射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的療效與安全性分析

康靜波，溫居一，張新紅，方恒虎，張余飛

·臨床研究·

射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的療效與安全性分析

康靜波，溫居一，張新紅，方恒虎，張余飛

目的回顧性對(duì)比評(píng)價(jià)射波刀聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的療效與安全性。方法2012年3月—2014年12月28例復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤經(jīng)射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療的患者，射波刀治療劑量為20～37 Gy/4～6 F，貝伐單抗劑量為5 mg/kg、每2周1次。不良反應(yīng)在治療期間、治療后1個(gè)月評(píng)估；療效在治療后3個(gè)月評(píng)估，隨后每間隔3個(gè)月評(píng)估1次。結(jié)果射波刀聯(lián)合貝伐單抗組治療后3個(gè)月有效率可達(dá)86.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)7.7個(gè)月，平均總生存期達(dá)10.9個(gè)月；射波刀未聯(lián)合貝伐單抗組治療后3個(gè)月有效率可達(dá)69.2%，中位PFS 4.7個(gè)月，平均總生存期達(dá)7.5個(gè)月。2組未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤對(duì)比射波刀單獨(dú)治療有較好的療效、較長(zhǎng)的PFS，其神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)沒(méi)有明顯增加。

高級(jí)別膠質(zhì)瘤；復(fù)發(fā)；射波刀；貝伐單抗

放射治療已被證明是惡性膠質(zhì)瘤最有效的輔助治療之一，但內(nèi)在放射敏感性和周圍正常腦組織耐受劑量的限制，在這些腫瘤中可以從中受益是有限的[1-2]。通過(guò)提高局部腦腫瘤照射劑量以及使用放射增敏劑治療，并沒(méi)有明顯延長(zhǎng)惡性膠質(zhì)瘤患者的生存期[3]。惡性膠質(zhì)瘤是乏氧腫瘤，腫瘤內(nèi)源性表達(dá)缺氧誘導(dǎo)因子-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和VEGF受體，從而表現(xiàn)出豐富的血管生成[4-7]。貝伐單抗，一種人源化單克隆抗體，通過(guò)作用于VEGF達(dá)到抑制血管的生成，目前已被美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的治療[8-10]。貝伐單抗已被單獨(dú)用于或聯(lián)合伊立替康治療復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤[11-13]。

大分割體部立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)對(duì)惡性膠質(zhì)瘤直接殺傷、抑制作用與貝伐單抗對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的抑制作用聯(lián)合將是惡性膠質(zhì)瘤的有效治療策略之一。作者回顧性研究的主要目的是對(duì)比評(píng)價(jià)射波刀聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年3月—2014年12月入組病例共計(jì)28例，其中射波刀聯(lián)合貝伐單抗組15例、射波刀組13例。2組患者的年齡、性別、Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky performance status，KPS)及腫瘤分級(jí)、病灶個(gè)數(shù)、腫瘤大小、既往治療情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

表1 28例病例資料

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①病理診斷明確；②初治經(jīng)過(guò)手術(shù)及術(shù)后放療同步替莫唑胺化學(xué)治療標(biāo)準(zhǔn)治療的復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤；③僅行過(guò)1次放射治療，且距首次放射治療時(shí)間6個(gè)月以上；④KPS＞70分；⑤血常規(guī)、肝腎功能、心肺功能正常，無(wú)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。虎奚洳ǖ吨委熀箅S訪期不低于3個(gè)月，隨訪內(nèi)容包括癥狀、體征、影像學(xué)檢查結(jié)果、不良反應(yīng)，隨訪期內(nèi)至少有1次可評(píng)估的MRI檢查；⑦射波刀治療后未再采取手術(shù)等可能局部根治的治療方案。

排除標(biāo)準(zhǔn):①無(wú)病理診斷；②初治未按照手術(shù)及術(shù)后放射治療同步替莫唑胺化療標(biāo)準(zhǔn)治療；③已行調(diào)強(qiáng)放射治療2次以上；④KPS＜70分；⑤有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病；⑥射波刀治療后隨訪期內(nèi)無(wú)可評(píng)估的MRI檢查；⑦射波刀治療后采取了手術(shù)等可能局部根治的治療方案。

