劉春偉，邢海龍，李宗斌，陳韻岱*

(1解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100853；2解放軍31689部隊(duì)，四平 136000)

高原環(huán)境具有低壓性低氧、寒冷、輻射強(qiáng)等一系列特點(diǎn)，其中低氧對(duì)機(jī)體的影響最大。1913年，Thomas首先詳細(xì)記錄了人在進(jìn)入高海拔地區(qū)時(shí)出現(xiàn)的一系列反應(yīng)[1]。如今我們所說(shuō)的急性高原病,是指人在到達(dá)海拔超過(guò)2500 m的高原時(shí)可能發(fā)生的急性高原反應(yīng)、高原腦水腫以及高原肺水腫的總稱。然而，需要注意的是，海拔<2500 m并不能作為該病的排除標(biāo)準(zhǔn)[2]。急性高原病的發(fā)病率在海拔2500 m時(shí)>10%，而在海拔4500～5500 m時(shí)將>50%[3]。與此同時(shí)，伴隨著交通的便捷和旅游、探險(xiǎn)及工作等的需要，越來(lái)越多的人進(jìn)入高原地區(qū)。因此，急性高原病的預(yù)防和治療就變得尤為重要。然而，急性高原病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，且現(xiàn)有機(jī)制也飽受爭(zhēng)議，使得該病的防治并未出現(xiàn)更多的進(jìn)展。本文介紹了急性高原病現(xiàn)有的機(jī)制學(xué)說(shuō)，旨在為探索新機(jī)制和新的防治方法提供參考。

1 急性高原反應(yīng)與高原腦水腫

1.1 臨床表現(xiàn)

急性高原反應(yīng)是指未經(jīng)適應(yīng)的人群快速進(jìn)入海拔>2500 m的高原地區(qū)時(shí)，出現(xiàn)的頭痛、頭暈、睡眠障礙、疲倦及厭食、惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀。急性高原腦水腫被認(rèn)為是急性高原反應(yīng)的終末期，通常發(fā)生在海拔>4000 m，除上述表現(xiàn)加重外，還出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、精神錯(cuò)亂、不同程度的意識(shí)障礙、發(fā)熱，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致腦疝，危及生命[3-5]。

1.2 機(jī)制

通常認(rèn)為急性高原反應(yīng)和高原腦水腫是同一疾病的不同進(jìn)程。關(guān)于急性高原反應(yīng)和高原腦水腫發(fā)病機(jī)制，學(xué)說(shuō)之一是顱內(nèi)壓的升高[6,7]。若該學(xué)說(shuō)成立,那么造成顱內(nèi)壓升高的兩個(gè)重要因素就值得研究：腦水腫的產(chǎn)生和顱內(nèi)血流量的增加。

1.2.1 腦水腫 對(duì)急性高原反應(yīng)的患者所做的神經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)了腦水腫的存在，但不確定這些患者是否達(dá)到了高原腦水腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)。還有證據(jù)表明，在進(jìn)入高原的過(guò)程中，所有人都有不同程度的腦水腫[8]。

1.2.1.1 血管性水腫 磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查證實(shí)了血管性水腫在高原腦水腫患者中的存在，并提出血腦屏障的滲透性增加可能是其重要的原因[9]。多項(xiàng)研究證實(shí)了高原環(huán)境下腦血流量的增加[10,11]，由此可導(dǎo)致毛細(xì)血管流體靜壓的升高，從而加重組織液的滲出，導(dǎo)致血管性水腫[12,13]。

毛細(xì)血管的通透性增加是多重因素作用的結(jié)果,包括缺氧誘導(dǎo)的化學(xué)介質(zhì)及自由基等。Severinghaus[14]首先提出了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是導(dǎo)致血管通透性增加的原因之一，并通過(guò)后續(xù)的試驗(yàn)進(jìn)行了證實(shí)。Tissot等[15]進(jìn)一步證實(shí)了VEGF的升高與急性高原反應(yīng)的相關(guān)性。高原缺氧會(huì)誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子-1α的增加[12]，其在機(jī)體對(duì)缺氧的反應(yīng)中起到重要作用。多項(xiàng)研究表明，急性缺氧會(huì)刺激體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致自由基的生成增加，血管內(nèi)皮的完整性遭到破壞，血管的滲透性增加，在顱內(nèi)還會(huì)導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞的水腫[16,17]。一項(xiàng)小樣本量的研究表明，抗氧化藥物對(duì)緩解急性高原反應(yīng)的癥狀有一定的效果[18]。而Baillie等[19]對(duì)此持不同看法。其他缺氧誘導(dǎo)的化學(xué)介質(zhì)如緩激肽、組胺、花生四烯酸等的增加也會(huì)導(dǎo)致血腦屏障的通透性增加，從而加重滲出[13]。

