disease (BD) and dermatomyositis (DM) to illustrate why thalidomide is effective in these diseases.It also reviewed clinical researches on Thalidomide in SLE,RA,AS,BD and DM treatment.We think Thalidomide provides clinicians an option in managing these rheumatology diseases,while its adverse effects should be avoided.

thalidomide;rheumatology;autoimmune;adverse effect

R979.5

Bdoi: 10.3969/j.issn.1672-8467.2016.05.019

2016-03-10;編輯:沈玲)

*This work was supported by the Shanghai Health System Key Joint Research Project on Important Diseases of the Second Batch (2014ZYJB0010)

上海市衛(wèi)生系統(tǒng)第二批重要疾病聯(lián)合攻關(guān)重點(diǎn)項(xiàng)目(2014ZYJB0010)