于永鵬，譚蘭

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是腦小血管病變所致的、以微小出血為主要特征的一種腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害[1]，屬于腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）的范疇。由于梯度回波（gradient-recalled echo，GRE）T2*加權(quán)成像（T2*-weighted imaging，WI)及磁敏感加權(quán)成像（susceptibilityweighted imaging，SWI）的使用，進(jìn)一步提高了檢測率。CMBs已成為影響卒中后出血轉(zhuǎn)化、預(yù)后和復(fù)發(fā)、造成認(rèn)知障礙以及年齡相關(guān)能力喪失的重要危險(xiǎn)因素，目前尚無有效的防治手段。本文重點(diǎn)對CMBs的定義及存在的爭議、發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)、影像學(xué)表現(xiàn)及其臨床意義進(jìn)行綜述分析并提出研究展望，以期為CMBs的相關(guān)研究提供啟示。

1 CMBs的定義、診斷依據(jù)及其爭議

當(dāng)前關(guān)于CMBs的定義都是基于影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行描述的。CMBs的病理本質(zhì)是腦內(nèi)微血管破裂或滲漏所致的一種腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害，出血后含鐵血黃素、脫氧血紅蛋白、鐵蛋白等沉積在微血管周圍。CMB在磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）GRE上表現(xiàn)為低信號(hào)圓形或類圓形的腔隙，多數(shù)定義為直徑＜5 mm。CORDONNIER等[2]使用新的腦微出血量表（brain observer microbleed scale，BOMBS），把CMBs分為確定和不確定兩類，為提高其診斷一致性，CMBs大小一般定義為≤10 mm。目前對CMBs的定義仍存在一些爭議，主要集中在以下幾個(gè)方面：①影像學(xué)與病理之間存在差距，未必存在一一對應(yīng)關(guān)系。GRE的低信號(hào)區(qū)可以是出血，也可以是其他病理生理改變或者其他原因?qū)е碌膫斡?。②符合CMBs影像學(xué)表現(xiàn)的病灶并不一定代表急性或慢性腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH），也可能是血液退化產(chǎn)物如含鐵血黃素沉積或是一種具有出血傾向的影像學(xué)表現(xiàn)。③影像學(xué)存在“圖像浮散效應(yīng)”，MRI上顯示的CMBs病灶大小與實(shí)際病灶大小存在差距。針對上述爭議性的問題，GREEBERG等[3]總結(jié)了當(dāng)前關(guān)于CMBs的診斷共識(shí)：①T2*WI顯示低信號(hào)；②病灶呈圓形或橢圓形而非線形；③T2*WI存在圖像浮散效應(yīng)；④常規(guī)T1WI及T2WI圖像上無高信號(hào)表現(xiàn)；⑤至少有一半數(shù)量的低信號(hào)分布于腦實(shí)質(zhì)；⑥排除鈣化或鐵沉積、海綿狀血管瘤、小血管流空信號(hào)、氣體等其他原因；⑦結(jié)合病史排除外傷所致彌漫性軸突損傷。

2 CMBs的發(fā)病機(jī)制

CMBs屬于CSVD的范疇，不同類型CSVD的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素及其臨床意義是不同的，不同CSVD的類型也反映了小血管病變的不同層面和角度。CSVD是由多種原因?qū)е碌哪X皮質(zhì)下微小動(dòng)靜脈病變，主要引起腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）、腦白質(zhì)損害、CMBs等病理學(xué)改變。與腦白質(zhì)病變和LI等缺血性病變不同，CMBs以微小出血為主要特點(diǎn)。病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，含鐵血黃素或吞噬含鐵血黃素的單核細(xì)胞沉積在變性的小血管周圍[4]。許多研究顯示，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和血腦屏障損害導(dǎo)致小血管結(jié)構(gòu)改變（血管壁增厚、結(jié)構(gòu)破壞甚至最終破裂）和血管周圍改變（水腫、周圍間隙擴(kuò)大、組織損害），可能是引發(fā)CSVD的重要初始因素[5-7]。CSVD通常伴有血腦屏障通透性異常，且有白質(zhì)病變的患者血腦屏障通透性要高于皮質(zhì)梗死患者[8]。血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后可表達(dá)多種細(xì)胞因子如血清細(xì)胞間黏附分子-l、C-反應(yīng)蛋白募集單核細(xì)胞等從血管內(nèi)遷移至受損部位，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)參與CSVD的發(fā)生。