1.3 方法

1.3.1 射波刀治療方法 采用熱塑記憶型面膜固定。所有患者行定位CT掃描，患者平板床面熱塑膜固定，掃描范圍顱頂至鎖骨，掃描條件雙重可視范圍30 cm×30 cm、120 kV、350 mA、層厚2 mm。患者經(jīng)MRI行T1加權(quán)、T2加權(quán)增強(qiáng)掃描，掃描范圍為全顱、層厚3 mm。醫(yī)生結(jié)合CT和MRI定位圖像勾畫靶體積和危及器官，給定處方劑量及劑量限值，治療劑量20～37 Gy/4～6 F，處方等劑量線范圍為79%～88%。將圖像及勾畫好的靶體積和危及器官推至射波刀的服務(wù)器(CyberKnife Rave System，版本C310)，在服務(wù)器上將圖像及勾畫好的靶體積和危及器官加載至計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(kù)。在計(jì)劃系統(tǒng)(CyberKnife Data Management System，版本2.0.1.0)上建立新計(jì)劃，采用六維顱骨追蹤，選擇適合的擺位中心，使得2幅互為正交的參考射野的數(shù)字化重建影像，圖像在前側(cè)和頂部各留1 cm左右的空隙。選擇大小恰當(dāng)?shù)臏?zhǔn)直器進(jìn)行優(yōu)化計(jì)算，包繞95%以上靶體積的劑量作為處方劑量，兼顧總跳數(shù)以及射束數(shù)。經(jīng)主管醫(yī)生確認(rèn)后方可形成可執(zhí)行計(jì)劃。

1.3.2 貝伐單抗治療方法 10例在射波刀治療前開(kāi)始靜脈滴注貝伐單抗，5例于治療過(guò)程中開(kāi)始靜脈滴注貝伐單抗，劑量均為5 mg/kg、每2周1次、28 d為1個(gè)周期，至少完成4個(gè)周期。

1.3.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[14]，瘤體最長(zhǎng)徑總和、全部病灶消失維持4周為完全緩解(complete response，CR)，縮小超過(guò)30%維持4周為部分緩解(partial response，PR)，增加20%為疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)，非PR或PD為病情穩(wěn)定(stable disease，SD)；治療觀察指標(biāo)，近期療效(治療后3個(gè)月復(fù)查MRI):有效率[(CR＋PR/全部患者)×100%]，遠(yuǎn)期療效無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)、總生存期。②患者射波刀治療后3個(gè)月做增強(qiáng)MRI復(fù)查評(píng)價(jià)近期療效，并填寫癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表腫瘤治療的功能一般評(píng)價(jià)中文版(V4.0)評(píng)估是否有生存質(zhì)量改善，計(jì)算治療觀察指標(biāo)、生存質(zhì)量改善率。③采用腫瘤放射治療協(xié)作組急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及腫瘤放射治療協(xié)作組/歐洲癌癥治療研究組織晚期放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)放射反應(yīng)[14]；藥物不良反應(yīng)參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)第3版，分0～Ⅳ級(jí)。

1.3.4 隨訪 隨訪從射波刀治療結(jié)束開(kāi)始，截止到2015年9月31日。射波刀治療結(jié)束后1周、3個(gè)月隨訪，以后每隔3個(gè)月隨訪1次，隨訪率100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(± s)表示，采用Mann-Whitney U或團(tuán)體t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。生存結(jié)果采用Kaplan-Meier生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 按照療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，射波刀聯(lián)合貝伐單抗組15例中，CR 5例、PR 8例、SD 1例、PD 1例，治療有效率86.7%(13/15)；射波刀單獨(dú)治療組13例中，CR 2例、PR 7例、SD 3例、PD 1例，治療有效率69.2%(9/13)。2組治療有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝1.268、P＝0.372)。

