全軍民 姚琪 陶袁 邱樑

312400 嵊州市人民醫(yī)院心內(nèi)科

·臨床研究·

亞臨床甲狀腺功能紊亂對(duì)急性心力衰竭患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響

全軍民 姚琪 陶袁 邱樑

312400 嵊州市人民醫(yī)院心內(nèi)科

目的 評(píng)價(jià)亞臨床甲狀腺功能紊亂對(duì)急性心力衰竭患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。方法 納入420例急性心力衰竭(AHF)患者。入院24 h內(nèi)測(cè)定甲狀腺激素、腦利鈉肽(BNP)并行超聲心動(dòng)圖檢查。應(yīng)用Logistic回歸和Cox風(fēng)險(xiǎn)模型分析亞臨床甲狀腺功能紊亂與全因死亡的關(guān)系。結(jié)果 在6～49個(gè)月隨訪期間，119例(28.3%)患者死亡，甲狀腺功能正常組與亞臨床甲狀腺功能減退(SHypo)組、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)(SHyper)組的全因死亡率存在差異(分別為26.5%、51.1%、34.5%，log-rankχ2=6.172，P=0.046)。多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，年齡、BNP、左室射血分?jǐn)?shù)、甲狀腺激素、游離甲狀腺激素、SHypo(危險(xiǎn)比：1.147，95%CI：0.971～1.352，P=0.012)是AHF患者全因死亡的預(yù)測(cè)因素。血清三碘甲狀腺原氨酸，游離三碘甲狀腺原氨酸和SHyper不是全因死亡的預(yù)測(cè)因素。結(jié)論 SHypo是AHF患者的全因死亡獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而SHyper不是全因死亡預(yù)測(cè)因素。

心力衰竭； 亞臨床甲狀腺功能紊亂； 預(yù)后

Fund program：2016 Shaoxing Health and Family Planning Science and Technology Plan(No.2016CX027)

在過(guò)去幾十年，心力衰竭已成為主要的公共健康問(wèn)題。據(jù)OPTIMEIZE-HF注冊(cè)研究報(bào)告，30%的心力衰竭住院患者在60～90 d內(nèi)再入院，期間有9%患者死亡[1]。尤其是急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)發(fā)作，住院期間死亡率為4%～10%，5年死亡率更是高達(dá)50%～60%[2]。甲狀腺功能紊亂作為心衰常見(jiàn)并發(fā)癥，對(duì)心衰影響各自不同。甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退可嚴(yán)重影響心功能。正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征(euthyroid sick syndrome，ESS)表現(xiàn)為血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)水平降低、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4 )及促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)正常或降低，被認(rèn)為是人體對(duì)嚴(yán)重臨床應(yīng)激的適應(yīng)性反應(yīng)，而不是真正的甲狀腺疾病。通常合并ESS的心衰患者預(yù)后特別差。亞臨床甲狀腺功能紊亂，分為亞臨床甲狀腺功能減退(subclinical hypothyroidism，SHypo)和亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)(subclinical hyperthyroidism，SHyper)，表現(xiàn)為T(mén)SH改變而甲狀腺激素水平正常，它們與心衰預(yù)后是否相關(guān)一直存在爭(zhēng)議。多項(xiàng)研究調(diào)查了亞臨床甲狀腺功能紊亂對(duì)心臟預(yù)后的影響，然而結(jié)論不一致[3-4]。這些研究涉及的心衰人群主要為慢性心力衰竭，對(duì)于AHF罕見(jiàn)報(bào)道。本研究目的在于評(píng)價(jià)亞臨床甲狀腺功能紊亂對(duì)AHF患者預(yù)后的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性納入2010年6月至2014年6月本院心內(nèi)科住院AHF患者716例。年齡28～96歲，平均(74.0± 11.2)歲，其中男性375例(52.3%)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合2010年中國(guó)急性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。包括慢性心衰急性失代償618例(其中冠心病433例，風(fēng)濕性心臟瓣膜病122例，退行性心臟瓣膜病34例，擴(kuò)張型心肌病29例)，急性冠脈綜合征22例，高血壓急癥16例，急性心臟瓣膜功能障礙12例，急性重癥心肌炎3例，圍生期心肌病2例，嚴(yán)重心律失常15例，嚴(yán)重腎臟疾病(心腎綜合征)7例，嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓5例，肺栓塞12例，急性右心衰竭4例。

