劉華平，龔傳明，屈 磊，李 翔，胡海濤，張玉龍

貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞/順鉑治療NSCLC惡性胸腔積液的療效

劉華平，龔傳明，屈 磊，李 翔，胡海濤，張玉龍

目的探索貝伐單抗（BEV）聯(lián)合培美曲塞、順鉑治療非小細胞肺癌（NSCLC）合并惡性胸腔積液（MPE）的療效和安全性。方法選擇我院收治的84例NSCLC合并MPE患者，隨機分入對照組（n=42）和觀察組（n=42），3 w為1個治療周期，所有患者均完成4個周期的治療。對照組于每周期第1 d、3 d胸腔內(nèi)注射順鉑75 mg/m2，每周期第1 d靜脈滴注培美曲塞500 mg/m2；觀察組在對照組治療方案的基礎(chǔ)上，于每周期第1 d胸腔內(nèi)注射BEV 5 mg/kg。比較兩組在治療有效率、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平、患者生活質(zhì)量及不良反應(yīng)等方面的差異。結(jié)果觀察組有效率顯著高于對照組（83.33%vs.64.29%，P＜0.05），且兩組在3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療的各個周期（1～4周期），觀察組VEGF表達水平比對照組降幅更為顯著（P＜0.05）。治療4個周期后，觀察組的情緒和認知得分高于對照組（P＜0.05），且疼痛、呼吸困難、疲勞和食欲下降等的得分低于對照組（P＜0.05）。結(jié)論在NSCLC惡性胸腔積液的治療中，采用培美曲塞/順鉑化療加用BEV的方案，患者VEGF表達水平降幅明顯，生活質(zhì)量較好，療效安全可靠。

貝伐單抗；培美曲塞；順鉑；非小細胞肺癌；惡性胸腔積液；療效

惡性胸腔積液（MPE）是肺癌晚期常見的并發(fā)癥之一，非小細胞肺癌（NSCLC）合并MPE患者中位生存期僅為7～10個月。臨床上一般采用胸腔內(nèi)注射鉑類聯(lián)合培美曲塞等細胞毒性藥物治療。雖然該方法療效較為確切，不良反應(yīng)也輕于全身化療，但只能穿透腫瘤幾毫米[1]，療效難有繼續(xù)提升的空間，亟需探索新的治療方法。研究發(fā)現(xiàn)[2]，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是惡性胸腔積液形成的重要介質(zhì)，重組人源化VEGF抗體貝伐單抗 （BEV）可有效抑制MPE。本研究在培美曲塞/順鉑化療的基礎(chǔ)上，加用BEV治療NSCLC合并MPE，取得了較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選擇我院2011年1月～2014年6月收治的84例NSCLC合并MPE患者為研究對象，納入標準：卡氏評分＞60分，預計可存活時間＞3個月，血常規(guī)和肝腎功能檢查均正常，并排除3個月內(nèi)接受過放化療治療者及既往或當前伴發(fā)其他惡性腫瘤者。研究方案征得患者及家屬知情同意，簽署知情同意書并獲醫(yī)院倫理委員會批準。根據(jù)患者入院次序編號，采用計算機編程計數(shù)將患者完全隨機地分入對照組和觀察組，每組42例，兩組在性別、年齡和癌癥分型等方面比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，表1）。

1.2 治療方法 所有患者均采用B超定位胸腔積液，然后行胸腔穿刺以置入中心靜脈導管，在2～3 d內(nèi)間斷負壓引流至積液引流完畢。3 w為1個周期，所有患者均完成4個周期的治療。對照組于每周期第1 d、3 d胸腔內(nèi)注射順鉑（南京制藥廠有限公司，國藥準字H20030675）75 mg/m2，每周期第1 d靜脈滴注培美曲塞（南京制藥廠有限公司，國藥準字H20080177）500 mg/m2。觀察組在此基礎(chǔ)上，于每周期第1 d胸腔內(nèi)注射BEV（羅氏制藥公司，注冊證號S20120068）5 mg/kg。

1.3 VEGF檢測 分別在治療前1 d及每周期治療后第1 d，取當日胸腔引流積液，3000 r/min離心15 min后取上清液，采用伯樂 680型酶標儀（美國Bio-Rad公司）檢測VEGF表達水平，試劑由R&D Systems公司提供。

