中醫(yī)藥抗肺纖維化作用實驗研究進展

陸明+鄭潔

【中圖分類號】R593 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2016）12-0-01

肺纖維化是一種以肺間質病變?yōu)樘卣鞯穆苑尾考膊?，多?shù)患者發(fā)病較為隱匿，僅表現(xiàn)為進行性呼吸困難和刺激性干咳。隨著病情持續(xù)進展，半數(shù)以上的患者最終死于呼吸衰竭。當前臨床上對于肺纖維化的治療主要使用糖皮質激素和免疫抑制劑類藥物，這類藥物可抑制炎癥反應以及免疫過程，對于病變主要表現(xiàn)為肺泡炎癥的患者可起到一定的治療作用，但在廣泛肺間質纖維化期則無治療效果。近些年來，一些臨床學者運用中醫(yī)中藥治療肺纖維化取得了良好的療效，中醫(yī)藥在防治肺纖維化方面取得了很好的效果，并且顯示出良好的前景，本文對近年來中醫(yī)藥抗肺纖維作用的實驗研究進展進行綜述。

1.中醫(yī)對肺纖維化的認識

在中醫(yī)傳統(tǒng)著作中，雖然對本病沒有確切的記載，但是現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)肺纖維化患者的臨床表現(xiàn)及特點，將其歸屬于中醫(yī)的“肺萎”、“喘證”以及“肺痹”等范疇。由于肺纖維化的發(fā)病機制較為復雜，因此臨床各家對于其病因病機的認識各有不同：

劉建秋[1]認為本病的病機在于氣虛血瘀、痰熱互結、痹阻脈絡，屬本虛標實證，肺腎氣陰兩虛為本，外邪、淤血、痰濁、熱毒為標，總結其臨床常見證型

為氣虛血瘀型和痰熱壅肺型。吳之煌[2]等認為本病的發(fā)生是由于勞欲久病致氣虛血瘀，痰濁伏內，引起氣機升降失調，痰瘀互結，痹阻肺絡與氣道，導致肺失清肅，從而致病，且久病及腎，出現(xiàn)腎不納氣而喘促。王新華[3]等認為肺間質纖維化病機特點是正虛為主， 并由肺氣虛漸至腎氣虛， 瘀血、痰、熱貫穿疾病始終。趙勤萍[4]認為肺間質纖維化的病機特點為虛、痰、瘀， 在疾病早期或急性期， 多強調以實為主的虛實相兼為患， 突出痰、瘀與氣血互結致病的重要性。宋建平[5]則認為， 本病病機與《金匱要略》所論氣短癥狀的肺痿、虛勞、濕痹、歷節(jié)、胸痹等病機有相似之處， 肺間質纖維化病機責之于肺腎虛弱、風濕外邪入中， 邪氣痹阻胸中， 日久脈絡瘀滯， 肺因痹而痿。

2.中醫(yī)藥抗肺纖維化作用的實驗研究現(xiàn)狀

目前中醫(yī)藥在抗肺纖維化作用研究上取得了部分成果，研究主要集中于中藥復方、單味中藥、中藥單體及針灸等方面，且研究已經(jīng)深入到基因、分子水平。

2.1 中藥復方抗肺纖維化作用研究

益氣化纖湯 鄭潔[6]等觀察了益氣化纖湯（人參、生黃芪、桃仁、地龍、白術、柴胡、陳皮、當歸、丹皮、桂枝、茯苓、升麻、赤芍、山茱萸）對肺纖維化大鼠的影響，探討其抗肺纖維化機制，結果發(fā)現(xiàn)益氣化纖湯能減輕肺纖維化大鼠病理改變，降低肺組織羥脯氨酸含量，其作用機制可能與下調TGF-β1表達有關。

養(yǎng)陰化纖湯 巴艷[7] 等多肺纖維化模型大鼠給予養(yǎng)陰化纖湯（冬蟲夏草、麥門冬、丹參、川芎和桔梗等組成）治療，測定BALF上清液中炎癥因子及羥脯氨酸水平，探討?zhàn)B陰化纖湯抗肺纖維化抗肺纖維化可能的機制。結果發(fā)現(xiàn)養(yǎng)陰化纖湯對肺纖維化的機制可能與影響炎癥介質的分泌，降低肺組織TNF-α、ET-1和HYP的含量有關。

丹芍化纖膠囊 韓冰，謝汝佳等[8]觀察了丹芍化纖膠囊對肺纖維化大鼠肺組織病理變化及肺組織中GRP78及NF-κB蛋白的表達的影響，結果發(fā)現(xiàn)經(jīng)丹芍化纖治療后，大鼠肺組織中GRP78及NF-κB蛋白表達顯著降低。丹芍化纖膠囊對肺纖維化的干預機制可能與抑制肺組織中GRP78及NF- κ B的表達，減輕內質網(wǎng)應激所引起的損傷有關。

通痹化纖方 樊茂蓉 [9]等觀察了通痹化纖方（生黃芪、南沙參、威靈仙、絡石藤、丹參、紅花、穿山龍、黃芩、生甘草組成）對肺纖維化大鼠血清及支氣管肺泡灌洗液uPA和PAI-1水平、血清TNF-α水平的影響，結果發(fā)現(xiàn)與模型組比較，中藥組TNF-α水平明顯降低；提示通痹化纖方可能通過降低肺纖維化大鼠血清中TNF-α水平，改善肺纖維化大鼠Cydn及RL，從而延緩肺纖維化的進程。

肺痹湯 焦揚，關天宇[10]等用博來霉素復制肺纖維化大鼠模型，觀察肺痹湯（生黃芪、金銀花、當歸、浙貝母、生甘草等組成）對肺纖維化大鼠肺組織中p38分裂原激活蛋白激酶（p38MAPK）以及轉化生長因子（TGF—p1）的表達的影響。 結果發(fā)現(xiàn)肺痹湯能明顯減少博萊霉素所致的大鼠肺組織中p38MAPK及TGF-β1表達。