排除標(biāo)準(zhǔn)：近半年內(nèi)接受胺碘酮或類(lèi)固醇類(lèi)藥物治療入組前被排除，入組后根據(jù)甲狀腺功能再排除ESS、甲亢和甲減。共剔除ESS 275例，甲減11例，甲亢10例。

分組方法：最后根據(jù)患者甲狀腺功能結(jié)果分為甲狀腺功能正常組、SHyper組和SHypo組。SHypo定義為T(mén)SH高于正常范圍而FT3、FT4水平正常。SHyper定義為T(mén)SH低于正常范圍而FT3、FT4水平正常[5]。FT3參考值范圍為3.10～6.80 pmol/L，F(xiàn)T4 為12.00～22.00 pmol/L，TSH為0.27～4.20 μIU/L。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

患者入院24 h內(nèi)清晨空腹抽取靜脈血，采用日本日立7600自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖(FPG)、血脂、肝腎功能、電解質(zhì)，采用日本希森美康XE-2100血細(xì)胞分析儀測(cè)定血常規(guī)，采用美國(guó)雅培I2000SR全自動(dòng)免疫發(fā)光分析儀測(cè)定甲狀腺激素、腦利鈉肽(BNP)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。采用荷蘭Philips IU22超聲儀行超聲心動(dòng)描記術(shù)測(cè)定左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)?；颊呷朐汉笥涗浧渥≡簳r(shí)間、既往有無(wú)高血壓、糖尿病、高血脂病史等。通過(guò)電話訪問(wèn)及回顧患者再入院就診的醫(yī)療記錄方式了解患者生存情況，并記錄全因死亡。記錄的死亡指患者在隨訪期間死亡，包括心原性死亡及非心原性死亡，與患者家屬及醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行核實(shí)確定。隨訪截止日期為2015年1月30日。失訪22例，隨訪率94.8%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線臨床特征比較

符合研究標(biāo)準(zhǔn)的420例AHF患者年齡31～94歲，平均(75.0±11.6)歲，病程(7.3±3.8)年，其中甲狀腺功能正常者344例，SHypo患者47例，SHyper患者29例。如表1所示，與甲狀腺功能正常組相比，SHyper以高血壓患者多見(jiàn)，其與T4、FT4，總膽固醇水平偏低相關(guān)；而SHypo與T4、FT4、LVEF水平偏低，總膽固醇水平、LV、LA、RA偏高相關(guān)。病程長(zhǎng)短、既往服藥史、其他疾病情況、隨訪時(shí)間、入院時(shí)重要體征、血糖、BNP等檢驗(yàn)指標(biāo)三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 按甲狀腺功能分組的AHF患者基本特征

2.2 基線變量與亞臨床甲狀腺功能紊亂的關(guān)系

420例患者的單因素Logistic回歸分析顯示，SHypo與性別、T4、FT4、BNP、LVEF相關(guān)，SHyper與高血壓、T4、FT4相關(guān)。矯正性別變量后，多因素Logistic回歸分析顯示，SHypo與T4、FT4、BNP、LVEF相關(guān)， SHyper與FT4相關(guān)(表2)。

2.3 亞臨床甲狀腺功能紊亂與全因死亡的關(guān)系

在420例AHF患者中，在6～49個(gè)月隨訪期間，119例(28.3%)死亡，失訪22例(5.2%)。隨訪期間，甲狀腺功能正常組與SHypo、SHyper組的全因死亡率存在差異(分別為26.5%、51.1%、34.5%，log-rankχ2=6.172，P=0.046)(圖1)。甲狀腺功能正常組與SHypo、SHyper組1年、3年死亡率分別為15.4%、19.1%、13.8%和24.5%、40.4%、31.0%。

