王紅，岳偉，孫薇，李兆雷，崔秋子，柴國祿

(佳木斯市骨科醫(yī)院內(nèi)科，佳木斯154002)

高血壓是老年糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者常見的心血管合并癥，是導(dǎo)致老年人心、腦、腎等器官損害和功能障礙的主要原因，其發(fā)病機制至今仍不完全清楚。近年來，脂肪組織分泌的細(xì)胞因子與高血壓發(fā)病的關(guān)系引起了人們的關(guān)注。網(wǎng)膜素(omentin)是新發(fā)現(xiàn)的特異表達于腹部網(wǎng)膜脂肪組織的細(xì)胞因子，具有抗炎癥、調(diào)節(jié)脂代謝、舒張血管及增強胰島素敏感性等作用，是血管內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志物，參與高血壓發(fā)病的病理過程［1］。研究表明［2］，氧化應(yīng)激是高血壓發(fā)病的重要原因，目前有關(guān)老年DM合并高血壓患者血清網(wǎng)膜素與氧化應(yīng)激關(guān)系的研究報道尚少。本研究旨在探討老年DM合并高血壓患者血清網(wǎng)膜素與氧化應(yīng)激的關(guān)系及其可能作用。

1 對象與方法

1．1 研究對象

入選2015年6月至2016年12月期間在我院內(nèi)科治療的老年2型DM患者127例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡＞60歲;(2)符合1999年世界衛(wèi)生組織對DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)炎癥感染、酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥;(2)心、腦、肝、腎等臟器損傷及功能不全。依據(jù)是否合并高血壓分為2組:高血壓組(n=69)和非高血壓組(n=58)。高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2010年中國高血壓防治指南規(guī)定［3］，均為初治或停用降血壓藥2周以上者，排除腎臟、內(nèi)分泌等疾病所致的繼發(fā)性高血壓。另選取我院同期體檢的健康老年人30名作為對照組，其中男性16名，女性14名，年齡61～68(65．64±5．13)歲。本研究經(jīng)過佳木斯市骨科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，批準(zhǔn)文號20150011。

1．2 方法

對兩組患者給予DM教育，控制飲食，適當(dāng)體育鍛煉，口服瑞格列奈(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20103637，1 mg，3次/d)，血糖未達標(biāo)者加服二甲雙胍(上海信誼天平有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020246，0．5 g，3 次/d)。高血壓組患者入院采血后，口服依那普利(上?，F(xiàn)代制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H31022198，10 mg，1次/d)。治療4周。

1．3 研究指標(biāo)及檢測方法

清晨平臥位測右上肢肱動脈血壓3次，間隔5 min/次，取均值，平均動脈壓(mean artery presure，MAP)=舒張壓+1/3脈壓差。空腹≥12 h后，清晨采取肘靜脈血5 ml，離心分離血清，－70℃保存用于血清網(wǎng)膜素、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、超氧化物岐化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-px)的測定。應(yīng)用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法，采用美國RD公司試劑盒測定網(wǎng)膜素。采用南京建成生物工程研究所試劑盒，應(yīng)用硫代巴比妥酸法測定MDA，黃嘌呤氧化酶法測定SOD，二硫代二硝基苯甲酸法測定GSH-px。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20．0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗。兩組指標(biāo)間的相互關(guān)系采用Pearson直線相關(guān)分析。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組患者基線資料比較

高血壓組男性38例，女性29例，年齡61～78(65.37±7.86)歲，DM 病程5～11(6.97±3.23)年，高血壓病程3～12(6．69±3．84)年。非高血壓組男性37例，女性31例，年齡60～79(65．89±7．56)歲，DM 病程5～10(6．21±3．46)年。兩組患者年齡、性別和DM病程間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。

2．2 治療前后各組檢測指標(biāo)水平比較

治療前的組間比較結(jié)果顯示:與對照組相比，兩組患者的網(wǎng)膜素、SOD和GSH-px均顯著降低，而MDA水平均顯著增加，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．01);與非高血壓組相比，高血壓組患者的網(wǎng)膜素、SOD和GSH-px均進一步顯著降低，而MDA水平進一步顯著增加，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．01)。組內(nèi)比較結(jié)果顯示:與治療前相比，高血壓組患者的血清網(wǎng)膜素、SOD、GSH-px均顯著升高，而血清MDA和MAP均顯著降低，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0．01;表1)。

