寨卡新認知與疫苗研發(fā)

李蕓蕓

寨卡疫情自2015年在美洲爆發(fā)以來，已有72個國家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)該病，而且2016年美國、法國、德國、新西蘭等11個國家均發(fā)現(xiàn)了寨卡病毒人際傳播的證據(jù)。2016年8月末，英屬維京群島和新加坡成為寨卡病毒最新波及的地區(qū)和國家。

2016年9月9日，新加坡衛(wèi)生部和國家環(huán)境局聯(lián)合發(fā)表聲明說，截至9日中午，新加坡境內(nèi)寨卡病毒感染病例總數(shù)已突破300例，增至304例，其中包括2名孕婦和30名中國公民。

性傳播病例增多

研究和臨床治療讓人們獲得了越來越多的對寨卡病的新認知，同時，這些認知也有助于制定合理和有效的防治寨卡病的新方法和新技術。

近日發(fā)表在英國《柳葉刀》雜志的一篇文章表明，男性感染寨卡病毒后，其精液中的寨卡病毒可以存留93天仍有活性。同時，研究人員推測，男性在感染寨卡病毒后，病毒可能會在男性的精液中長期存在，因此，寨卡病毒在

精液中的存活期可能遠不止93天。至于存留如此長時間的寨卡病毒是否有傳染性，還需要研究結果來證明。

不過，由于寨卡病毒可以在人體體液（包括精液和陰道液）中存留較長時間，研究人員推測寨卡病毒可以通過各種形式的性接觸方式在人群中引發(fā)廣泛傳播，無論是同性戀、異性戀，也無論是男傳女，還是女傳男。這幾方面現(xiàn)在都得到研究結果的初步證實。

美國疾病控制和預防中心（CDC）最近證實，紐約一名從寨卡病毒活躍地區(qū)回來的女性染上了寨卡病，她與其男友做愛時雙方都沒有用安全套，7天后，她的男友也出現(xiàn)了類似寨卡病的癥狀，如發(fā)燒、疲勞、皮疹和身體疼痛，健康部門檢查后確定為寨卡病毒感染。雖然美國疾控中心目前還不是很清楚該女性的寨卡病毒是否通過陰道液或者其他體液傳播給男方，但之前的研究顯示在猴子和人當中，寨卡病毒的確會存在于陰道液中。

至于寨卡病毒的同性戀傳播，2016年4月美國衛(wèi)生局已經(jīng)公開說明，寨卡病毒可以經(jīng)男男性行為傳播。在美國衛(wèi)生局4月份公布的一個病例中，一名男性曾去委內(nèi)瑞拉旅游并在當?shù)馗腥玖苏ú《??；貒?，這名男子將寨卡病毒傳染給了他的男性伴侶，其男性伴侶沒有外出旅游。二人均為對方的固定性伴侶，共同生活近10年。二者均出現(xiàn)發(fā)熱，上身有皮疹并伴瘙癢，眼部感染結膜炎。經(jīng)調(diào)查二人沒有采取安全的性行為方式，因而推斷為男男性行為傳播。不過，目前還沒有女女同性戀傳播寨卡病毒的報道。

由于性傳播途徑傳播寨卡病的病例逐漸增多，因而阻斷性傳播也成為未來減少寨卡病蔓延的一種重要方式。例如，以安全的方式進行兩性生活，最好的方法就是使用安全套。

親密接觸可能染上寨卡病

寨卡病通過人與人的直接接觸傳播也已經(jīng)顯露端倪。2016年9月6日美國《細胞報告》雜志發(fā)表了一項華盛頓大學圣路易斯分校研究人員進行的研究，結果顯示，寨卡病毒能在小鼠的眼睛里存活，并有可能通過眼淚傳播。研究人員通過類似蚊子叮咬的皮下感染方法，讓成年小鼠感染寨卡病毒。7天后，在小鼠的眼睛里發(fā)現(xiàn)了有活性的寨卡病毒；28天后，在小鼠的眼淚中還能發(fā)現(xiàn)寨卡病毒的遺傳物質(zhì)。

這個發(fā)現(xiàn)提示，一旦人感染寨卡病毒，有可能通過淚液傳播寨卡病毒，因此人們?nèi)粘５挠H密行為，如親吻、貼面等接觸感染者的眼淚有可能被感染。同時，這也提出了另一種可能，寨卡病毒也可能藏匿于人的其他體液中，如汗液、唾液等，導致寨卡病更為廣泛的傳播。當然，感染者的汗液和唾液等體液中是否存留寨卡病毒，還需研究來證實。