2.2 生存期 中位PFS，射波刀聯(lián)合貝伐單抗組7.7個(gè)月、射波刀組4.7個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t＝2.355、P＝0.027)；平均總生存期，射波刀聯(lián)合貝伐單抗組10.9個(gè)月、射波刀組7.5個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t＝2.300、P＝0.030)。2組生存曲線見(jiàn)圖1。

圖1 2組患者生存曲線

2.3 生存質(zhì)量改善 射波刀聯(lián)合貝伐單抗組治療后3個(gè)月，患者自覺(jué)生存質(zhì)量改善率86.7%(13/ 15)；射波刀單獨(dú)治療組治療后3個(gè)月，患者自覺(jué)生存質(zhì)量改善率46.2%(6/13)。生存質(zhì)量改善率射波刀聯(lián)合貝伐單抗組明顯高于射波刀單獨(dú)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝5.440、P＝0.042)。

2.4 不良反應(yīng) 2組治療期間和治療完成后1周出現(xiàn)不同程度的乏力、食欲缺乏、惡心等癥狀。射波刀聯(lián)合貝伐單抗組神經(jīng)系統(tǒng)毒性:5例Ⅲ級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性，其中1例出現(xiàn)較嚴(yán)重的記憶力損害、余4例出現(xiàn)腦水腫，需住院應(yīng)用甘露醇及激素治療；6例Ⅱ級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性，出現(xiàn)乏力、食欲缺乏；2例在靜脈滴注貝伐單抗后出現(xiàn)高血壓2級(jí)；1例出現(xiàn)蛋白尿2級(jí)；1例出現(xiàn)輕度皮膚淤血，給予對(duì)癥治療可恢復(fù)正常。射波刀組4例Ⅲ級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性，因較嚴(yán)重頭痛需要住院行甘露醇和激素治療；3例Ⅱ級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性。2組均未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

惡性膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腦腫瘤，發(fā)病率約為5/10萬(wàn)。目前的標(biāo)準(zhǔn)治療是手術(shù)切除，術(shù)后替莫唑胺同步放化療及輔助治療。盡管歐洲癌癥研究與治療組織的研究結(jié)果顯示，采用標(biāo)準(zhǔn)治療后患者的總生存期與單純放射治療相比有顯著提高，但是多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的遠(yuǎn)期生存依然不佳，大部分的患者在數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā)，局部復(fù)發(fā)是最常見(jiàn)的形式[15]。

目前對(duì)于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療，仍然沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。手術(shù)、化學(xué)治療和放射治療都可以作為補(bǔ)救治療的手段，其中以替莫唑胺及靶向藥物的化學(xué)治療最為常見(jiàn)[16-20]。貝伐單抗單藥治療48例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的研究表明，其也具有一定的抗腫瘤活性，患者的中位PFS為16周，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)到29%，總生存時(shí)間為31周；常見(jiàn)的不良事件為血栓、高血壓[20]。雖然放射治療不是治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的主要手段，但是近年來(lái)關(guān)于SBRT應(yīng)用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤研究報(bào)道卻逐漸增多。與常規(guī)放射治療相比，SBRT能夠進(jìn)行局部腫瘤的高劑量照射，并且減少對(duì)周圍正常組織的放射性損傷。Hallemeier等[21]報(bào)道了用SBRT 18例復(fù)發(fā)或不可切除的纖維狀星形細(xì)胞瘤，中位隨訪8年，1、5、10年生存率分別為94%、71%、71%，有11例(61%)腫瘤進(jìn)展，局部進(jìn)展4例；1、5、10年無(wú)進(jìn)展生存率分別為65%、41%及17%。Combs等[22]回顧性研究59例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者在SBRT后中位生存時(shí)間為8個(gè)月，采用SBRT安全、耐受性好。

