牛鋒

454003 焦作，解放軍第91醫(yī)院心內(nèi)科

·臨床研究·

替羅非班在不同入徑經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征中的出血風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

牛鋒

454003 焦作，解放軍第91醫(yī)院心內(nèi)科

目的 探討替羅非班在不同入徑經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)中的出血風(fēng)險(xiǎn)。 方法 回顧性分析我院ACS患者403例，按照是否應(yīng)用替羅非班分為替羅非班組和非替羅非班組，評估兩組中不同入徑PCI的出血事件發(fā)生率。結(jié)果 橈動(dòng)脈入徑中，替羅非班組與非替羅非班組不明顯出血事件發(fā)生率的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(6.87% 比5.10%，χ2=0.075，P=0.784)。股動(dòng)脈入徑中，替羅非班組不明顯出血事件發(fā)生率明顯高于非替羅非班組(23.15% 比 9.09%，χ2=4.610，P=0.031)。橈動(dòng)脈入徑中，替羅非班組與非替羅非班組穿刺部位出血發(fā)生率的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.53% 比 1.02%，χ2=0.064，P=0.799)。股動(dòng)脈入徑中，替羅非班組穿刺部位出血發(fā)生率明顯高于非替羅非班組(15.74% 比4.55%，χ2=4.006，P=0.045)。股動(dòng)脈入徑中替羅非班組不明顯出血事件及穿刺部位出血發(fā)生率均明顯高于橈動(dòng)脈入徑中替羅非班組(χ2=11.555，P=0.0006；χ2=14.459，P=0.0001)。結(jié)論 替羅非班在經(jīng)橈動(dòng)脈入徑PCI治療ACS中出血事件發(fā)生率較低，且明顯低于經(jīng)股動(dòng)脈入徑，可遵循指南進(jìn)行個(gè)體化合理應(yīng)用。

替羅非班； 血管成形術(shù)，經(jīng)腔，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈； 急性冠狀動(dòng)脈綜合征； 出血事件

抗血小板治療是急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)治療的基石，并貫穿于其發(fā)病的急性期甚至終身。大量循證醫(yī)學(xué)證實(shí)，ACS患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)圍術(shù)期合理應(yīng)用血小板膜糖蛋白(glyco protein，GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可使其長期獲益[1-4]。其中，替羅非班作為非肽類GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑具有較強(qiáng)的抗栓作用，其在改善微循環(huán)血流及心肌灌注中的顯著作用已得到國內(nèi)外的普遍認(rèn)可。但因替羅非班存在一定的出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是近年來歐美指南對該藥推薦級別做了調(diào)整[1-4]，使得部分國內(nèi)臨床醫(yī)生對其安全性產(chǎn)生了困惑。不同于歐美等國家股動(dòng)脈入徑應(yīng)用的普遍性，橈動(dòng)脈入徑是我國行PCI治療的主要途徑和特色方案，具有易于止血、并發(fā)癥少的特點(diǎn)。為進(jìn)一步評估替羅非班在ACS患者PCI中的出血風(fēng)險(xiǎn)，我們回顧性分析了經(jīng)橈動(dòng)脈及股動(dòng)脈不同入徑行PCI治療的ACS患者的臨床資料并總結(jié)了出血事件的發(fā)生情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2012年1月至2016年1月在我院診療的ACS患者403例，所有患者均符合美國心臟病協(xié)會(huì)/美國心臟病學(xué)會(huì)(AHA/ACC)制定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，均于發(fā)病后12 h內(nèi)行PCI術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能障礙、肝腎功能障礙、嚴(yán)重貧血及哺乳期患者。

按照PCI術(shù)中是否應(yīng)用替羅非班將患者分為替羅非班組和非替羅非班組。其中替羅非班組239例，男129例，女110例，年齡58～79歲，平均(64.8±2.5)歲，ST段抬高型心肌梗死 94例，非ST段抬高型心肌梗死86例，不穩(wěn)定型心絞痛59例，經(jīng)橈動(dòng)脈入徑131例，經(jīng)股動(dòng)脈入徑108例。非替羅非班組164例，男87例，女77例，年齡56～80歲，平均(64.8±2.5)歲；ST段抬高型心肌梗死78例，非ST段抬高型心肌梗死52例，不穩(wěn)定型心絞痛34例，經(jīng)橈動(dòng)脈入徑98例，經(jīng)股動(dòng)脈入徑66例。各組患者在年齡、性別、體重、心率、紅細(xì)胞容積、肌酐清除率及并發(fā)癥等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，見表1。