2.2 單味中藥抗肺纖維化作用機制的研究

丹參 董靜[11]等觀察了丹參水煎液對肺纖維化小鼠病理及NF-κB的影響，結果發(fā)現(xiàn)丹參水煎液能通過抑制實驗性肺纖維化小鼠NF-κB的升高，減輕其肺部病理損害達到抑制肺纖維化作用。

黃芪 彭清等[14]對模型大鼠予以黃芪注射液腹腔注射治療，觀察黃芪對肺纖維化大鼠肺組織金屬蛋白酶水平影響，結果發(fā)現(xiàn)黃芪能使肺組織中MMP-2和TIMP-1mRNA的表達量均較模型組減少，黃芪干預肺纖維化形成的機制可能是其能在一定程度上調整MMP-2和TIMP-1比值使其趨于平衡， 延緩甚至抑制纖維化的進程。

沙參 姚 嵐[13]等的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)沙參可顯著下調博來霉素致肺纖維化大鼠TGF-β1及TNF-α蛋白的表達，其對肺纖維化治療作用機制可能是通過下調TGF-β1及TNF-α蛋白的表達。

虎杖 宋康 [14] 等對肺纖維化模型大鼠給予虎杖流浸膏灌胃治療，探討虎杖對肺纖維化防治機制，結果發(fā)現(xiàn)虎杖流浸膏能促進肺纖維化大鼠血清中IFN-γ的分泌，抑制IL-4的分泌，從而調節(jié)了Th1/Th2細胞因子失衡，使肺泡炎和肺纖維化病變減輕。

當歸 柴文戍[15] 等對模型大鼠給予當歸注射液腹腔注射治療，觀察當歸對肺纖維化大鼠的干預機制，結果發(fā)現(xiàn)當歸注射液可明顯減輕肺纖維化大鼠病理改變，其抗肺纖維化機制可能與下調Ⅰ型膠原含量有關。

2.3 中藥單體抗肺纖維化作用機制的研究

羥基喜樹堿 鄭潔等的研究顯示羥基喜樹堿除了可抑制體外培養(yǎng)的人胚肺成纖維細胞增殖、誘導其凋亡發(fā)揮抗肺纖維化作用外[16-17]，還可通過提高肺組織內MMP-1表達、降低TIMP-1及Ⅰ型膠原表達從而調控細胞外基質的代謝減輕博來霉素致肺纖維化大鼠病理改變[18]。

黃芩總黃酮 馬榮林[19]等對肺纖維化大鼠給予黃芩總黃酮灌服治療，探討其對肺纖維化大鼠干預機制，結果發(fā)現(xiàn)黃芩總黃酮能下調肺纖維化大鼠TGF-β1、Smad2、Smad3 mRNA及α-SMA蛋白水平，黃芩總黃酮可能通過下調TGF-β1信號通路發(fā)揮抗肺纖維化作用。

?；撬?王利平等[20]用含1%?；撬犸嬘盟曃共﹣砻顾刂练卫w維化大鼠，觀察?；撬釋Ψ卫w維化大鼠干預機制，結果發(fā)現(xiàn)?；撬崮芟抡{肺纖維化大鼠TGF-β1及α-SMA蛋白水平，牛磺酸對肺纖維化干預機制可能為抑制肺組織TGF-β1表達及抑制成纖維細胞活化。

阿魏酸鈉 穆茂等[21]用博來霉素氣管滴入復制肺纖維化大鼠模型，給予阿魏酸鈉灌胃治療，探討阿魏酸鈉抗肺纖維化機制，結果發(fā)現(xiàn)阿魏酸鈉能顯著降低肺纖維化大鼠Ⅰ型膠原及Smad4 mRNA的表達。

川芎嗪 程煒等用川芎嗪給肺纖維化大鼠灌胃治療，觀察其對博來霉素誘導的IPF的干預作用，結果發(fā)現(xiàn)川芎嗪可改善IPF模型大鼠肺泡炎和肺纖維化程度。

2.4 針灸治療肺纖維化機制的研究

艾灸 李戎，李文軍等艾灸 “肺俞”、“膏盲”治療肺纖維化大鼠，探討其抗肺纖維化機制，結果發(fā)現(xiàn)艾灸“肺俞”、“膏盲”能降低肺纖維化大鼠肺組織TNF-α含量，升高肺纖維化大鼠肺組織IFN-γ的含量，其抗肺纖維化作用可能與調節(jié)細胞因子平衡相關。

3.問題與展望

目前關于肺纖維化的實驗研究大部分局限于從抗炎、免疫和細胞因子等方面，雖然近年來在分子，基因水平上的研究較前增多，但仍限于少數(shù)中藥。當前最突出的問題是實驗研究多以西醫(yī)建立的博萊霉素致肺纖維化疾病模型為觀察對象，模型過于單一，不能很好地反映肺纖維化的演變過程，不能體現(xiàn)傳統(tǒng)中藥辯證論治的特色。今后可對西醫(yī)建立的疾病模型進行中醫(yī)病證歸屬的探討，努力建立中醫(yī)病證結合、比較符合肺纖維化進程的動物模型，研究時應根據(jù)肺纖維化病程的不同階段及不同證型設立對應模型，而不要以單一模型為主，從各個角度觀察單味中藥或復方防治肺纖維化的作用。此外，在研究中還應注意進行多因素相關分析以確切地了解肺纖維化病變機制及中藥防治作用機制，從而更好地發(fā)揮中藥防治肺纖維化的作用。

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