2．3 治療前各組血清網(wǎng)膜素與其余各指標(biāo)間相關(guān)性分析

在對照組和非高血壓組中，血清網(wǎng)膜素與MDA(r對照= －0．062，r非高血壓= －0．098)、SOD(r對照=0．104，r非高血壓=0．101)、GSH-px(r對照=0．078，r非高血壓=0．086)水平均無明顯相關(guān)性(P＞0．05)。在高血壓組中，血清網(wǎng)膜素水平與血清MDA(r=－0．587)和MAP(r= －0．542)水平呈顯著負(fù)相關(guān)(P ＜0．01)，與SOD(r=0．683)和 GSH-px(r=0．596)水平呈顯著正相關(guān)(P ＜0．01)。

3 討論

隨著社會進步和人們生活水平的不斷提高，DM的發(fā)病逐年增加，DM合并高血壓導(dǎo)致的心、腦血管事件與死亡嚴(yán)重威脅老年人健康。揭示老年DM合并高血壓的發(fā)病機制已成國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的熱點。近年研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織產(chǎn)生的細(xì)胞因子脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、瘦素在高血壓發(fā)病中發(fā)揮重要的作用。網(wǎng)膜素是近年發(fā)現(xiàn)的由腹部網(wǎng)膜脂肪組織分泌的細(xì)胞因子。本研究結(jié)果顯示，治療前，合并高血壓的老年DM患者血清網(wǎng)膜素水平較血壓正常老年DM患者明顯降低，合并高血壓的老年DM患者血清網(wǎng)膜素水平與患者MAP呈明顯負(fù)相關(guān);治療后，合并高血壓的老年DM患者的血清網(wǎng)膜素水平升高、血壓降低。提示血清網(wǎng)膜素水平降低參與了老年DM合并高血壓發(fā)病的病理生理過程。

表1 治療前后各組檢測指標(biāo)水平比較Table 1 Comparison of levels of indices before and after treatment among groups(±s)

表1 治療前后各組檢測指標(biāo)水平比較Table 1 Comparison of levels of indices before and after treatment among groups(±s)

MAD:malondialdehyde;SOD:superoxide dismutase;GSH-px:glutathione peroxidase;MAP:mean artery pressure．Compared with control group，＊＊P ＜0．01;compared with non-hypertension group，##P ＜0．01;compared with before treatment，△△P ＜0．01

Control group(n=30)Non-hypertension group(n=58)Hypertension group(n=69)Index Before treatment After treatment Omentin(ng/ml) 57．63 ±5．28## 58．17 ±5．84## 45．96 ±4．87＊＊ 47．64 ±5．16＊＊ 32．48 ±3．52＊＊## 43．17 ±4．06 Before treatment After treatment Before treatment After treatment＊＊△△MDA(nmol/ml) 8．12 ±1．24## 8．64 ±1．56## 13．65 ±2．81＊＊ 12．16 ±3．05＊＊ 19．84 ±3．26＊＊## 12．65 ±2．74＊＊△△SOD(U/ml) 98．47 ±5．36## 97．69 ±5．28## 82．35 ±6．64＊＊ 84．28 ±7．36＊＊ 70．47 ±5．08＊＊## 89．52 ±6．31＊＊△△GSH-px(U/ml) 137．84 ±8．12## 138．76 ±9．07## 112．58 ±6．34＊＊ 115．37 ±7．68＊＊ 88．83 ±4．57＊＊## 110．48 ±6．12＊＊△△MAP(mmHg) 93．6 ±4．1 92．8 ±4．3 94．7 ±4．6 94．7 ±4．6 136．2 ±8．4＊＊## 97．5 ±5．2△△