1.2 治療方法

所有患者均給予常規(guī)治療，包括術(shù)前阿司匹林300 mg口服、氯吡格雷600 mg口服，根據(jù)ACC推薦PCI中肝素的劑量進(jìn)行肝素化：聯(lián)合或不聯(lián)合GPI分別為50～70 IU/kg 或70～100 IU/kg等。兩組患者均為Seldinger穿刺法，其中經(jīng)橈動(dòng)脈入徑PCI術(shù)后即刻拔除鞘管，壓迫止血，無出血后采用彈力繃帶墊以無菌紗布加壓包扎，包扎每2 h減壓5 min，術(shù)后8 h觀察傷口無出血、血腫即可去除彈力繃帶及敷料。經(jīng)股動(dòng)脈入徑PCI術(shù)后4～6 h拔除鞘管，局部壓迫止血，無出血后彈力繃帶墊以無菌紗布加壓包扎，6 h后逐漸減壓，術(shù)側(cè)下肢制動(dòng)24 h后解除彈力繃帶。常規(guī)造影后，替羅非班組均接受了國產(chǎn)鹽酸替羅非班注射液(欣維寧，批號：H20041165，武漢遠(yuǎn)大)靜脈推注，負(fù)荷劑量為10 μg/kg，3 min內(nèi)推注完畢，繼而以0.1～0.15 μg·kg-1·min-1微量泵持續(xù)泵入，維持36 h。兩組介入手術(shù)操作標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范嚴(yán)格依照2012年中國經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南進(jìn)行診治實(shí)施。住院期間觀察兩組出血事件的發(fā)生情況。研究方案已通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者基線資料比較

1.3 出血事件發(fā)生情況

根據(jù)TIMI出血分級標(biāo)準(zhǔn)評估出現(xiàn)事件[5]：大量出血，包括顱內(nèi)出血、明顯出血使血紅蛋白降低>50 g/L；少量出血，包括自發(fā)血尿、嘔血、可察覺出血，且使血紅蛋白降低>30 g/L；不明顯出血，血液丟失未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)者。血小板減少定義為血小板計(jì)數(shù)<60×109/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組出血事件情況比較

橈動(dòng)脈入徑中，替羅非班組與非替羅非班組的不明顯出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.075，P=0.784)。股動(dòng)脈入徑中，替羅非班組不明顯出血事件發(fā)生率明顯高于非替羅非班組(χ2=4.610，P=0.031)。股動(dòng)脈入徑中替羅非班組不明顯出血事件發(fā)生率明顯高于橈動(dòng)脈入徑中替羅非班組(23.15% 比 6.87%，χ2=11.555，P=0.0006)，見表2。

2.2 兩組不明顯出血情況比較

橈動(dòng)脈入徑中，替羅非班組與非替羅非班組穿刺部位出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.064，P=0.799)。股動(dòng)脈入徑中，替羅非班組穿刺部位出血發(fā)生率明顯高于非替羅非班組(χ2=4.006，P=0.045)。股動(dòng)脈入徑中替羅非班組穿刺部位出血發(fā)生率明顯高于橈動(dòng)脈入徑中替羅非班組(15.74% 比 1.53%，χ2=14.459，P=0.0001)，見表3。

