童曉云，周敏，余茂強，李曉，張俐，謝健

（1.云南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，云南昆明650021；2.云南中醫(yī)學院2014級研究生，云南昆明650500；3.浙江省麗水市第二人民醫(yī)院，浙江麗水323000）

石決牡蠣湯通過p38MAPK通路改善自發(fā)性高血壓大鼠血管重構的機制研究

童曉云1，周敏2，余茂強3，李曉1，張俐1，謝健1

（1.云南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，云南昆明650021；2.云南中醫(yī)學院2014級研究生，云南昆明650500；3.浙江省麗水市第二人民醫(yī)院，浙江麗水323000）

【目的】探討石決牡蠣湯通過p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信號通路改善自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）血管重構的作用?！痉椒ā繉?0只16周齡自發(fā)性高血壓大鼠隨機分為模型對照組，石決牡蠣湯高、中、低劑量組，卡托普利組，每組8只；將8只Wistar-Kyoto大鼠設為正常對照組。治療8周后，采用蘇木精—伊紅（HE）染色法觀察胸主動脈形態(tài)，光鏡下采用計算機圖像分析系統(tǒng)測量血管內膜中層厚度（IMT）、管腔直徑（LD），酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清中內皮素-1（ET-1）水平，硝酸還原酶法測定血清中一氧化氮（NO）水平，免疫組織化學法檢測磷酸化p38MAPK（p-p38MAPK）在胸主動脈組織中的表達水平。【結果】與模型對照組比較，石決牡蠣湯中、高劑量組及卡托普利組收縮壓和舒張壓、ET-1水平均顯著降低，NO水平增高，中藥高劑量組及卡托普利組IMT、IMT/LD值顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。免疫組織化學結果顯示，石決牡蠣湯中、高劑量組及卡托普利組能較顯著抑制p-p38MAPK在胸主動脈的表達?！窘Y論】石決牡蠣湯可能通過抑制p38MAPK信號通路、調節(jié)ET/NO系統(tǒng)改善自發(fā)性高血壓大鼠血管重構。

石決牡蠣湯/藥理學；高血壓/中藥療法；血管重構；p38MAPK通路；疾病模型，動物；大鼠

血管重構（vascular remodeling）是造成高血壓靶器官損傷（target organs damage，TOD）的病理基礎，逆轉血管重構已成為防治高血壓及其TOD的重要思路[1]。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）與細胞的發(fā)生、分化、增殖、凋亡密切相關[2]。p38MAPK作為MAPK家族的主要成員，在高血壓血管重構中起重要作用[3]。石決牡蠣湯是全國名老中醫(yī)鄧鐵濤教授治療高血壓病的經驗方，前期臨床研究[4-5]表明，石決牡蠣湯可有效降壓，改善臨床癥狀，延緩TOD。為進一步探討石決牡蠣湯的降壓機制，本研究應用石決牡蠣湯對實驗性自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）模型進行干預，觀察其對p38MAPK信號通路及血管重構的影響，現(xiàn)將結果報道如下。

1 材料和方法

1.1 實驗動物自發(fā)性高血壓大鼠，16周齡，40只，雌雄各半，體質量（200±50）g，SPF級；Wistar-Kyoto（WKY）大鼠，16周齡，8只，雌雄各半，體質量（200±50）g，SPF級：均購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，合格證號：SCXK京2012-0001。

1.2 實驗藥物石決牡蠣湯由石決明30 g（先煎）、生牡蠣30 g（先煎）、牛膝15 g、鉤藤15 g（后下）、白芍15 g、丹參15 g、蓮子心10 g組成，所用中藥均購自云南省中醫(yī)醫(yī)院中藥房。將上述中藥混合，制成水煎劑（含生藥1 g/mL），滅菌備用?？ㄍ衅绽砷_封制藥（集團）有限公司提供，批號：H41022498，12.5 mg/片。

1.3 主要試劑與儀器兔抗大鼠磷酸化p38MAPK（p-p38MAPK）單克隆抗體（美國Cell Signaling Technology公司）；二步法免疫組織化學檢測通用試劑盒（北京中杉金橋生物技術有限公司，PV-6001）；內皮素-1（ET-1）測定試劑盒（上海西唐生物科技有限公司）；一氧化氮（NO）測定試劑盒（南京建成生物工程研究所）。MD3000 ZH-HX-Z型無創(chuàng)尾動脈血壓采集處理系統(tǒng)（安徽正華生物儀器設備有限公司）；RT-2100C酶標儀（上海光達電器廠）；752-P紫外分光光度計（上?，F(xiàn)科儀器有限公司）；TGL-16c臺式離心機（上海安亭科學儀器廠）；DM2500正置顯微鏡（德國Leica公司）。

