龔連，常晶

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院綜合科，北京100020)

糖尿病患者可出現(xiàn)心肌損害，即糖尿病心肌病，這種心肌損害不同于高血壓、冠心病、心臟瓣膜等引起的心肌損害。內(nèi)皮細(xì)胞代謝紊亂在糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展中起到一定作用，本文就此進(jìn)行綜述。

1 正常內(nèi)皮細(xì)胞代謝

內(nèi)皮細(xì)胞中由脂肪酸所生成的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)僅占總量的5%，大部分ATP由葡萄糖提供。糖酵解速率高于脂肪酸或葡萄糖氧化速率的數(shù)倍，并為內(nèi)皮細(xì)胞提供了大約85%的ATP［1］。最近一項(xiàng)報(bào)告顯示，內(nèi)皮細(xì)胞氧化脂肪酸主要供給核苷酸的合成，以供DNA復(fù)制和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖［2］。在大多數(shù)利用葡萄糖供能的細(xì)胞中，起始步驟是糖酵解，然后是線粒體中的氧化反應(yīng)，后者是ATP產(chǎn)生的主要途徑，但內(nèi)皮細(xì)胞的ATP供應(yīng)則相對(duì)獨(dú)立于線粒體氧化途徑——在生理濃度下，99%的葡萄糖通過糖酵解途徑代謝，僅有1%在線粒體內(nèi)進(jìn)入三羧酸循環(huán)［3］。內(nèi)皮細(xì)胞在糖酵解過程中的獨(dú)立性具有重要意義。首先，參與糖酵解的酶精確地分布于細(xì)胞質(zhì)中，接近肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，這能為肌動(dòng)蛋白重排及時(shí)提供ATP，以輔助血管形成和囊泡分泌。其次，心肌細(xì)胞需氧量大，其底物產(chǎn)能主要通過脂肪酸的氧化磷酸化，而內(nèi)皮細(xì)胞通過糖酵解途徑產(chǎn)生ATP，能節(jié)余氧氣和脂肪酸，為其底層的心肌細(xì)胞提供養(yǎng)料。因此，盡管內(nèi)皮細(xì)胞和血流中的氧氣最為接近，但它仍然主要通過糖酵解來產(chǎn)生能量。其三，雖然每摩爾葡萄糖經(jīng)線粒體氧化途徑能產(chǎn)生更多的ATP，但更為快速的糖酵解才能滿足ATP的需求。其四，內(nèi)皮細(xì)胞依賴于糖酵解并非僅僅因?yàn)槟芰?，也因?yàn)樘墙徒猱a(chǎn)生的中間物質(zhì)對(duì)于細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和血管生成是必需的。最后，上述代謝方式使得內(nèi)皮細(xì)胞免遭線粒體電子泄露和化學(xué)反應(yīng)分子［如活性氧(reactive oxygen species，ROS)］的生成所帶來的內(nèi)皮細(xì)胞損傷［4－6］。

糖酵解的發(fā)生首先需要葡萄糖在葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(glucose transporter，GLUT)的幫助下進(jìn)入細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞中有多種不同的GLUT，GLUT1是其中一種重要的類型，這種質(zhì)膜單向轉(zhuǎn)運(yùn)體不僅能幫助葡萄糖從內(nèi)皮細(xì)胞的管腔側(cè)流入胞內(nèi)，也能使其穿過管腔膜的邊界流出。有一些證據(jù)顯示GLUT1的分布集中于基底側(cè)［7］，但由于血管類型(動(dòng)脈、靜脈、微血管)、解剖位置和環(huán)境的不同，內(nèi)皮細(xì)胞之間存在較大的異質(zhì)性，所以該結(jié)論并不適用于所有內(nèi)皮細(xì)胞;若能在微血管內(nèi)皮細(xì)胞中得到證實(shí)，這種分布將允許葡萄糖流出內(nèi)皮細(xì)胞的速率快于其攝取，使得內(nèi)皮細(xì)胞得以將葡萄糖轉(zhuǎn)移至心肌細(xì)胞，以滿足這些底層細(xì)胞的高代謝需求。在內(nèi)皮細(xì)胞中，葡萄糖代謝生成丙酮酸，僅有少于1%的丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)，大多數(shù)轉(zhuǎn)化為乳酸，有氧氧化途徑只產(chǎn)生極少的ATP［3］?？偠灾?nèi)皮細(xì)胞主要依賴于糖酵解供能，葡萄糖和脂肪酸氧化只提供少部分能量。

2 高糖狀態(tài)下內(nèi)皮細(xì)胞代謝變化

2．1 GLUT 分布異常

在內(nèi)皮細(xì)胞中，糖酵解的前提是葡萄糖被GLUT攝取，其中GLUT1占主導(dǎo)地位［7］。過去認(rèn)為GLUT1是一種胰島素非依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)體，因?yàn)镚LUT1的表達(dá)對(duì)高血糖無應(yīng)答，所以在糖尿病時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)高糖無反應(yīng)［8］。但是最近也有研究顯示，暴露于高糖環(huán)境下的內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)通過減少GLUT1來試圖保護(hù)其免受高糖帶來的有害影響，雖然內(nèi)皮細(xì)胞腔面GLUT1減少是一種有利的應(yīng)答，但其在基底側(cè)的減少會(huì)造成外排葡萄糖進(jìn)入心肌細(xì)胞不足，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度異常升高，引起糖酵解抑制和ROS的產(chǎn)生，進(jìn)而引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［9］。