2.4Cox風(fēng)險(xiǎn)模型分析

單因素分析顯示年齡、高血壓、血肌酐、T4、FT4、T3、BNP、LVEF、SHypo是AHF患者全因死亡的預(yù)測(cè)因子。

表2 AHF患者的單/多因素Logistic回歸分析

圖1 甲狀腺功能正常、SHypo、SHyper組患者全因死亡率的Kaplan-Meier生存曲線

表3為Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果，每一個(gè)參數(shù)均單獨(dú)作為解釋死因的變量進(jìn)入模型。根據(jù)臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義調(diào)整變量后，多因素Cox分析顯示年齡、BNP、LVEF、T4、FT4、SHypo(危險(xiǎn)比：1.147， 95%CI：0.971～1.352，P=0.012)是AHF患者全因死亡的預(yù)測(cè)因素，而高血壓、T3、FT3和SHyper不是全因死亡的預(yù)測(cè)因素。

3 討論

亞臨床甲狀腺功能紊亂在臨床中并不少見(jiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道SHypo在成人中發(fā)生率為4%～10%， SHyper發(fā)生率為0.7%～12.4%[6]，本研究中SHypo發(fā)生率為11.2%，Shyper發(fā)生率為6.9%，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。既往研究報(bào)道中亞臨床甲狀腺功能紊亂以女性患者多見(jiàn)[3]，同樣本研究中女性患者發(fā)生率稍高，但性別之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

SHyper對(duì)患者影響，眾多研究結(jié)論不同[7-9]。Ochs 等[7]薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)SHyper 輕度增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)薈萃分析顯示SHyper患者的全因死亡率顯著增加(HR：1.41)，而且風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增加而增加[8]。近期Collet等[9]的薈萃分析還發(fā)現(xiàn)TSH水平越低，SHyper患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。

表3 AHF患者全因死亡Cox回歸分析

SHypo對(duì)患者影響結(jié)論也不一致。Ochs等[7]薈萃分析顯示SHypo增加患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。而Gencer等[6]的研究顯示SHypo與冠心病發(fā)生、冠心病死亡、心衰風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，與全因死亡無(wú)關(guān)。Rodondi等[10]的薈萃分析顯示，SHypo沒(méi)有明顯增加患者的整體死亡風(fēng)險(xiǎn)。近期一項(xiàng)研究只發(fā)現(xiàn)ESS是HF預(yù)后不良的指標(biāo)，但SHyper和SHypo均不引起調(diào)整年齡后的死亡率增加[3]。最近Li等[4]的一項(xiàng)前瞻性研究顯示SHypo和SHyper患者均有較高的死亡率，但調(diào)整各項(xiàng)危險(xiǎn)因素后，只有SHyper是全因死亡的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。造成上述結(jié)果不一的原因可能與各研究納入人群的年齡、性別、種族、隨訪時(shí)間不同，以及所采用定義不同等有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)SHypo增加AHF患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，而SHyper對(duì)患者死亡無(wú)明顯影響。傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如LVEF等是AHF患者的死亡預(yù)測(cè)因子，調(diào)整這些因素后，SHypo依然是獨(dú)立的預(yù)后預(yù)測(cè)因子。本研究中人群的病因、性別、種族、病例數(shù)，以及納入Cox多因素分析的變量等不同可能是與既往研究結(jié)論不同的原因。

本研究中AHF患者平均病程(7.3±3.8)年，各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多數(shù)患者為L(zhǎng)VEF降低心衰(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HF-REF)，少部分為L(zhǎng)VEF保留心衰(heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HF-PEF)。由于病程長(zhǎng)，導(dǎo)致心臟明顯擴(kuò)大，心功能差，LVEF低，預(yù)后不佳。再加上部分患者未定期隨訪和規(guī)律服藥，容易導(dǎo)致慢性心衰急性發(fā)作。