1.4 療效及安全性評價 治療4個周期后，根據(jù)WHO組織 《實體瘤客觀療效評價標準》（RECIST 1.1）評定療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。其中，積液完全消失，癥狀完全緩解并持續(xù)＞4 w，為CR；積液減少＞50%，癥狀明顯緩解并持續(xù)4 w以上，為PR；積液減少＜50%，且無增加趨勢，癥狀部分緩解，為SD；積液無減少或增加，需要繼續(xù)抽液，為PD[3]。CR率與PR率之合計為有效率。治療4個周期完成后，采用歐洲癌癥研究治療組織（EORTC）的癌癥患者生活質(zhì)量測定量表EORTC QLQ-30評價患者的生活質(zhì)量情況。治療過程中，注意觀察患者有無不良反應(yīng)，不良反應(yīng)按美國國家癌癥研究院(NCI)的常見毒性標準3.0版分為0～4級。

1.5 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SAS 9.0軟件分析研究數(shù)據(jù)。計量資料以±s表示，組間年齡的比較采用成組t檢驗，治療前后VEGF、生活質(zhì)量得分等方面的比較采用重復測量設(shè)計方差分析；兩組間性別比、癌癥分型、總有效率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 兩組年齡、性別、癌癥分型比較（n=42）

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 觀察組總有效率為83.33%，顯著高于對照組的64.29%（P＜0.05，表2）。

2.2 兩組胸腔積液VEGF比較 治療前，兩組VEGF水平無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組VEGF水平均逐漸降低（P＜0.05）；而在治療的4個周期（1～4）中，觀察組VEGF水平均顯著低于對照組同期水平（P＜0.05），見表3。

2.3 兩組生活質(zhì)量比較 對照組在情緒、認知方面的得分顯著低于觀察組（P＜0.05），在疼痛、呼吸困難、疲勞和食欲下降等方面的得分顯著高于觀察組（P＜0.05），見表4。

表2 兩組療效比較［n（%）］

表3 兩組各時間點胸腔積液VEGF比較(pg/mL， n=42）

表4 兩組生活質(zhì)量評分比較（n=42）

2.4 兩組安全性比較 患者不良反應(yīng)多為1～2級，對癥處理后均能繼續(xù)接受治療。3～4級不良反應(yīng)方面，對照組有3例中性粒細胞減少和2例惡心/嘔吐，觀察組有5例中性粒細胞減少和2例惡心/嘔吐，兩組3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.90%和16.67%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

MPE嚴重影響到患者的預后和生活質(zhì)量，采用胸腔注射化療藥物治療MPE，其殺傷腫瘤細胞的功效和腫瘤局部的藥物濃度均明顯高于全身化療，且不良反應(yīng)也比全身化療輕[4]，現(xiàn)已成為臨床治療MPE的常用方法。

MPE的形成機制包括：血管通透性增加，淋巴、血管回流受阻，肺栓塞所致胸腔積液，低蛋白血癥所致漏出性胸腔積液，VEGF分泌增加等，尤其是VEGF在腫瘤生長、MPE形成中的作用，現(xiàn)已逐漸得到驗證。VEGF是目前已知調(diào)節(jié)腫瘤血管生成最有效的正向調(diào)控因子，且對血管通透性的作用比組胺強5000倍以上，是MPE形成的關(guān)鍵。Waqstaff等[5]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在許多NSCLC都表達較高，在MPE的形成中發(fā)揮強烈的誘導作用。

BEV可抑制內(nèi)源性VEGF與VEGF受體結(jié)合，降低VEGF表達水平，阻斷其增加微血管通透性、促進腫瘤血管生成的生物學作用。還可降低組織間隙壓，增加化療藥物到達腫瘤細胞的濃度，促進腫瘤血管的正?；?，有效抑制胸腔積液形成。本研究結(jié)果顯示，觀察組有效率顯著高于對照組，提示BEV聯(lián)用培美曲塞/順鉑，可更好地控制MPE。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著治療周期的增加，兩組VEGF表達均比其自身治療前有顯著下降，但觀察組降幅更為明顯，與Ozdemir等[6]結(jié)論一致。在患者生活質(zhì)量方面，本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組在情緒、認知方面的得分顯著高于對照組，而在疼痛、呼吸困難、疲勞和食欲下降等方面的得分則顯著低于對照組，提示加用BEV可更有效地提高患者的生活質(zhì)量，與陳雷等[7]研究一致。兩組不良反應(yīng)對癥處理后均可得到有效控制，加用BEV并未明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，說明觀察組治療方案安全可靠。