3 討論

抗血小板治療是ACS患者行PCI治療圍術(shù)期的主要措施，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑作為抗血小板聚集的主要藥物之一，主要通過阻斷血小板聚集最終通路而發(fā)揮強(qiáng)大的抗血小板作用，大量循證醫(yī)學(xué)研究如EPIC、EPILOG、CAPTURE及IMPACT-Ⅱ等均證實(shí)GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可使行PCI的ACS患者明顯獲益[6]。其中替羅非班抗血小板具有強(qiáng)效、快速、可逆等優(yōu)點(diǎn)，在國內(nèi)外獲得廣泛應(yīng)用，10余年來其在中國臨床應(yīng)用已超過100萬例，臨床實(shí)踐證實(shí)ACS患者PCI圍術(shù)期給予替羅非班進(jìn)行強(qiáng)化抗血小板治療，可明顯減少血栓事件并改善患者預(yù)后。但近年來，由于GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在歐美指南中的推薦級別發(fā)生了一些變化，導(dǎo)致部分國內(nèi)臨床醫(yī)師在實(shí)踐應(yīng)用中也產(chǎn)生了一些困惑。因此，了解替羅非班在ACS患者PCI圍術(shù)期的應(yīng)用安全性及出血風(fēng)險(xiǎn)，對指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用具有重要意義。

表2 兩組出血事件情況比較[例(%)]

表3 兩組不明顯出血情況比較[例(%)]

本研究顯示，不論是否應(yīng)用替羅非班及入徑如何，兩組大量出血事件、少量出血事件的發(fā)生率及血小板計(jì)數(shù)減少發(fā)生率均較低；但替羅非班組股動(dòng)脈入徑者2例(1.85%)出現(xiàn)消化道大量出血，另3例(2.77%)少量出血事件中2例為腹膜后血腫、1例為消化道出血，提示在股動(dòng)脈入徑PCI中出血事件發(fā)生率有偏高趨勢，且一旦發(fā)生均相對較重。本研究進(jìn)一步顯示，橈動(dòng)脈入徑中替羅非班組和非替羅非班組不明顯出血事件發(fā)生率較低，分別為6.87%和5.10%，兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示替羅非班不增加經(jīng)橈動(dòng)脈入徑PCI的出血風(fēng)險(xiǎn)。股動(dòng)脈入徑中替羅非班組不明顯出血事件發(fā)生率高達(dá)23.15%，明顯高于非替羅非班組，提示替羅非班明顯增加經(jīng)股動(dòng)脈入徑PCI的出血風(fēng)險(xiǎn)。為評估具體出血情況，本研究觀察了自發(fā)血尿、消化道出血、牙齦出血、皮膚出血及穿刺部位出血發(fā)生情況，結(jié)果顯示橈動(dòng)脈入徑中替羅非班組穿刺部位出血發(fā)生率與非替羅非班組均較低，分別為1.53%和1.02%，發(fā)生者也多以皮下小范圍的瘀血為主，發(fā)生率兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而經(jīng)股動(dòng)脈入徑中替羅非班組穿刺部位出血發(fā)生率較高，達(dá)15.74%，且明顯高于非替羅非班組(4.55%)。以上結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，替羅非班可明顯增加經(jīng)股動(dòng)脈入徑PCI的出血風(fēng)險(xiǎn)，但出血大多以穿刺部位的皮膚瘀血、穿刺口滲血及穿刺部位的小血腫為主，個(gè)別可出現(xiàn)嚴(yán)重的腹膜后血腫及消化道大出血，可能與股動(dòng)脈穿刺不當(dāng)、壓迫止血困難及替羅非班應(yīng)用后凝血功能障礙密切相關(guān)。近幾年來，盡管歐美指南對GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的推薦級別進(jìn)行了調(diào)整，但并未明確指出具體調(diào)整的藥物，之所以推薦級別有所調(diào)整，可能是鑒于GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在臨床應(yīng)用中導(dǎo)致的出血事件增加有關(guān)，如早期Topol等[7]薈萃分析了1990年以來在41個(gè)國家進(jìn)行的6個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)(PRISM、PRISMPLUS、PURSUIT、PARAGON-LD、PARAGOD-HD和GUSTOⅣ)，結(jié)果顯示GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑較安慰劑組或?qū)φ战M大出血發(fā)生率增高。近期ISARREACT研究[8]也顯示，在 PCI 術(shù)前應(yīng)用氯吡格雷600 mg 負(fù)荷劑量的穩(wěn)定型冠心病患者中發(fā)現(xiàn)，阿昔單抗未影響術(shù)后30 d缺血事件，反而增加出血事件。另外，由于近期鮮有關(guān)于替羅非班的大型臨床研究公布，這也可能是導(dǎo)致國外指南調(diào)整GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑推薦級別的重要原因。值得注意的是，國外所進(jìn)行的PCI大多是經(jīng)股動(dòng)脈入徑，應(yīng)用的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑以阿昔單抗為主，同時(shí)對患者常常采取持續(xù)肝素化措施，股動(dòng)脈入徑的穿刺并發(fā)癥多、壓迫止血困難等特點(diǎn)同時(shí)加上持續(xù)肝素化措施，勢必會(huì)增加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的出血風(fēng)險(xiǎn)。而我國PCI術(shù)主要經(jīng)橈動(dòng)脈入徑完成，該入徑具有壓迫止血方便、穿刺并發(fā)癥少的獨(dú)特優(yōu)勢，且多年來的應(yīng)用使得該技術(shù)在國內(nèi)已非常成熟[9-10]；同時(shí)在國內(nèi)替羅非班的應(yīng)用均根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行劑量的合理調(diào)整[11]，并按照要求減少肝素的使用劑量。因此，在雙重保障下國內(nèi)經(jīng)橈動(dòng)脈入徑行PCI盡管應(yīng)用了替羅非班，但出血風(fēng)險(xiǎn)勢必會(huì)減少，在本研究中也得到了證實(shí)。