1.4 分組及給藥所有動物均在云南省中醫(yī)醫(yī)院實驗中心動物飼養(yǎng)室分籠飼養(yǎng)，正式實驗前每天測血壓訓練1次，連續(xù)7 d。適應性飼養(yǎng)1周后，將40只自發(fā)性高血壓大鼠隨機分為模型對照組，石決牡蠣湯高、中、低劑量組（以下簡稱中藥高、中、低劑量組），卡托普利組，共5組，每組8只；將8只WKY大鼠設為正常對照組。根據成人日用藥量，按動物系數折算，石決牡蠣湯大鼠的有效劑量為1.5 g·kg-1·d-1，以此為中劑量，3倍遞增設置高劑量（4.5 g·kg-1·d-1），3倍遞減設置低劑量（0.5 g·kg-1·d-1），分別給予灌胃治療，每日1次；卡托普利組給予卡托普利片（30 mg·kg-1·d-1）灌胃治療；模型對照組及正常對照組給予等體積的生理鹽水灌胃。測量完當日血壓后，每日上午定時灌胃給藥。各組均自由飲水和普食飼養(yǎng)，共連續(xù)8周。

1.5 檢測指標及方法

1.5.1 血壓血壓測量方法為安靜清醒狀態(tài)下尾容積法。測壓之前先把被測大鼠置于（40±1）℃恒溫箱內預熱5～10 min，使大鼠尾部血管充盈擴張以便測量。用無創(chuàng)尾動脈血壓采集處理系統(tǒng)加壓至搏動消失，放氣后再次聽到搏動聲時血壓計讀數即為收縮壓，搏動聲消失時血壓計讀數為舒張壓，重復測量4次，取平均值。用藥前及用藥后每周檢測各組大鼠血壓1次。

1.5.2 血管組織學與體視學觀測末次用藥后24 h，禁食不禁水12 h，用20 mg/L戊巴比妥鈉按2 mg/kg體質量腹腔注射、麻醉，下腔靜脈取血。分離、摘取胸主動脈，沖洗后以體積分數為10%的甲醛溶液固定，酒精梯度脫水，石蠟包埋，切片，行蘇木精—伊紅（HE）染色，梯度乙醇脫水，二甲苯透明，中性樹膠封片。切片染色后進行形態(tài)學觀察（放大100倍）；光鏡下采用計算機圖像分析系統(tǒng)測量胸主動脈血管內中層膜厚度（IMT）、管腔直徑（LD），并計算二者比值（IMT/LD）。

1.5.3 血清ET-1、NO檢測采血后離心，收集血清。血清ET-1用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）進行測定，具體方法按照試劑盒說明書操作；血清NO采用硝酸還原酶法，具體方法按照試劑盒說明書操作。

1.5.4 免疫組織化學法檢測p-p38MAPK在胸主動脈組織中的表達石蠟切片常規(guī)脫蠟水化，3%（體積分數）H2O2處理封閉內源性過氧化物酶，高壓修復抗原，加封閉液后，滴加兔抗鼠p-p38MAPK多克隆抗體，濃度為1∶80，4℃過夜，次日加生物素羊抗兔IgG，37℃孵育30 min，DAB顯色，蘇木素復染，中性樹膠封片，p-p38MAPK免疫組織化學染色可見陽性細胞胞漿染成棕黃色，高倍鏡下（放大200倍）隨機挑選5個視野，進行陽性細胞計數，再計算每視野平均陽性細胞數。