這一研究也提供了寨卡病毒感染者為何出現(xiàn)眼病癥狀的解釋。例如，一些寨卡病患者可能出現(xiàn)結膜炎，個別患者會出現(xiàn)虹膜、睫狀體及脈絡膜同時發(fā)炎的葡萄膜炎，后者可能造成永久性視力損害。還有三分之一在胎兒階段感染寨卡病毒的新生兒會出現(xiàn)視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜損傷甚至失明。

這種情況表明，改變生活方式的自我防控至關重要。對疑似感染者減少親密接觸，如接吻和貼面等。另外，由于新加坡寨卡病迅速增多，該國的防治措施也有了變化。當然，首先的措施還是滅蚊，新加坡國家環(huán)境局已經(jīng)在發(fā)現(xiàn)寨卡病毒感染病例的社區(qū)和疑似感染區(qū)開展了大規(guī)模滅蚊行動。但是，新加坡衛(wèi)生部也宣布了新的預防方法，將不再隔離懷疑感染寨卡病毒的病人，而是讓他們在驗血或驗尿結果出來前，在家中休養(yǎng)。這也是目前對抗寨卡病的新加坡方式。

由于目前的證據(jù)主要表明寨卡病毒可以導致新生兒小頭癥，因此對于希望孕育孩子的家庭來說，夫妻一方如果從疫區(qū)回來，至少要留有一段時間的觀察期，中國國家質(zhì)檢總局建議為8周，但從上述寨卡性傳播周期時間來看，至少應有3～6個月的觀察期。

寨卡研究的一些新認知也會導致醫(yī)療方式的改變。2016年8月18日發(fā)表在美國《細胞-干細胞》雜志上的一項研究指出，寨卡病引發(fā)的后果不只是新生兒小頭癥，而是包括其引發(fā)的

多種并發(fā)癥，如視力、聽覺并發(fā)癥和癲癇等，因而可以稱寨卡綜合征。同時，寨卡病毒不僅可以影響胎兒大腦，也可以影響成年人的大腦。因為，對成年鼠的研究表明，寨卡病毒可以使小鼠的成年神經(jīng)干細胞增殖速率下降70%～90%。

因此，未來的治療是需要對寨卡綜合征進行全面治療。

疫苗研發(fā)快馬加鞭

對新加坡本土傳播的寨卡病毒的基因組測序表明，當?shù)氐恼ú《驹醋詵|南亞，很可能是20世紀60年代已在東南亞傳播的寨卡病毒亞洲變種，但目前還沒有足夠證據(jù)表明新加坡本土傳播的寨卡病毒和南美洲的寨卡病毒在病理嚴重性或類型方面有差異。

世界衛(wèi)生組織（WHO）認為，需要對不同寨卡病毒株之間是否有關聯(lián)等做進一步的研究。這或許會影響到寨卡疫苗的研發(fā)，但是，目前的疫苗研發(fā)已經(jīng)有了一些初步結果。

寨卡疫苗的研發(fā)現(xiàn)在有幾個方面的好勢頭。首先，全球都重視對這一疾病的疫苗研發(fā)，尤其是很多醫(yī)藥公司，甚至連實力不太強的小公司也加入到這一疫苗研發(fā)的競爭中。世界衛(wèi)生組織2015年的統(tǒng)計表明，已經(jīng)超過15家在國際上比較有名的醫(yī)藥公司參與了競爭研發(fā)寨卡疫苗。

其次，寨卡疫苗的研發(fā)已經(jīng)快馬加鞭進入人體試驗階段，而且有兩種疫苗被美國食品與藥物管理局（FDA）批準進行人體試驗。搶得先機的是Inovio醫(yī)藥公司，2016年6月，美國食品與藥物管理局批準了該公司的名為GLS-5700的疫苗進行人體試驗。這個疫苗將對40名健康志愿者進行注射，以評估該疫苗的效果和安全性。

GLS-5700是一種DNA疫苗，其原理是，采用寨卡病毒的質(zhì)?；颍趯ζつw進行電子輻射后，使質(zhì)粒直接進入人體細胞，隨后產(chǎn)生寨卡病毒蛋白以刺激人體免疫系統(tǒng)，由后者產(chǎn)生抗體，阻止寨卡病毒的入侵。在之前老鼠和猴子的試驗中，GLS-5700疫苗已經(jīng)讓動物產(chǎn)生了較多的抗體和強烈的抗體反應。

與此同時，2016年8月3日，美國食品與藥物管理局又批準了美國國立衛(wèi)生研究所（NIH）下屬的國家過敏癥和傳染病研究所對人體進行另一種寨卡疫苗的試驗，這個試驗將至少在80名18～35歲的健康志愿者身上測試，其中一半人注射2劑疫苗，另一半人注射3劑疫苗。試驗分別在國立衛(wèi)生研究院位于馬里蘭州貝塞斯達的總部、馬里蘭大學醫(yī)學院和埃默里大學三處進行。