目前認(rèn)為基因遺傳因素參與了CSVD的發(fā)生、發(fā)展過程。Notch3基因突變引起伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical and leucoencephalophathy，CADASIL）[9]。多種相關(guān)基因的突變，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶插入/缺失基因多態(tài)性、血管緊張素原基因多態(tài)性可通過影響內(nèi)皮細(xì)胞功能促進(jìn)CSVD的發(fā)生[10]。另外，內(nèi)皮素-1、白細(xì)胞介素及腫瘤壞死因子等基因突變均可能與CSVD發(fā)生有關(guān)[11]。目前對于CMBs的遺傳易感因素研究較少。2008年在冰島一項(xiàng)大規(guī)模人群CMBs流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，APOEε4純合子基因型與CMBs發(fā)生有關(guān)[12]。POELS等[13]研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)ApoEε4與腦葉CMBs密切相關(guān)。

3 CMBs流行病學(xué)特點(diǎn)

3.1 CMBs在腦血管病及健康人群中的發(fā)生率有研究顯示CMBs的發(fā)生率為5.0%，亞洲人發(fā)生率為4.6%，非亞洲人發(fā)生率為5.3%[10]。不同類型的缺血性卒中和腦出血患者CMBs的發(fā)生率波動(dòng)在19.4%～68.5%之間[14]。腦出血患者CMBs的發(fā)生率為38%～66%，腦梗死患者發(fā)生率為21%～26%，而在健康人群CMBs的發(fā)生率為5%～6%。CMBs廣泛分布在皮質(zhì)、皮質(zhì)下、基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干及小腦等小血管分布豐富的區(qū)域[15]。CMBs的存在與否、數(shù)量多少及其分布區(qū)域與腔隙性梗死和白質(zhì)疏松存在密切聯(lián)系，提示它們之間可能存在共同的病理生理學(xué)機(jī)制。CMBs與腦出血的發(fā)生存在明顯相關(guān)性。CORDONNIER等[16]的meta分析表明，CMBs發(fā)生率平均為60.4%，CMBs陽性患者繼發(fā)腦出血的風(fēng)險(xiǎn)比CMBs陰性患者高7倍。CMBs被認(rèn)為是腦梗死復(fù)發(fā)和出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素[17]，SOO等[18]對908例缺血性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作患者隨訪發(fā)現(xiàn)，基線CMBs個(gè)數(shù)與繼發(fā)腦出血呈正相關(guān)，而再發(fā)缺血性卒中與CMBs無相關(guān)性。歐洲一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，伴CMBs的腦缺血患者復(fù)發(fā)缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)高于再發(fā)出血性卒中，腦葉及深部腦組織CMBs可能是腦梗死復(fù)發(fā)的預(yù)測因素之一[18-19]。目前CMBs在腦梗死及腦出血預(yù)警中的作用尚無充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，部分研究結(jié)果不一致，需要大樣本的前瞻性研究加以證實(shí)。