1.6 統(tǒng)計方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件處理，計量資料數據以均數±標準差（x±s）表示，同組不同時點的比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組大鼠收縮壓的變化表1結果顯示：治療前，各造模組自發(fā)性高血壓大鼠的收縮壓比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。因16周齡自發(fā)性高血壓大鼠血壓仍處于自發(fā)性增高的階段，故模型對照組的收縮壓隨鼠齡的增加呈現(xiàn)進行性增高；治療第4周，卡托普利組和中藥高劑量組可顯著降低自發(fā)性高血壓大鼠收縮壓；治療第8周，卡托普利組和中藥中、高劑量組均可顯著降低自發(fā)性高血壓大鼠收縮壓，與模型對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。中藥低劑量組自發(fā)性高血壓大鼠收縮壓與治療前及模型對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 各組大鼠舒張壓的變化表2結果顯示：治療前，各造模組自發(fā)性高血壓大鼠的舒張壓比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療第4周，各治療組舒張壓均有不同程度的降低；治療第8周，卡托普利組與中藥中、高劑量組均可顯著降低自發(fā)性高血壓大鼠舒張壓，與模型對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。中藥低劑量組大鼠舒張壓與治療前及模型對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 各組治療前后收縮壓的比較Table 1Comparison of systolic pressure values in various groups，p/mmHg）

表1 各組治療前后收縮壓的比較Table 1Comparison of systolic pressure values in various groups，p/mmHg）

①P＜0.05，與正常對照組比較；②P＜0.05，與模型對照組比較；③P＜0.05，與治療前比較

組別正常對照組模型對照組卡托普利組中藥低劑量組中藥中劑量組中藥高劑量組N888888治療前116.26±9.56 177.42±3.92①178.38±5.63①177.54±1.79①181.50±3.50①179.58±4.92①治療4周118.75±7.45 188.25±5.75①180.13±6.38①②184.47±4.25①189.22±2.25①179.51±6.15①②治療8周122.63±7.71 189.75±10.75①168.64±10.87①②③184.25±9.48①178.48±7.17①②③172.75±9.56①②③

表2 各組治療前后舒張壓的比較Table 2Comparison of diastolic pressure values in various groups，p/mmHg）

表2 各組治療前后舒張壓的比較Table 2Comparison of diastolic pressure values in various groups，p/mmHg）

①P＜0.05，與正常對照組比較；②P＜0.05，與模型對照組比較；③P＜0.05，與治療前比較

組別正常對照組模型對照組卡托普利組中藥低劑量組中藥中劑量組中藥高劑量組N888888治療前77.66±3.13 107.23±7.15①106.65±10.61①105.63±7.74①109.25±7.71①107.50±6.88①治療4周73.09±3.58 109.25±7.25①98.38±8.75①②③106.35±6.25①101.38±7.31①97.50±4.85①②③治療8周76.625±3.62 105.13±7.75①84.44±6.25①②③102.47±6.82①96.65±4.16①②③87.63±6.25①②③

2.3 HE染色法觀察各組大鼠胸主動脈改變圖1結果顯示：正常對照組大鼠的胸主動脈管壁厚度較均勻，內壁較光滑；模型對照組與中藥低劑量組胸主動脈管壁增厚、稍僵硬、厚度不均勻，內膜排列不整齊；中藥中劑量組血管壁略僵直，內膜排列不甚整齊；卡托普利組與中藥高劑量組的胸主動脈壁厚度趨于更均勻，且內壁排列趨于更整齊，2組形態(tài)更趨于正常對照組。

圖1 各組大鼠胸主動脈病理變化比較（HE染色，×100）Figure 1Comparison of pathological features of thoracic aortas in various groups（By HE staining，×100）

2.4各組大鼠胸主動脈組織學及體視學觀測結果表3結果顯示：治療8周后，模型對照組大鼠動脈IMT增厚，管腔較狹窄，IMT/LD顯著增高，與正常對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；中藥高劑量組與卡托普利組的大鼠胸主動脈IMT、IMT/LD顯著降低，管腔增大，與模型對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 各組大鼠胸主動脈IMT、LD、IMT/LD值的比較Table 3Comparison of IMT，LD values and IMT/LDratio of thoracic aortas in various groups

表3 各組大鼠胸主動脈IMT、LD、IMT/LD值的比較Table 3Comparison of IMT，LD values and IMT/LDratio of thoracic aortas in various groups

①P＜0.05，與正常對照組比較；②P＜0.05，與模型對照組比較

組別正常對照組模型對照組卡托普利組中藥低劑量組中藥中劑量組中藥高劑量組N888888 dIMT/μm 49.49±4.40 57.81±8.29①51.26±4.26②57.09±7.12①55.58±4.16①52.74±3.38②dLD/μm 663.33±58.56 585.04±53.58①658.94±69.95②608.44±43.84①630.51±72.10①②654.27±49.53②IMT/LD（×10-2）7.54±1.01 9.52±2.26①7.96±1.20②9.35±0.018①9.07±1.25①8.16±1.45②