因此，在培美曲塞/順鉑化療的基礎(chǔ)上，加用BEV治療NSCLC并發(fā)MPE，可顯著改善治療效果，降低VEGF表達水平，提高患者生活質(zhì)量，且未明顯增加不良反應(yīng)，值得在臨床推廣應(yīng)用。當然，本研究樣本量尚不十分充足，對患者遠期生存質(zhì)量尚未進行跟蹤觀察，這還有待多中心臨床試驗進行長期的隨訪研究論證。

[1] Kitamura K,Kubota K,Ando M,et al.Bevacizumab plus chemotherapy for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer with malignant pleural effusion[J].Cancer Chemotherapy and Pharmacology,2013,71(2):457-461.

[2] Bradshaw M,Mansfield A,Peikert T.The role of vascular endothelial growth factor in the pathogenesis,diagnosis and treatment of malignant pleural effusion [J].Current Oncology Reports,2013,15(3):207-216.

[3] 曲博,姜威,周志明.貝伐單抗聯(lián)合順鉑治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液的臨床研究 [J].中國醫(yī)科大學學報,2015,44(7):648-652.

[4] Huang XE,Wei GL,Huo JG,et al.Intrapleural or intraperitoneal lobaplatin for treatment of patients with malignant pleural effusion or ascites[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 2013,14(4):2611-2614.

[5] Wagstaff AJ,Keam SJ,McCormack PL.Bevacizumab plus Platinum-based chemotherapy[J].BioDrugs,2009,23(3):187-196.

[6] Ozdemir O,Altintas O,Altintas L,et al.Comparison of the effects of subconjunctival and topical anti-VEGF therapy (bevacizumab)on experimental corneal neovascularization[J]. Arquivos Brasileiros De Oftalmologia,2014,77(4):209-213.

[7] 陳雷,夏書月.貝伐單抗聯(lián)合順鉑治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液的效果和安全性 [J].上海交通大學學報醫(yī)學版,2015,35(8): 1194-1198.

Efficacy of bevacizumab combined with pemetrexed/cisplatin on treatment of NSCLC patients with MPE

Liu Huaping,Gong Chuanming,Qu Lei,Li Xiang,Hu Haitao,Zhang Yulong Respiratory Department of Internal Medicine,Hospital 161 of PLA,Wuhan,Hubei,430012,China

Objective To explore the efficacy and safety of bevacizumab (BEV)combined with pemetrexed/cisplatin on treatment of nonsmall-cell lung cancer(NSCLC)patients with malignant pleural effusion(MPE).MethodsA total of 84 patients with NSCLC complicated with MPE admitted to our hospital were selected and random ly divided into the control group and the observation group(n=42,respectively).All patients were treated for four cycles,with three weeks as one treatment cycle.The control group was treated with 75 mg/m2 cis-platinum complexes by intrathoracic injection on the first day and the third day of each cycle and intravenous drip of 500 mg/m2pemetrexed on the first day of each cycle;the observation group was further treated with BEV 5 mg/kg by intrathoracic injection on the first day of each cycle.The differences in efficiency,VEGF level,life quality of patients and adverse reactions were compared between the two groups.ResultsThe effective rate in the observation group was significantly higher than that in control group(83.33%VS 64.29%,P＜0.05),and there was no significant difference in the incidence of gradeⅡ orⅣadverse reactions between the two groups(P＞0.05).In each treatment cycle(1-4),the VEGF expression level in the observation group decreased more significantly than that in the control group(P＜0.05).After four treatment cycles,the emotional and cognitive scores in the observation group were higher than those in the control group(P＜0.05),while the pain,dyspnea,fatigue and loss of appetite scores in the observation group were lower than those in the control group(P＜0.05).ConclusionThe therapy of BEV combined with pemetrexed/cisplatin in the treatment of NSCLC complicated with MPE can greatly lower the expression level of VEGF,improve the life quality of patients and has reliable efficacy.

BEV;pemetrexed;cisplatin;NSCLC;MPE;efficacy

R 734.2

A

1004-0188（2016）12-1448-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.12.029

2016-04-24）

430012武漢，解放軍161醫(yī)院呼吸內(nèi)科