本研究中絕大多數(shù)患者為老年人，年齡老化帶來(lái)的心肌細(xì)胞凋亡，間質(zhì)纖維化，以及心肌肥厚、重構(gòu)等本身可引起心功能不全(尤其是舒張功能減退)。存在慢性退行性疾病如冠狀動(dòng)脈硬化或心臟瓣膜的改變時(shí)，心衰風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。SHypo患者可出現(xiàn)心臟功能異常，如左心室功能失調(diào)，靜息時(shí)和運(yùn)動(dòng)時(shí)收縮功能下降。甲狀腺激素水平不足會(huì)使一氧化氮分泌減少引起內(nèi)皮功能改變，使血管平滑肌細(xì)胞的松弛受損，引起全身血管阻力、動(dòng)脈僵硬度增加，舒張狀態(tài)時(shí)冠狀動(dòng)脈阻力增加，灌注進(jìn)一步減少[11-13]。高TSH水平還與左心室每搏輸出量減少，心臟指數(shù)下降相關(guān)[12]。SHypo可引起血脂紊亂，尤其總膽固醇和低密度脂蛋白增加。本研究中SHypo組總膽固醇水平較甲狀腺功能正常組升高。近期的普伐他汀對(duì)老年人的風(fēng)險(xiǎn)前瞻性研究證實(shí)，SHypo可促進(jìn)心衰的發(fā)展，增加心血管事件的發(fā)生[14]。 SHypo增加AHF患者轉(zhuǎn)歸不良可能是多方面因素的結(jié)果。

有幾項(xiàng)小規(guī)模試驗(yàn)表明SHypo患者甲狀腺功能恢復(fù)至正常，異常的心臟、血管結(jié)構(gòu)參數(shù)可正常化[15]。為了解SHypo治療的效果和明確篩查和治療建議，最近一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)TRUST(Thyroid Hormone Replacement for Subclinical Hypo-Thyroidism Trial)研究由歐盟委員會(huì)資助啟動(dòng)[6]。這是一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究，納入3 000例持續(xù)性SHypo老年患者，評(píng)估甲狀腺素替代治療的作用。觀察結(jié)果包括心血管事件、健康相關(guān)的生活質(zhì)量、肌肉力量、認(rèn)知功能。該研究將為甲狀腺替代治療能否使SHypo患者獲益提供有力的循證學(xué)依據(jù)，讓我們拭目以待。

總之，本研究顯示SHypo是AHF患者獨(dú)立的全因死亡預(yù)測(cè)因素，而SHyper不是全因死亡預(yù)測(cè)因素。

利益沖突：無(wú)

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(本文編輯：周白瑜)

Long-term influence of subclinical thyroid dysfunction on acute heart failure patients

QuanJunmin，YaoQi，TaoYuan，QiuLiang

DepartmentofCardiology，ShengzhouPeople′sHospital，Shengzhou312400，China

QuanJunmin，Email：hps225@126.com

Objective To evaluate the long-term influence of subclinical thyroid dysfunction on acute heart failure (AHF) patients. Methods A total of 420 AHF patients were enrolled in this study.Thyroid function，B-brain natriuretic peptide (BNP) and echocardiogram were tested within 24 h after admission.Relationship between subclinical thyroid dysfunction and all-cause death was analyzed byLogisticregression andCoxrisk model. Results During follow-up time of 6～49 months，119 patients(28.3%)died.All-cause mortality was significantly different between euthyroidism group，subclinical hypothyroidism (SHypo)group and subclinical hyperthyroidism (SHyper) group(26.5%，51.1% and 34.5%，respectively，log-rankχ2=6.172，P=0.046).The multivariateCoxhazard analysis demonstrated that age，BNP，left ventricular ejection fractions，thyroxine，free thyroxine，and SHypo (hazard ratio：1.147，95%CI：0.971-1.352，P=0.012) were predictors of all-cause mortality.While triiodothyronine，free triiodothyronine and SHper were not predictors of all-cause mortality. Conclusions SHypo is an independent predictor for long-term all-cause mortality among AHF patients.SHper does not show the predictive value.

Heart failure； Subclinical thyroid dysfunction； Prognosis

全軍民，電子信箱：hps225@126.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2016.06.007

2016年紹興市衛(wèi)生計(jì)生科技計(jì)劃(2016CX027)

2016-05- 08)