2．2 糖酵解中間產(chǎn)物代謝改變

參與糖酵解途徑的酶(如磷酸果糖激酶)活性降低，能導(dǎo)致糖尿病時(shí)糖酵解降低［4］。糖酵解的停滯使糖酵解中間產(chǎn)物蓄積并轉(zhuǎn)入各種不同的代謝途徑，最終糖尿病造成內(nèi)皮細(xì)胞ROS過量、活性氮類物質(zhì)(reactive nitrogen species，RNS)產(chǎn)生和糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)的過度合成。這些物質(zhì)對(duì)心臟產(chǎn)生重要影響:(1)ROS增多誘發(fā)下游區(qū)轉(zhuǎn)錄因子改變，不僅降低一氧化氮(nitric oxide，NO)生物利用度，而且使內(nèi)皮依賴性血管收縮因子產(chǎn)生和利用增加，從而損傷冠狀動(dòng)脈血管擴(kuò)張，加速血管并發(fā)癥進(jìn)程［10］;(2)AGEs能鈍化NO，損傷冠狀動(dòng)脈血管擴(kuò)張，還能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖能力降低、血管通透性增加和血流受損等，誘發(fā)血管病變［10］，最終造成內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞功能紊亂。

2．3 硫氧還蛋白互作蛋白表達(dá)升高

硫氧還蛋白互作蛋白(thioredoxin-interacting protein，TXNIP)屬于硫氧還蛋白結(jié)合蛋白(thioredoxin binding protein，TBP)的一種，通過抑制硫氧還蛋白系統(tǒng)的功能而發(fā)揮介導(dǎo)氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等作用。TXNIP基因是一種精準(zhǔn)的葡萄糖敏感基因，能對(duì)低胰島素和高血糖產(chǎn)生反應(yīng)［11］。一種觀點(diǎn)認(rèn)為TXNIP直接結(jié)合于GLUT1上使其被胞吞，隨后在溶酶體內(nèi)被降解(急性效應(yīng))，并降低GLUT1 mRNA水平(緩慢作用結(jié)果)［12］。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為TXNIP可逆地結(jié)合在硫氧還蛋白－1(thioredoxin-1，TRX-1)上，但這種結(jié)合能被ROS削弱，使得TXNIP從被氧化的TRX-1上解離下來，以下調(diào) GLUT1［13］。隨著血糖升高和 ROS的產(chǎn)生，TXNIP表達(dá)升高以及它從TRX-1上的解離，都使得GLUT1減少。

2．4 脂肪酸代謝改變

在心肌細(xì)胞中，為保證足夠的能量供應(yīng)，有限的葡萄糖利用使得脂肪酸過度利用。為此，在糖尿病時(shí)心肌細(xì)胞需要攝取、氧化更多的脂肪酸［14］，但這些理論尚未在內(nèi)皮細(xì)胞中得到證實(shí)。在體外，內(nèi)皮細(xì)胞有貯備氧化的能力，即能夠在高代謝需求或應(yīng)激的狀況下提高氧化［3］。然而，與其他高能量需求型細(xì)胞相比，作為進(jìn)行脂肪酸氧化場(chǎng)所的線粒體在內(nèi)皮細(xì)胞中的占比并不大，如在小鼠體內(nèi)，線粒體占心肌細(xì)胞體積達(dá)32%，卻僅占內(nèi)皮細(xì)胞的2% ～6%［15］。因此，內(nèi)皮細(xì)胞中過剩脂肪酸氧化作用的增加日益減小(封頂效應(yīng))，致使這些脂肪酸通過內(nèi)皮遷移或以甘油三酯形式儲(chǔ)存。鑒于細(xì)胞中儲(chǔ)存甘油三酯的有害影響(脂肪細(xì)胞除外)以及脂肪酸過度利用的有害后果，致使后者備受質(zhì)疑［16］。內(nèi)皮細(xì)胞代謝和功能的改變不僅參與其自身的壞死過程，也參與心肌細(xì)胞功能紊亂和細(xì)胞死亡。

3 糖尿病心肌病時(shí)心肌細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間代謝的相互影響

3．1 影響脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)

脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)通過硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycan，HSPG)的連接暫時(shí)結(jié)合在心肌細(xì)胞表面。高糖條件下，內(nèi)皮細(xì)胞分泌乙酰肝素酶，作用于心肌細(xì)胞表面的HSPG［17］，心肌細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答，釋放LPL，其跨過間隙，結(jié)合在糖基磷脂酰肌醇錨定高密度脂蛋白結(jié)合蛋白1(glycosyl-phosphatidyl-inositolanchored high density lipoprotein binding protein 1，GPIHBP1)上。GPIHBP1幫助LPL從內(nèi)皮細(xì)胞的基底側(cè)重新定位于其頂端(腔側(cè))，并充當(dāng)脂蛋白結(jié)合的界面［18］。這使得LPL得以活躍地代謝脂蛋白甘油三酯，并釋放出被轉(zhuǎn)運(yùn)至心肌細(xì)胞的脂肪酸。

