左心輔助裝置表層氧化鈦薄膜與血液相容性的研究進(jìn)展

田琨++武亞東++梁法禹

[摘要] 鈦及鈦合金，由于其表面自然形成了一層薄的氧化鈦膜，因而具有較好的血液相容性。鈦合金制備的左心輔助裝置對(duì)挽救心力衰竭患者生命有十分重要的作用。本文簡述了生物材料表面形成血栓的機(jī)制，并綜述了氧化鈦薄膜的研究進(jìn)展及應(yīng)用現(xiàn)狀，同時(shí)對(duì)生物材料的前景進(jìn)行了展望。分析表明鈦及其合金具有良好的生物相容性主要?dú)w功于表面附著的氧化層。

[關(guān)鍵詞] 氧化鈦薄膜；血液形容性；血栓；生物材料；鈦合金

[中圖分類號(hào)] R318.08 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）27-0163-03

心衰是各種心血管疾病的最終狀態(tài)，具有很高的發(fā)病率和死亡率，藥物治療效果十分不佳，最終需要心臟移植治療，然而令人惋惜的是，心臟供體的缺乏以及供體與患者之間的不匹配，使醫(yī)生無可奈何[1]，而左心輔助裝置在心臟移植的過渡期及長期的使用過程中，對(duì)挽救患者生命起到了十分重要的作用[2-4]。但是左心輔助裝置在使用過程中仍然會(huì)遇到十分多的問題，如感染、出血、血栓的形成以及心率失常等危險(xiǎn)事件，其中尤以血栓形成最為嚴(yán)重，所以使用具有良好抗凝血性能的生物材料在心衰終末期的治療中是十分重要的[5，6]。作為生物材料使用的鈦及鈦合金，由于其表面自然形成了一層薄的氧化鈦膜，因而具有較好的血液相容性[7，8]。但這種自然形成的氧化膜卻很薄，只有5～10 nm，因此會(huì)有很多的缺陷[9]，而人工合成的氧化鈦膜就會(huì)倍受關(guān)注。

1 生物材料表面形成血栓的機(jī)制

1.1 血液相容性的定義

血液相容性是指植入人體后的生物材料，不會(huì)導(dǎo)致血液的聚集，不會(huì)損傷血液的相關(guān)組分，也不會(huì)更換血液內(nèi)環(huán)境的相關(guān)性質(zhì)，故不會(huì)導(dǎo)致血液凝集、血液的溶血、血小板的損耗以及血小板的變質(zhì)，也不會(huì)導(dǎo)致血液中相關(guān)蛋白的特性和結(jié)構(gòu)的變化等，而這對(duì)于生物材料最終應(yīng)用于患者是一個(gè)重要的指標(biāo)。

1.2 血栓形成的機(jī)制

在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)血栓是左心輔助裝置面臨的重要問題，盡管如此仍未能完全闡明血栓形成的明確機(jī)制。通過分析相關(guān)原因可能有以下幾點(diǎn)：（1）具有預(yù)防血栓形成和抗凝血等保護(hù)機(jī)制是人完整的血管內(nèi)皮細(xì)胞的特性，而非自身體內(nèi)的生物材料表面則沒有這些功能，故血栓來源的一方面是左室輔助裝置的表面[10]；（2）額外的剪切力作用，如在裝置的進(jìn)口部分和出口部分以及血泵內(nèi)血液遭遇剪切力的時(shí)候，因?yàn)檠褐械难“?、凝血途徑以及免疫?xì)胞可以通過這種剪切力被激活，導(dǎo)致血液在身體局部以及全身出現(xiàn)高凝集狀態(tài)，進(jìn)而形成了血栓在心室輔助泵和體內(nèi)相關(guān)器官[11]；（3）與血栓形成緊密相關(guān)的還有心室輔助泵內(nèi)的流體力學(xué)特性，然而它們之間卻又有十分復(fù)雜的關(guān)系，從而對(duì)血液內(nèi)的不同成分造成不同的影響[12]。例如：在體的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，成人的心室輔助泵與小兒心室輔助泵，表現(xiàn)出了相似的幾何形態(tài)，然而卻由于不一樣的體積大小而表現(xiàn)出不同的結(jié)局，小兒心室輔助泵形成了很多血栓，而成人的心室輔助泵卻沒有血栓形成[13]。另外還有很多相關(guān)方面的研究也證明了這一觀點(diǎn)，說明減少血栓的形成可以通過流體力學(xué)分析技術(shù)改善心室輔助泵的研制；（4）血栓的形成也可以發(fā)生在血液低的剪切力和不流動(dòng)的狀態(tài)下，如在臨床上發(fā)現(xiàn)了無血流的左心室內(nèi)或通過左房插管也可導(dǎo)致血栓的形成；（5）心室輔助泵引起的感染也可導(dǎo)致血栓形成，如Holman WL等[14]研究發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)HeartMate左心室輔助泵在臨床上的研究，出現(xiàn)感染的患者合并有神經(jīng)系統(tǒng)事件發(fā)生的概率為43%，分析出現(xiàn)此現(xiàn)象的原因很可能是血液中細(xì)菌和內(nèi)毒素導(dǎo)致了血栓栓塞，還有一種原因是引起的血栓栓塞是通過凝血系統(tǒng)與炎癥介質(zhì)的互相作用。