2.5 各組大鼠血漿ET-1、NO水平比較表4結果顯示，治療8周后，模型對照組的ET-1增高、NO則降低，與正常對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而中藥中、高劑量組及卡托普利組的ET-1水平顯著降低，NO水平顯著升高，與模型對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。2.6免疫組織化學法檢測p-p38MAPK在胸主動脈的表達圖2與表5結果顯示：與正常對照組比較，模型對照組p-p38MAPK陽性細胞表達數增加；與模型對照組比較，石決牡蠣湯中、高劑量組和卡托普利組則能夠顯著抑制p-p38MAPK的表達。

表4 各組大鼠血清ET-1、NO水平比較Table 4Comparison of rat serum ET-1 and NO levels in various groups

表4 各組大鼠血清ET-1、NO水平比較Table 4Comparison of rat serum ET-1 and NO levels in various groups

①P＜0.05，與正常對照組比較；②P＜0.05，與模型對照組比較

組別正常對照組模型對照組卡托普利組中藥低劑量組中藥中劑量組中藥高劑量組N888888 ρET-1/（ng·L-1）35.60±5.21②50.04±7.05①40.54±5.76①②47.21±4.21①45.20±6.28①②42.29±4.43①②cNO/（μmol·L-1）56.49±7.26②38.78±6.30①51.05±5.50②42.78±5.93①44.56±6.27①②48.32±7.64②

表5 各組大鼠胸主動脈p-p38MAPK陽性細胞表達數比較Table 5Comparison of the number of the cells with positive p-p38MAPK expression in rat thoracic aortas of various groups

表5 各組大鼠胸主動脈p-p38MAPK陽性細胞表達數比較Table 5Comparison of the number of the cells with positive p-p38MAPK expression in rat thoracic aortas of various groups

①P＜0.05，與正常對照組比較；②P＜0.05，與模型對照組比較

組別正常對照組模型對照組卡托普利組中藥低劑量組中藥中劑量組中藥高劑量組N888888 np-p38M APK陽性細胞數4.35±1.08②18.16±3.47①6.81±3.24①②16.42±5.30①10.48±3.35①②8.58±2.76①②

圖2 各組大鼠磷酸化p38MAPK在胸主動脈中的表達（免疫組織化學法，×200）Figure 2Comparison of p-p38MAPK expression levels in rat thoracic aortas of various groups（by immunohistochemistry，×200）

3 討論

血管重構是指血管內徑或血管外徑和血管壁厚度的適應性變化：其結構變化主要包括血管平滑肌細胞（VSMC）增殖、細胞外基質（ECM）改變、內皮細胞損傷等；其功能變化主要表現(xiàn)為順應性降低及對血管活性物質的反應性發(fā)生改變等。血管重構現(xiàn)象是機體血管對血壓升高的適應反應，也是高血壓TOD最早的病理改變過程[6]。血管重構在高血壓伴發(fā)的心、腦、腎等靶器官損害中起著關鍵的作用。輕度高血壓患者心臟和血管即已發(fā)生重構，其結構和功能均已受損。因此，本研究以減輕自發(fā)性高血壓大鼠血管重構為效應目標來探討石決牡蠣湯抗高血壓甚或延緩高血壓TOD的機理。

本實驗觀察不同劑量石決牡蠣湯對自發(fā)性高血壓大鼠血壓、血管組織學及體視學變化，研究結果顯示：與治療前及模型對照組比較，治療8周后石決牡蠣湯中、高劑量組及卡托普利組的收縮壓、舒張壓雖未能降至正常對照組水平，但差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；卡托普利組及中藥高劑量組的胸主動脈壁厚度較均勻，內壁較整齊光滑，2組形態(tài)更趨于正常對照組；中藥高劑量組、卡托普利組IMT、LD及IMT/LD值更接近于正常對照組，與模型對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。由此可見，石決牡蠣湯中、高劑量組具有一定血管保護作用。