1.2.1.2 細(xì)胞毒性水腫 Houston[20]提出低氧會(huì)抑制細(xì)胞膜上Na+/K+泵的功能，從而導(dǎo)致細(xì)胞毒性水腫。Kallenberg等[21]認(rèn)為血管性水腫是高原上的一般反應(yīng)，與有無(wú)急性高原反應(yīng)無(wú)關(guān)，而Na+/K+泵功能的破壞所導(dǎo)致的細(xì)胞毒性水腫是急性高原反應(yīng)的重要原因。Schoonman等[22]也認(rèn)為，血管性水腫與急性高原反應(yīng)的發(fā)生無(wú)關(guān)，而細(xì)胞毒性水腫與嚴(yán)重的急性高原反應(yīng)相關(guān)。

1.2.2 血流量的增加 Otis等[10]及Jensen等[11]應(yīng)用不同的檢測(cè)方法證明了人在高原環(huán)境中腦血流量的增加，且Baumgartner等[23]及Jansen等[24]認(rèn)為，急性高原反應(yīng)組的腦血流量高于健康組。

腦血流量的調(diào)節(jié)是缺氧和過(guò)度換氣等綜合作用的結(jié)果。然而腦血流量增加的觀點(diǎn)也并不被所有的研究者認(rèn)可。Nenan等[25]認(rèn)為急性高原反應(yīng)的發(fā)生是腦血管的自我調(diào)節(jié)失調(diào)所致。

除以上的機(jī)制外，有研究者認(rèn)為，靜脈回流受阻也是顱內(nèi)高壓的發(fā)病機(jī)制之一。證據(jù)源于在對(duì)高原腦水腫死亡者的尸檢中發(fā)現(xiàn)了顱內(nèi)的環(huán)狀出血，且在高原腦水腫幸存者的頭顱MRI檢查中也發(fā)現(xiàn)了類似的出血，而這種微出血的改變被認(rèn)為是靜脈回流受阻的特征性表現(xiàn)[13]。另外，Wilson等[26]的試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)靜脈流出受阻與視網(wǎng)膜靜脈的擴(kuò)張及高原性頭痛相關(guān)。

2 高原肺水腫

2.1 臨床表現(xiàn)

高原肺水腫一般發(fā)生在到達(dá)海拔>3000 m的高原2 d后。臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)耐力下降，勞力性呼吸困難，干咳，繼而出現(xiàn)靜息性呼吸困難，咳白色泡沫痰，嚴(yán)重時(shí)為粉紅色泡沫痰。體征包括輕度發(fā)熱、心動(dòng)過(guò)速、呼吸過(guò)速、濕啰音等[3,12]。

2.2 機(jī)制

高原肺水腫是非心源性肺水腫[8]，在對(duì)其機(jī)制的探索過(guò)程中，形成了以下幾種學(xué)說(shuō)。

2.2.1 肺動(dòng)脈高壓 對(duì)于人體來(lái)說(shuō)，進(jìn)入高原時(shí)出現(xiàn)的肺動(dòng)脈壓升高是一個(gè)早期且不可避免的結(jié)果[27]。高原肺水腫的易感人群在低氧環(huán)境下肺動(dòng)脈壓力會(huì)顯著升高[28]。肺動(dòng)脈壓力的異常升高伴隨著毛細(xì)血管壓力的升高，是高原肺水腫的起始反應(yīng)[8,29]，這是一個(gè)多重因素綜合作用的結(jié)果。

2.2.1.1 肺血管的收縮 低氧環(huán)境中肺動(dòng)脈壓升高的重要原因是肺血管的收縮。高原肺水腫易感者對(duì)于缺氧的呼吸反應(yīng)減弱，導(dǎo)致肺泡內(nèi)氧分壓的降低，是造成肺血管收縮的主要因素[30,31]。除此之外，呼吸反應(yīng)減弱還可能通過(guò)動(dòng)脈血氧分壓和獨(dú)立于肺泡氧分壓的外周化學(xué)感受器兩種途徑導(dǎo)致肺血管收縮[31]。肺內(nèi)的血管收縮是不均勻的，肺小動(dòng)脈的收縮更加顯著[32]。