乙酰肝素酶誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGFA)從心肌細(xì)胞表面釋放，使GPIHBP1的表達(dá)增強(qiáng)，促使LPL經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞移位，并調(diào)節(jié)脂肪酸向心肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)［19］。但心肌細(xì)胞VEGFA是否能協(xié)助脂肪酸跨內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)尚不清楚。此外，VEGFA還能促進(jìn)脂肪酸結(jié)合蛋白4的表達(dá)［20］，其是一種大量表達(dá)于心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。

由心肌細(xì)胞釋放的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子B(vascular endothelial growth factor B，VEGFB)能通過控制血管內(nèi)皮細(xì)胞脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(fatty acid transport proteins，F(xiàn)ATPs)的表達(dá)而影響內(nèi)皮細(xì)胞的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)［21］，但其在保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞避免脂肪酸過度利用中的作用仍不明確。

3．2 促進(jìn)血管形成

心肌細(xì)胞中，脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)的增加和葡萄糖氧化的降低使得心肌細(xì)胞必須消耗大量氧氣來通過氧化磷酸化高效地代謝這些脂肪酸。為此，心肌細(xì)胞以分泌VEGFA和VEGFB的方式促進(jìn)血管新生，從而提高心肌層氧氣供應(yīng)。VEGFA已被證實(shí)能促進(jìn)血管發(fā)生、形成和動(dòng)脈生成［22］。VEGFA能結(jié)合在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1)和VEGFR2 上［23］，但只有與VEGFR2結(jié)合時(shí)才能激活下游信號(hào)［如細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase，ERK)］，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管形成。在正常情況下，VEGFB即使過度表達(dá)也并不直接參與血管生成［24］，但它卻參與VEGFA誘導(dǎo)血管生成的過程。VEGFB與 VEGFR1結(jié)合導(dǎo)致與 VEGFR1結(jié)合的VEGFA減少，致使更多的VEGFA結(jié)合VEGFR2，以激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)內(nèi)皮遷移和血管形成［25］。除此之外，在VEGFB過度表達(dá)的心肌中，冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)血管量增加超過5倍［26］，這可能與其影響了內(nèi)皮細(xì)胞的存活相關(guān)?？傊?，VEGFB以這兩種方式間接增加血管生成，以保證心肌細(xì)胞脂肪酸氧化增加時(shí)的氧供。

在糖尿病伴隨心肌細(xì)胞VEGFA和VEGFB釋放障礙的情況下，其對(duì)脈管系統(tǒng)的相關(guān)損害將會(huì)導(dǎo)致“氧債”——脂肪酸氧化需氧量超出氧氣轉(zhuǎn)運(yùn)能力，導(dǎo)致心肌細(xì)胞脂肪酸蓄積和進(jìn)行性心力衰竭。

3．3 Forkhead轉(zhuǎn)錄因子的作用

Forkhead轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白O1(forkhead box protein O1，F(xiàn)oxO1)近期也被發(fā)現(xiàn)參與了血管構(gòu)造的調(diào)控［27］。FoxO1是叉頭框蛋白家族的重要成員，其作用與諸多細(xì)胞代謝過程有關(guān)。FoxO1在諸如禁食、營養(yǎng)過剩、胰島素抵抗、糖尿病、感染、敗血癥和缺血等狀況下被激活［28］，而內(nèi)皮細(xì)胞FoxO1過度表達(dá)能造成嚴(yán)重的血管擴(kuò)張［27］。但在糖尿病心肌病時(shí)，F(xiàn)oxO1增加是否可作為內(nèi)皮細(xì)胞的一項(xiàng)特征尚不可知［29］。

4 總結(jié)與展望

糖尿病心肌病是糖尿病并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。高糖狀態(tài)下，心臟內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生的糖、脂代謝紊亂和血管重塑參與糖尿病心肌病的病理生理過程。高糖狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞基底側(cè)GLUT1減少，導(dǎo)致葡萄糖因外排不足而在胞內(nèi)蓄積，而糖尿病時(shí)TXNIP對(duì)GLUT1的影響是對(duì)其下調(diào)機(jī)制的一種解釋;另外，糖酵解相關(guān)酶活性降低致使糖酵解停滯，中間產(chǎn)物蓄積并通過其他途徑代謝，誘發(fā)血管病變。有研究認(rèn)為，內(nèi)皮細(xì)胞氧化脂肪酸的能力有限，使得胞內(nèi)過剩脂肪酸遷移或以甘油三酯的形式儲(chǔ)存，而糖尿病是否增加內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)脂肪酸的攝取和利用尚需進(jìn)一步研究。此外，心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在高糖條件下相互作用，對(duì)代謝產(chǎn)生影響。降低代謝改變?cè)斐傻难趸瘧?yīng)激可能成為未來糖尿病心肌病的研究熱點(diǎn)。

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