3.2 CMBs在輕度認(rèn)知功能障礙及阿爾茨海默病中的發(fā)生率 CMBs常常與腦白質(zhì)損害并存，并且CMBs的數(shù)目與LI病灶數(shù)目、腦白質(zhì)損害的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而CMBs、LI及腦白質(zhì)病變與卒中、認(rèn)知及情感障礙、癡呆、步態(tài)異常及小便困難等疾病關(guān)系密切。CMBs在老年癡呆癥患者中約占1/3，CMBs使輕微認(rèn)知功能障礙患者進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍[14]。阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是癡呆的最常見類型，AD患者CMBs發(fā)病率為17%～32%[2]。近來研究表明，CMBs在AD患者中綜合發(fā)生率為24%[20]。WERRING等[21]研究發(fā)現(xiàn)，CMBs與認(rèn)知障礙有關(guān)，而且這種相關(guān)性獨(dú)立于白質(zhì)疏松和卒中亞型。在相對健康人群中，CMBs的存在及數(shù)量與認(rèn)知功能亦存在顯著相關(guān)性，其中注意力和計(jì)算力最易受到影響[22-23]。CMBs數(shù)量與AD的臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)密切相關(guān)，推測CMBs可能參與AD的病理過程，可作為早期診斷認(rèn)知功能障礙的生物學(xué)標(biāo)志[24-26]。有研究對CMBs的數(shù)量及部位與不同類型的神經(jīng)變性性癡呆的關(guān)系進(jìn)行探討發(fā)現(xiàn)，額顳葉癡呆及皮質(zhì)基底節(jié)變性患者的CMBs數(shù)量與對照組差異無顯著性。在AD、路易體癡呆患者中CMBs主要分布于皮質(zhì)及皮質(zhì)下，在進(jìn)行性核上性麻痹患者中CMBs主要分布于小腦齒狀核和腦橋被蓋部[27]。中國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，CMBs對半球認(rèn)知功能的影響是獨(dú)立于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，與其他腦血管病危險(xiǎn)因素并存[28]。目前認(rèn)為，CMBs可能是由于阻斷了皮質(zhì)-皮質(zhì)下聯(lián)絡(luò)纖維而對患者認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，其相關(guān)程度及影響范圍尚待進(jìn)一步研究明。AD病理改變的核心物質(zhì)——淀粉樣物質(zhì)與CMBs可能存在密切的聯(lián)系。目前，是淀粉樣物質(zhì)導(dǎo)致CMBs的發(fā)生，還是淀粉樣物質(zhì)導(dǎo)致CMBs從而促進(jìn)了AD的發(fā)生，包括CMBs在內(nèi)的腦小血管病與神經(jīng)變性病之間聯(lián)系如何，仍是將來神經(jīng)病學(xué)重點(diǎn)探討的方向和領(lǐng)域。

4 CMBs的影像學(xué)分布規(guī)律及其可能的機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)出血性卒中患者CMBs的發(fā)生率平均為68%，而缺血性卒中為40%，健康老年人檢出率約為4.7%[3，29-30]。CMBs的好發(fā)部位依次為皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)、基底核、丘腦及腦干、小腦，大多數(shù)患者CMBs可存在于腦內(nèi)的多個(gè)部位。CMBs的分布在不同病因的卒中患者中可能存在差異。腦梗死患者CMBs分布依次為皮質(zhì)下白質(zhì)、丘腦、基底節(jié)、腦干、小腦，而腦出血患者CMBs多位于丘腦，其次為基底節(jié)區(qū)、皮層-皮層下區(qū)域和幕下區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)腦梗死患者M(jìn)RI顯示的位于基底核和丘腦部位的CMBs病灶和原發(fā)性腦內(nèi)出血的位置相關(guān)[31-32]，提示CMBs的位置可能預(yù)示將來發(fā)生腦出血的部位。

5 CMBs的臨床意義及其預(yù)警價(jià)值

5.1 CMBs對腦梗死復(fù)發(fā)及出血轉(zhuǎn)化的預(yù)警作用 研究發(fā)現(xiàn)，CMBs與血管性癡呆、缺血性或出血性卒中復(fù)發(fā)、卒中相關(guān)死亡率有關(guān)[33-35]。CMBs被認(rèn)為是反映腦小血管出血傾向的指標(biāo)。伴CMBs患者自發(fā)性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)似乎比復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更大。在亞洲和西方人群中CMBs在腦出血與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)中的作用是不同的[36]。多變量Cox風(fēng)險(xiǎn)分析表明，CMBs仍然是卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子，腦微出血可能是卒中復(fù)發(fā)新的預(yù)測因子[37]。

研究表明，CMBs是繼發(fā)出血轉(zhuǎn)化的重要危險(xiǎn)因素，合并CMBs的急性卒中患者出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率大大增加[38]。對于合并CMBs的急性腦梗死患者，溶栓是否會(huì)增加出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率，目前國內(nèi)外研究還沒有定論，有學(xué)者認(rèn)為，對于存在多發(fā)的CMBs患者，尤其是既往有多次卒中史患者，進(jìn)行溶栓及抗凝治療時(shí)應(yīng)該謹(jǐn)慎，治療前建議行SWI檢查以了解腦實(shí)質(zhì)CMBs數(shù)量及分布情況[38]。