為了進(jìn)一步延長(zhǎng)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的生存時(shí)間，研究者們開(kāi)始嘗試把SBRT同化學(xué)治療聯(lián)合治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤；其中，最常用的就是替莫唑胺。替莫唑胺是一種新型烷化劑，臨床前期的研究數(shù)據(jù)顯示，替莫唑胺聯(lián)合放射治療可以產(chǎn)生協(xié)同作用，提高放射治療的療效。而關(guān)于射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤目前相關(guān)的研究較少。貝伐單抗治療腦腫瘤的優(yōu)勢(shì)有直接抑制腫瘤相關(guān)血管生成，使腫瘤相關(guān)血管正?；苯訉?duì)抗高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤中高表達(dá)VEGF的癌細(xì)胞，損壞膠質(zhì)瘤干細(xì)胞周圍的微血管。而放射治療腦部腫瘤通常被認(rèn)為是破壞腫瘤血管的。但臨床前基礎(chǔ)研究表明，放射治療可以通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子-1α介導(dǎo)的途徑刺激腫瘤血管生成，另外放射性壞死組織中VEGF往往是高表達(dá)的[23]；而貝伐單抗不僅能有效抗腫瘤血管生成，而且還可有效減輕放射治療相關(guān)不良反應(yīng)(放射性壞死、水腫)。因此，放射治療聯(lián)合貝伐單抗或許能達(dá)到更好的臨床獲益。Cabrera等[24]報(bào)道的一項(xiàng)前瞻性臨床研究證實(shí)，SBRT聯(lián)合貝伐單抗治療15例復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者是安全有效的，僅1例出現(xiàn)Ⅲ級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。本研究的初步隨訪數(shù)據(jù)對(duì)比證實(shí)，采用射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者較單獨(dú)應(yīng)用射波刀治療有著更好的臨床癥狀改善率、更長(zhǎng)的PFS和總生存期。由于樣本量不足，2組治療有效率并未呈現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

總之，射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤有較好療效和安全性，聯(lián)合替莫唑胺、貝伐單抗藥物或許會(huì)有更好的臨床獲益，但仍有諸多問(wèn)題亟待解決。如放射治療的劑量分割模式，哪些患者是此種治療模式的獲益人群，治療的最佳劑量和療程是多少，哪些患者是嚴(yán)重不良反應(yīng)的高危人群，影響療效的預(yù)后因素有哪些，這些都需要進(jìn)行更為深入的研究。

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Safety and efficacy of Cyberknife adjuvant bevacizumab in patients with recurrent malignant gliomas

KANG Jingbo，WEN Juyi，ZHANG Xinghong，F(xiàn)ANG Henghu，ZHANG Yufei
(Tumor Diagnosis and Treatment Center，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

Objective This study is to evaluate the efficacy and safety of Cyberknife combine with bevacizumab in the treatment of recurrent high-grade glioma.Methods From March 2012 to December 2014，28 cases of recurrent high-grade glioma patients were enrolled，after prior treatment with standard radiation therapy patients with recurrent high-grade glioma received 20—37 Gy/4—6 F of Cyberknife，patients also received bevacizumab(5 mg/kg intravenous)every 2 weeks of 28-daycycles until tumor progression.Toxicity and efficiency were assessed during treatment，and 1 month after Cyberknife.Subsequently，patients were evaluated at 3-month intervals.Results At 3 months after treatment，the total effective rate of the group treated with Cyberknife adjuvant bevacizumab was 86.7%.Median overall survival(OS)was 10.9 months，median progression free survival(PFS)was 7.7 months. The total effective rate of the group treated with Cyberknife was 69.2%.Median OS was 7.5 months，median PFS was 4.7 months.No grade 4 to 5 toxicities of two groups were observed.ConclusionTreatment of high-grade glioma with concurrent Cyberknife and bevacizumab was efficacy and safety，no excessive toxicity.

High-grade glioma；Recurrent；Cyberknife；Bevacizumab

R739.41

B

2095-3097(2016)06-0348-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2016.06.008

2016-02-29 本文編輯:徐海琴)

中華國(guó)際醫(yī)學(xué)交流基金會(huì)先聲抗腫瘤治療專項(xiàng)科研基金(CIMF-F-H001-S001)

100048北京，海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心(康靜波，溫居一，張新紅，方恒虎，張余飛)