ET-1具有很強的血管收縮及促進平滑肌細胞增殖的作用，當ET-1釋放增加時，提示血管內皮細胞受損[7]。NO是內皮源性舒張因子，NO形成后與受體結合激活鳥苷酸環(huán)化酶，促進三磷酸鳥苷酸（GPT）環(huán)化而產生環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），cGMP可通過抑制平滑肌收縮、調節(jié)血管舒縮節(jié)律等功能[8]。本研究結果顯示：治療8周后，模型對照組血清ET-1水平增高，NO水平降低，表明SHR存在血管內皮損傷；而石決牡蠣湯中、高劑量組及卡托普利組ET-1水平顯著降低，NO水平顯著升高，與模型對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。再結合這3個有效治療組大鼠血壓及血管組織學變化，我們認為，其血壓雖未能降至正常水平，但石決牡蠣湯可能通過降低ET-1含量，增加NO含量，起到舒張血管、抑制血管平滑肌增殖、保護血管內皮的作用。

近年來研究表明，p38MAPK信號通路可參與血管VSMC增殖、ECM合成與降解、內皮細胞損傷等多種病理生理過程，在血管重構中起重要調控作用。因此，p38MAPK有可能成為高血壓血管重構的治療靶點[9]。在受損心臟組織的重塑過程中，p38MAPK發(fā)生活化可引起心肌細胞功能障礙[10]。Seiji等[11]研究自發(fā)性高血壓腦卒中大鼠和WKY大鼠的主動脈平滑肌細胞發(fā)現(xiàn)，p38MAPK表達水平在自發(fā)性高血壓大鼠中顯著升高。袁國強等[12]研究表明，抑制p38MAPK通路對TNF-α誘導的EC細胞eNOS表達降低、ET-1表達增高具有拮抗作用。結合以上研究結果，我們認為，中、高劑量石決牡蠣湯可能通過抑制p-p38MAPK的表達水平起到保護血管內皮細胞、抑制血管平滑肌細胞增殖作用的。

綜上所述，石決牡蠣湯具有一定的降壓作用，并可改善自發(fā)性高血壓大鼠胸主動脈損害，其原因可能通過對p38MAPK通路的調控和對血漿ET/NO的調節(jié)，從而改善自發(fā)性高血壓大鼠血管重構。

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【責任編輯：黃玲，侯麗穎】

Mechanism Study of Shijue Muli Decoction in Improving Vascular Remodeling of Spontaneously Hypertensive Rat Through p38MAPK Signaling Pathway

TONG Xiaoyun1，ZHOU Min2，YU Maoqiang3，LI Xiao1，ZHANG Li1，XIE Jian1
（1.The First Affiliated Hospital of Yunnan College of Traditional Chinese Medicine，Kunming 650021 Yunnan，China；2.Postgraduates in 2014，Yunnan College of Traditional Chinese Medicine，Kunming 650500 Yunnan，China；3.The Second People’s Hospital of Lishui City，Lishui 323000 Zhejiang，China）

ObjectiveTo explore the effect of Shijue Muli Decoction（SMD）on improving vascular remodeling of spontaneously hypertensive rats（SHRs）by p38MAPK signaling pathway.MethodsForty 16-week old SHRs were randomly divided into model control group，high-，middle-and low-dose SMD groups，and Captopril group，8 rats in each group.In addition，8 Wistar-Kyoto rats were used as the blank control group.After 8-week medication，pathological features of thoracic aorta were observed by HE staining，intima-media thickness（IMT）and lumen diameter（LD）were measured by computer image analysis system，serum endothelin（ET-1）level was detected by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA），serum nitric oxide（NO）level was detected by nitrate reductase method，and the expression of phosphorylated-p38MAPK（p-p38MAPK）in the thoracic aorta was determined by immunohistochemistry.ResultsCompared with the model control group，the values of systolic blood pressure and diastolic blood pressure as well as ET-1 level were lower and NO level was higher in high-and middle-dose SMD groups and Captopril group，and IMT and IMT/LD were markedly decreased in high-dose group and Captopril group（P＜0.05）.The immunohistochemical results showed that the expression levels of p-p38MAPK in the thoracic aorta were inhibited inhigh-and middle-dose groups and Captopril group.ConclusionSMD can improve vascular remodeling of SHRs through inhibiting p38MAPK signaling pathway and ET/NO system.

Shijue Muli Decoction/pharmacology；hypertension/TCD therapy；vascular remodeling；p38MAPK signaling pathway；disesae models，animal；Rats

285.5

A

1007-3213（2016）06-0846-06

10.13359/j.cnki.gzxbtcm.2016.06.021

2016-07-06

童曉云（1973-），女，副教授，博士研究生；E-mail：1724840697@qq.com

云南省科技廳面上項目（編號：2012FB207）