5.2 CMBs對腦梗死溶栓、抗凝及抗血小板治療決策的影響 前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CMBs數(shù)目＞5個(gè)時(shí)，則需謹(jǐn)慎使用抗血小板藥物[39]。服用阿司匹林1年以上的缺血性腦血管病患者CMBs檢出率（40%）明顯高于未服用阿司匹林的對照組患者（12%），提示CMBs可能是阿司匹林相關(guān)腦出血的危險(xiǎn)因素[39]。因此，對于使用阿司匹林的人群，進(jìn)行CMBs篩查對于評估惡性腦出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有重要的指導(dǎo)和預(yù)警意義。

目前，普遍認(rèn)為CMBs增加了華法林相關(guān)腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。LOVELOCK等[40]研究發(fā)現(xiàn)，CMBs增加了缺血性卒中華法林相關(guān)腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。BENBASSAT等[41]發(fā)現(xiàn)，無論何種卒中亞型，存在CMBs的腦梗死患者在急性期服用阿司匹林是最優(yōu)的治療選擇，抗凝藥物則有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。經(jīng)過隨訪，CMBs與腦出血發(fā)生相關(guān)聯(lián)?？紤]CMBs與口服抗凝劑相關(guān)的ICH之間存在正相關(guān)，ICH增加可能與CMBs數(shù)量負(fù)荷增加有關(guān)[42]。因此，對于存在高數(shù)量負(fù)荷的CMBs患者，使用抗凝劑應(yīng)謹(jǐn)慎。5.3 CMBs對死亡率的影響 在AD患者中，非腦葉CMBs與心血管事件和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。存在腦葉CMBs患者發(fā)生卒中及卒中有關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，表明應(yīng)極其謹(jǐn)慎對待這些患者[43]，根據(jù)CMBs的負(fù)荷量，CMBs與非瓣膜性心房顫動(dòng)（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）患者的長期死亡率相關(guān)聯(lián)。CMBs可增加伴NVAF卒中患者的死亡率。CMBs在預(yù)測NVAF卒中患者長期預(yù)后有一定參考價(jià)值[44]。

6 CMBs相關(guān)研究存在的問題及其展望

CMBs是微小血管病變導(dǎo)致微量血液外漏形成，其危險(xiǎn)因素包括高齡、高血壓、卒中病史、抗凝和抗血小板藥物的使用、CADASIL、腦淀粉樣變血管病及AD等。與陳舊性腔隙性梗死數(shù)量和腦白質(zhì)疏松程度有著明確的相關(guān)性。諸多研究已經(jīng)顯示，CMBs已成為影響卒中后出血轉(zhuǎn)化、預(yù)后及復(fù)發(fā)、認(rèn)知障礙以及年齡相關(guān)能力喪失的重要危險(xiǎn)因素。然而目前尚未發(fā)現(xiàn)能夠早期確切預(yù)測和診斷CMBs的生物學(xué)標(biāo)志物。希望未來能開展關(guān)于CMBs的影像學(xué)、腦組織及血管組織病理學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志物及基因遺傳學(xué)等一系列的研究，以將CMBs早期病理學(xué)、影像學(xué)及血清學(xué)標(biāo)志物聯(lián)系起來，探索更為特異的與CMBs進(jìn)展密切相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物。目前關(guān)于CMBs研究存在的主要問題是研究對象的選取存在偏倚、樣本量偏小、前瞻性研究相對較少，CMBs的臨床評估指標(biāo)的生物學(xué)參考區(qū)間與臨床決策界限值難以獲得，導(dǎo)致目前CMBs的定義本身存在爭議，所采用的影像學(xué)診斷方法不統(tǒng)一，腦小血管病的臨床診斷目前在國際上仍未形成統(tǒng)一的觀點(diǎn)和共識(shí)。

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