網(wǎng)膜素水平降低導(dǎo)致老年DM患者血壓升高的可能機制如下。(1)網(wǎng)膜素通過蛋白激酶介導(dǎo)的一氧化氮(nitric oxide，NO)合酶第1117位絲氨酸的磷酸化，增強NO合酶活性，促進血管內(nèi)皮細(xì)胞NO合成［4］。NO是內(nèi)皮舒張因子，具有擴張血管的作用［3］，網(wǎng)膜素水平降低使NO合成減少，從而促進血管收縮、增加外周循環(huán)阻力，最終導(dǎo)致血壓升高。(2)網(wǎng)膜素可促進胰島素介導(dǎo)的脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖，增強胰島素受體后信號通路中Akt B的磷酸化，從而增強胰島素敏感性。血清網(wǎng)膜素水平降低導(dǎo)致胰島素活性降低，引起高胰島素血癥和胰島素抵抗［5］，而胰島素抵抗又是引發(fā)高血壓的重要原因。(3)網(wǎng)膜素通過抑制血小板生長因子BB和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶活性，阻斷 P38/熱休克蛋白27信號通路，抑制平滑肌細(xì)胞增殖遷徙和血管重塑［6］。血清網(wǎng)膜素水平降低引起血管平滑肌細(xì)胞增殖、血管壁重構(gòu)、管腔變狹、外周循環(huán)阻力增加，從而導(dǎo)致老年DM患者發(fā)生高血壓。

MDA是自由基攻擊細(xì)胞膜多價不飽和脂肪酸過氧化的終產(chǎn)物，血清MDA水平反應(yīng)機體氧化應(yīng)激損傷的嚴(yán)重程度。SOD和GSH-px是人體內(nèi)最主要的抗氧化酶，其水平高低反映機體清除自由基抗過氧化損傷的能力［7］。本研究結(jié)果顯示，合并高血壓老年DM患者血清MDA水平升高，SOD和GSH-px水平降低，表明該類患者的抗氧化能力降低，體內(nèi)過氧化損傷增強，發(fā)生了氧化應(yīng)激。

本研究結(jié)果顯示，合并高血壓的老年DM患者血清網(wǎng)膜素水平與血清MDA水平呈顯著負(fù)相關(guān)、與血清SOD和GSH-px水平呈顯著正相關(guān)。合并高血壓的老年DM患者經(jīng)過治療后，血清網(wǎng)膜素、SOD和GSH-px水平升高，MDA水平降低，提示血清網(wǎng)膜素降低可能是發(fā)生氧化應(yīng)激的重要原因，其可能機制如下。(1)胰島素通過抑制NADPH氧化酶抑制體內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)［8］，胰島素能提高機體SOD水平并增強其活性，提高機體抗氧化能力［9］。網(wǎng)膜素降低，胰島素活性降低，機體抗氧化能力減弱，發(fā)生氧化應(yīng)激。(2)NO水平降低，激活核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化應(yīng)激［10］。網(wǎng)膜素激活腺苷一磷酸(adenosine monophosphate，AMP)依賴的蛋白激酶使NO合酶磷酸化，促進血管內(nèi)皮細(xì)胞合成NO［11］。網(wǎng)膜素水平降低，NO合成減少，導(dǎo)致合并高血壓的老年DM患者發(fā)生氧化應(yīng)激。(3)胰島素抵抗是機體發(fā)生氧化應(yīng)激的重要原因［12］。網(wǎng)膜素水平降低，胰島素敏感性降低，加重胰島素抵抗，導(dǎo)致合并高血壓老年DM患者發(fā)生氧化應(yīng)激。(4)網(wǎng)膜素可通過抑制平滑肌細(xì)胞中腫瘤壞死因子－α介導(dǎo)的自由基生成抑制氧化應(yīng)激［13］。

本研究采用依那普利治療老年DM合并高血壓，結(jié)果表明其可提高患者網(wǎng)膜素水平，抑制氧化應(yīng)激，可能機制如下。(1)依那普利通過降低血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)水平，改善胰島素抵抗，促進網(wǎng)膜素生物合成［14］。(2)AngⅡ可通過激活NF-κB引起腎小管上皮等組織的炎癥反應(yīng)［15］。依那普利通過抑制AngⅡ產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)，提高血清網(wǎng)膜素水平。

總之，由血清網(wǎng)膜素水平降低引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)增強，可能是老年DM患者合并高血壓發(fā)病的重要原因之一。因此，提高血清網(wǎng)膜素水平，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，可能成為防治老年DM合并高血壓的一條新途徑。

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