美國國家過敏癥和傳染病研究所進行人體試驗的寨卡疫苗也是一種DNA疫苗，它包含病毒的一小段環(huán)狀DNA片斷，即質(zhì)粒。當疫苗被注射到人的肌肉細胞中后，人體細胞會讀取質(zhì)?；?，編碼產(chǎn)生寨卡病毒蛋白，這些蛋白會自我組裝成類似寨卡病毒的顆粒，引發(fā)機體免疫反應。在此前的動物試驗中，這種疫苗已顯示了相當好的效果。

這兩種進行人體試驗的寨卡疫苗都可能在2016年底或2017年初獲得初步結果，但是令人擔憂的是，這兩種疫苗的原理比較一致，顯示了同質(zhì)化。

針對不同的機理研發(fā)疫苗

最近在《自然》雜志發(fā)表的另一篇論文公布了一個好消息，寨卡疫苗可以有不同的類型。

寨卡疫苗可以有兩種形式，即DNA疫苗和由滅活病毒形式制成的疫苗。這兩種疫苗都進行了動物試驗，能讓動物產(chǎn)生抗體，從而有效保護它們不受寨卡病毒的感染。在對小鼠試驗時，這兩種疫苗都能讓小鼠體內(nèi)產(chǎn)生抗體，然后把小鼠暴露于在巴西東北部地區(qū)暴發(fā)的寨卡病毒下，結果讓小鼠獲得了保護（未被感染）。

不過，另一種滅活病毒形式制成的疫苗的研究同樣令人鼓舞。美國沃爾特里德陸軍研究所的研究人員最近研發(fā)了一種寨卡純化滅活病毒疫苗（ZPIV），對非人靈長類動物進行試驗有了較好的結果。該疫苗能夠在初次接種之后的兩周誘導結合抗體和中和抗體產(chǎn)生，在第四周

進行第二次接種能夠進一步促進上述反應。接種了疫苗的恒河猴在暴露于寨卡病毒后，其血液、尿液和其他分泌物中檢測不到病毒存在，說明它們得到了全面保護。該疫苗的人體試驗也有望在2016年開始。

不過，無論是DNA疫苗還是滅活病毒疫苗，要進入臨床使用還需要較長時間。另一方面，寨卡疫苗研發(fā)還存在一些瓶頸，最大的瓶頸在于寨卡病毒與其他黃熱病病毒的相似性和聯(lián)系，使得研發(fā)疫苗陷入較為復雜的境地。寨卡病毒屬于黃病毒，與其相似的是登革熱病毒，它們都屬于黃病毒科黃病毒屬，兩者有大量的抗原重疊。

黃病毒屬的病毒有一個稱為抗體依賴性增強作用（ADE）的特點，不同黃病毒的交叉反應抗體可以促進該病毒對某些類別細胞的感染，導致病毒產(chǎn)量增加，從而增強其致病性?！睹绹茖W院院刊》上新發(fā)表的一項研究表明，人抗登革熱病毒單克隆抗體（HMAb）在體外會與寨卡病毒發(fā)生交叉反應，前者不但不能中和寨卡病毒，反而能提高寨卡病毒的感染性。這就是抗體依賴性增強作用。

同時，人登革熱病毒免疫血清對寨卡病毒有不同程度的部分中和作用，但同樣能增強寨卡病毒的致病性，這也是抗體依賴性增強的結果。研究人員認為，抗體依賴性增強作用的產(chǎn)生是因為抗體經(jīng)過修飾，經(jīng)過修飾的抗體與細胞上免疫球蛋白Fc結合的位點被封閉了。

從這種情況看，寨卡疫苗的研發(fā)既充滿復雜性和不確定性，同時也充滿希望。前者指的是，針對登革熱和寨卡病研發(fā)的疫苗在進行使用后，是否會交叉增強這兩種病毒的致病性，即接種了寨卡疫苗后讓人可能更容易染上登革熱，反之接種了登革熱疫苗后更可能讓人染上寨卡病。后者指的是，既然二者有抗體依賴性增強作用，而且都是通過結合免疫球蛋白在細胞上的結合位點，就有可能研發(fā)針對兩種疾病的聯(lián)合疫苗。當然，最終要等寨卡疫苗研發(fā)出來后，才能知道疫苗的作用和安全性，以及與其他黃病毒屬疾病有無聯(lián)系。

同時，研究人員發(fā)現(xiàn)新加坡的寨卡病毒與拉美的寨卡病毒在基因變異上有差異后，也意味著，針對拉美寨卡病毒的疫苗也許對亞洲的寨卡病毒無效或效果較小，因此需要分門別類地進行針對性的疫苗研發(fā)。

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