總之，在ACS患者中替羅非班在經(jīng)橈動(dòng)脈入徑行PCI中并不增加出血事件的發(fā)生率，而在股動(dòng)脈入徑中卻明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，在強(qiáng)化PCI抗栓治療過程中采用具有中國特色的橈動(dòng)脈入徑可提供更加安全的保障，但仍需遵循相關(guān)指南行個(gè)體化抗血小板治療。本研究作為回顧性研究，樣本量仍偏少，且未從生化層面觀察血小板聚集率的變化，是本研究的不足和局限，在后續(xù)的研究中我們將逐步完善。

利益沖突：無

[1] 方唯一，仇興標(biāo).最新ACC/ESC血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑相關(guān)指南解讀[J].中國介入心臟病學(xué)雜志，2014，22(12)：814-815.DOI：10.3969/j.issn.1004-8812.2014.12.017.

Fang WY，Qiu XB.Interpretation of latest a inhibitors related to platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa in the latest ACC/ESC[J].Chin J Intervent Cardiol，2014，22(12)：814-815.DOI：10.3969/j.issn.1004-8812.2014.12.017.

[2] O′Gara PT，Kushner FG，Ascheim DD，et al.2013 ACCF /AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction：a report of the American College of Cardiology Foundation /American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].Circulation，2013，127(4)：e362-e425.DOI：10.1161/CIR.0b013e3182742cf6.

[3] 2012 Writing Committee Members，Jneid H，Anderson JL，et al.2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction(updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update)：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J].Circulation，2012，126(7)：875-910.DOI：10.1161/CIR.0b013e318256f1e0.

[4] Authors/Task Force members，Windecker S，Kolh P，et al.2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization：The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology(ESC)and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery(EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions(EAPCI)[J].Eur Heart J，2014，35(37)：2541-2619.DOI：10.1093/eurheartj/ehu278.

[5] Blankenship JC.Bleeding complications of glycoprotein Ⅱb-Ⅲa receptor inhibitors[J].Am Heart J，1999，138(4 Pt 2)：S287-296.

[6] 朱建兵，張俊峰.血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑在急性冠脈綜合征應(yīng)用研究的進(jìn)展[J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2015，24(1)：88-91.DOI：10.3969/j.issn.1008-0074.2015.01.26.

Zhu JB，Zhang JF.Reaearch progress of application of platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitors in acute coronary syndrome[J].Chin J Cardiovasc Rehabil Med，2015，24(1)：88-91.DOI：10.3969/j.issn.1008-0074.2015.01.26.