經(jīng)過幾十年的研究探索，異物觸發(fā)的凝血機(jī)制是目前許多研究者一致公認(rèn)的。隨著生物材料植入的應(yīng)用，作為一種異物，尤其是心臟血管等植入材料，如左心室輔助泵，當(dāng)其與血液接觸時(shí)即開始了觸發(fā)凝血機(jī)制的研究。當(dāng)生物材料接觸血液時(shí)，在其表面血栓形成的凝血機(jī)制是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的過程。首先發(fā)生在材料表面的是血漿蛋白的吸附，而使血細(xì)胞粘附和激活的是吸附的蛋白層，或通過血液中激活的凝血因子引發(fā)的凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致血栓形成[15]。在此過程中，蛋白的吸附是最先發(fā)生的，而促使凝血發(fā)生的重要點(diǎn)則是作為第一凝血因子的纖維蛋白原在生物材料表面的吸附與激活，當(dāng)材料表面吸附纖維蛋白原后，通過凝血酶原的激活作用，促使結(jié)構(gòu)構(gòu)象發(fā)生變化，從而導(dǎo)致內(nèi)部電子的釋放，進(jìn)而對(duì)釋放的電子進(jìn)行轉(zhuǎn)移，這樣纖維蛋白原就會(huì)分解為纖維蛋白單體，而纖維蛋白絲狀體則可在激活的血小板ⅩⅢ 因子的作用下聚合形成，進(jìn)而收集血小板和紅細(xì)胞，促使其凝集、變形，最后導(dǎo)致血栓形成[16]。

2 氧化鈦薄膜目前的研究現(xiàn)狀

近十多年來對(duì)氧化鈦薄膜的血液相容性已經(jīng)實(shí)行了十分系統(tǒng)與完善的研究，包含了不同的晶體結(jié)構(gòu)（如：金紅石、銳礦鈦、板礦鈦型）[17，18]、不同的化學(xué)組成成分（非化學(xué)計(jì)量的氧化鈦膜，如摻入了鉈、磷等）[19]、不同的物理化學(xué)特征（如半導(dǎo)體、靜態(tài)及動(dòng)態(tài)表面張力）[20]以及對(duì)蛋白粘附與變性、血小板激活與粘附、凝血因子的激活等的影響，還包括模擬的近似體內(nèi)的植入試驗(yàn)。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)生物材料的表面進(jìn)行相應(yīng)的表面改性，薄膜形成的厚度、半導(dǎo)體的特性以及表面所產(chǎn)生的張力是影響氧化鈦薄膜血液相容性的重要因素。如Chen JY等[19]、Huang等[8]研究發(fā)現(xiàn)薄膜摻雜氫、鉈、磷等元素或者增加氧化鈦薄膜的厚度，血液相容性也會(huì)隨之增強(qiáng)；Takemoto等[21]也專研于對(duì)氧化鈦薄膜血液相容性的干擾條件，發(fā)現(xiàn)氧化鈦薄膜的成分構(gòu)成以及薄膜厚度很大程度上會(huì)干擾血小板的附著，以至于會(huì)遠(yuǎn)超表面親水性的干擾，并隨著不斷增加薄膜的厚度，從而展現(xiàn)出很好的血液相容性；Huang等[8，22]使用許多制備薄膜的技術(shù)制備了一連串的氧化鈦薄膜，發(fā)現(xiàn)一種具有寬禁帶寬度的n型半導(dǎo)體是具有氧缺位的非化學(xué)計(jì)量比的TiO2-X薄膜的共同特性，可以明顯的抑制纖維蛋白原γ鏈C端398-411序列的暴露，進(jìn)而減少了血栓的形成；Wang等[20]制備的氧化鈦薄膜，是使用離子束增強(qiáng)沉積技術(shù)，而其是一種n型半導(dǎo)體薄膜，表現(xiàn)為含氧的缺失，表面張力的色散分量的貢獻(xiàn)較小，而極性分量的貢獻(xiàn)較大，其粘附的血小板數(shù)量也很少，說明氧化鈦薄膜表現(xiàn)出了良好的血液相容性；Tsyganov等[23，24]制備了很多種結(jié)構(gòu)的氧化鈦薄膜，利用了金屬等離子體浸沒離子注入和沉積的相關(guān)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)金紅石型氧化鈦薄膜被磷注入其中后，其在血小板粘附和凝血時(shí)間的試驗(yàn)中會(huì)表現(xiàn)出更好的血液相容性，由于磷離子被注入，且薄膜含有n型半導(dǎo)體的結(jié)構(gòu)，從而抑制了電子從蛋白中轉(zhuǎn)移到改變表面性狀的材料表面，進(jìn)而也抑制了生物材料表面會(huì)使黏附蛋白變性的發(fā)生，說明了其也表現(xiàn)出較好的血液相容性。