2.2.1.2 局部的高灌注 低氧環(huán)境下肺血管的不均勻收縮造成了部分毛細(xì)血管的高灌注。Hultgren[33]提出在肺血管收縮相對(duì)不顯著的區(qū)域就會(huì)出現(xiàn)高灌注，從而導(dǎo)致毛細(xì)血管壓力的升高和滲出增加。對(duì)高原肺水腫患者的放射性同位素灌注研究結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)[34]。除此之外，先天性及獲得性肺循環(huán)異常的患者對(duì)高原肺水腫的高度易感，也支持這一結(jié)論[35]。

2.2.1.3 內(nèi)皮功能紊亂 內(nèi)皮功能的紊亂對(duì)肺動(dòng)脈高壓的形成可能有一定的作用，包括擴(kuò)血管物質(zhì)的減少和縮血管物質(zhì)的增加[8]。一氧化氮是內(nèi)皮產(chǎn)生的擴(kuò)血管因子，有研究表明，肺血管收縮的增強(qiáng)與一氧化氮的合成減少有關(guān)[36]，且有試驗(yàn)證實(shí)吸入一氧化氮可降低易感者的肺動(dòng)脈收縮壓[34]。血管內(nèi)皮還可以合成血管收縮因子，如內(nèi)皮素-1。高原肺水腫易感者的內(nèi)皮素-1水平顯著升高[37]，且內(nèi)皮素的濃度與肺動(dòng)脈收縮壓有直接關(guān)系[8]。

2.2.1.4 交感神經(jīng)的激活 交感神經(jīng)的過(guò)度激活在高原肺水腫的發(fā)生中可能起一定作用[38]。其間接證據(jù)是α受體阻滯劑相對(duì)于其他血管擴(kuò)張劑對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)和氧合狀態(tài)的良好改善[39]。其他一些因素，如缺氧誘導(dǎo)因子的產(chǎn)生、自由基的增加等可能也會(huì)在肺動(dòng)脈高壓的形成中起一定作用[31]。

2.2.2 炎癥的作用 許多試驗(yàn)證實(shí)了高原肺水腫患者中存在炎癥。許多高原肺水腫患者存在發(fā)熱、白細(xì)胞升高和血沉加快[8]。對(duì)高原肺水腫患者支氣管肺泡灌洗液的檢驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)了明顯的細(xì)胞反應(yīng)、促炎介質(zhì)和細(xì)胞因子顯著增加，在肺水腫好轉(zhuǎn)后也隨之改善[40]。然而，有研究者認(rèn)為，高原肺水腫中的炎癥表現(xiàn)是一種繼發(fā)的非特異性反應(yīng)，而非原發(fā)的病理生理過(guò)程[29]。

2.2.3 肺泡液的清除 有研究表明，肺泡液的清除功能受損可能在高原肺水腫的發(fā)病中起到一定作用[4]。其間接證據(jù)是吸入具有加強(qiáng)肺泡液清除功能的β受體激動(dòng)劑沙美特羅，能夠降低高原肺水腫發(fā)病率[41]。

2.2.4 壓力性衰竭 滲出增加最初是由于肺泡毛細(xì)血管屏障對(duì)高分子量分子的選擇性發(fā)生了改變導(dǎo)致。而肺微血管壓力升高引起肺內(nèi)氣體交換屏障的結(jié)構(gòu)性改變所導(dǎo)致的血漿和細(xì)胞液外滲，稱為壓力性衰竭。壓力性衰竭被認(rèn)為是高原肺水腫發(fā)病的最終過(guò)程[42]。

經(jīng)過(guò)近一個(gè)世紀(jì)的研究，人們對(duì)于急性高原病的認(rèn)識(shí)逐漸深入。但是可以看出，其現(xiàn)有的機(jī)制學(xué)說(shuō)仍然存在爭(zhēng)議，新的機(jī)制靶點(diǎn)有待進(jìn)一步探索。對(duì)其發(fā)病機(jī)制的正確認(rèn)識(shí)，無(wú)疑會(huì)使對(duì)該病的預(yù)防和治療進(jìn)入新的階段。

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