[7] Topol EJ；GUSTO V Investigators.Reperfusion therapy for acute myocardial infarction with fibrinolytic therapy or combination reduce fibrinolytic therapy and glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibition：the GUSTOIV randomized trial[J].Lancet，2001，357(9272)：1905-1914.

[8] Kastrati A，Neumann FJ，Schulz S，et al.Abciximab and heparin versus bivalirudin for non-ST-elevation myocardial infarction[J].N Engl J Med，2011，365(21)：1980-1989.DOI：10.1056/NEJMoa1109596.

[9] 梁思文，陳暉，李虹偉，等.急性下壁心肌梗死患者經(jīng)橈動(dòng)脈使用SAL指引導(dǎo)管直接進(jìn)行操作的隨機(jī)對照研究[J].中國心血管雜志，2015，20(4)：274-277.DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2015.04.009.

Liang SW，Chen H，Li HW，et al.Transradial coronary angiography and intervention by using SAL guiding catheter in patients with acute inferior myocardial infarction：a randomized controlled trial[J].Chin J Cardiovasc Med，2015，20(4)：274-277.DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2015.04.009.

[10] 辛興利，張建剛，耿濤，等.經(jīng)橈動(dòng)脈介入治療無保護(hù)左主干病變的可行性與安全性研究[J].中國心血管雜志，2016，21(1)：27-31.DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.008.

Xing XL，Zhang JG，Geng T，et al.The feasibility and safety of percutaneous transradial coronary intervention for unprotected left main coronary artery lesion[J].Chin J Cardiovasc Med，2016，21(1)：27-31.DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.008.

[11] 何小萍，蘇少輝，葉健烽，等.冠狀動(dòng)脈閉塞段注入替羅非班對急性心肌梗死合并糖尿病患者血流影響的臨床分析[J].中國心血管雜志，2016，21(3)：231-235.DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.03.013.

He XP，Su SH，Ye JF，et al.Influence of intravascular tirofiban injection in occlusion site of coronary artery on patients with acute myocardial infarction complicated with diabetes mellitus[J].Chin J Cardiovasc Med，2016，21(3)：231-235.DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.03.013.

(本文編輯：譚瀟)

Evaluation of bleeding risk in patients with acute coronary syndrome treated with tirofiban after different percutaneous coronary interventions

NiuFeng

DepartmentofCardiology，the91HospitalofPLA，Jiaozuo454003，China

NiuFeng，Email：niufengdp@163.com

Objective To explore the bleeding risk in patients with acute coronary syndrome(ACS)treated with tirofiban after percutaneous coronary intervention(PCI)with different approaches. Methods Retrospective analysis of 403 patients with ACS in our hospital was performed.According to whether tirofiban was used，those patients were divided into the tirofiban group and the non-tirofiban group.The rate of bleeding events after PCI was assessed in both groups. Results For the radial artery approach，there was no significant difference on the rate of non-severe bleeding events between tirofiban group and the non-tirofiban group(6.87%vs.5.10%，χ2=0.075，P=0.784).For femoral artery approach，the rate of non-severe bleeding events was significantly higher in tirofiban group than in non-tirofiban group(23.15%vs. 9.09%，χ2=4.610，P=0.031).For the radial artery approach，there was no significant difference on the rate of bleeding of puncture site between tirofiban group and non-tirofiban group(1.53%vs. 1.02%，χ2=0.064，P=0.799).For the femoral artery approach，the rate of bleeding of puncture site was significantly higher in tirofiban group than in non-tirofiban group(15.74%vs. 4.55%，χ2=4.006，P=0.045).The rate of non-severe bleeding events and bleeding of puncture site of tirofiban was significantly higher in the femoral artery approach than radical artery approach(χ2=11.555，P=0.0006 andχ2=14.459，P=0.0001 respectively).Conclusions Compared with the femoral artery approach，the rate of bleeding events of tirofiban in patients with ACS treated by PCI is lower in the radial artery approach.It is recommended to be used individually based on guidelines.

Tirofiban； Angioplasty，transluminal，percutaneous coronary； Acute coronary syndrome； Bleeding events

牛鋒，電子信箱：niufengdp@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2016.06.010

2016-06-08)