研究已經(jīng)證實(shí)，隨著氧化鈦薄膜厚度的增加，且與蛋白之間有較低的界面能時(shí)，其表面粘附的血小板數(shù)量會(huì)相應(yīng)減少，而決定界面能的關(guān)鍵因素是氧化鈦薄膜的半導(dǎo)體特性，因此具有n型半導(dǎo)體結(jié)構(gòu)的氧化鈦薄膜或摻雜有氫、鉈、磷等元素的氧化鈦薄膜會(huì)有更好的血液相容性。

3 氧化鈦薄膜目前的應(yīng)用現(xiàn)狀

鈦及鈦合金材料由于其表面形成的氧化鈦鈍化膜、良好的生物相容性、低彈性模量、高比強(qiáng)度、無毒無磁及其耐腐蝕性等特點(diǎn)，因此具有更適宜的生物醫(yī)用特性。它廣泛應(yīng)用于人工關(guān)節(jié)（如髖、膝、肩、肘等關(guān)節(jié)）、骨創(chuàng)傷產(chǎn)品（如髓內(nèi)釘、螺釘、固定板等）、脊柱矯形內(nèi)固定系統(tǒng)、牙種植體、牙托、牙矯形絲、人工心臟瓣膜、人工心臟、介入性心血管支架、矯形器械等醫(yī)用材料[25]。

目前二氧化鈦還有一種特殊形式的存在，即介孔二氧化鈦納米材料，其孔徑大小在2～50 nm之間，擁有非常有序的孔道結(jié)構(gòu)，孔徑分布規(guī)則，孔徑尺寸變化范圍較大，介孔形狀多樣，兼具光催化與介孔兩個(gè)特點(diǎn)，并具有很好的生物相容性，因此很多生物醫(yī)學(xué)研究者對(duì)此都具有很高的研究熱情，其在骨修復(fù)與移植的研究，癌癥的診斷與治療等方面都取得了一定的進(jìn)步[26]。如Bjurten等[27]通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了介孔二氧化鈦納米管能夠非常好的改善成骨細(xì)胞的增殖和黏附，增強(qiáng)骨粘連的強(qiáng)度。張愛平等[28]運(yùn)用涂覆法合成了銳鈦礦型的介孔二氧化鈦納米薄膜，并通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了此納米薄膜在紫外光照射下對(duì)胃癌細(xì)胞有很強(qiáng)殺傷力。Wu等[29]利用乙醇鈦在乙醇中水解的方法合成了表面積大，生物相容性好的球形介孔二氧化鈦納米粒子，并將其用于癌癥的診斷與治療。

4 總結(jié)與展望

血液和材料之間由于極其復(fù)雜的相互作用，因此想要設(shè)計(jì)出具有完全血液相容性的生物材料對(duì)于我們是很困難的，并且以我們現(xiàn)在所掌握的相關(guān)技術(shù)和機(jī)制，距離了解其中的全部機(jī)制還需要做很多工作。目前在生物材料血液相容性方面的相關(guān)研究機(jī)制及如何提高生物材料的血液相容性方面國內(nèi)外的很多研究學(xué)者已經(jīng)作了十分深入細(xì)致的研究探索。我國近年也有很多的研究報(bào)道并取得了一定的成果，但與國外相比，我們的技術(shù)水平還比較薄弱。因此，我國有必要加強(qiáng)對(duì)氧化鈦薄膜的研究投入，各個(gè)研究團(tuán)體之間也應(yīng)加大合作力度，早日研制出新穎的帶有創(chuàng)新性的生物材料，使血液相容性的研制和生物材料的創(chuàng)新應(yīng)用方面取得令人矚目性的前景，促使我國在理論和應(yīng)用領(lǐng)域方面達(dá)到國家先進(jìn)水平，從而為人類的健康做出巨大的貢獻(xiàn)。

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（收稿日期：2016-07-08）