黃莉，王選琦，吳曉鵬

(陜西省第四人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，西安 710043)

血小板聚集在急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。糖尿病(diabetes mellitus，DM)是心血管系統(tǒng)疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，DM患者多伴有血小板功能紊亂，血小板反應(yīng)性增強(qiáng)易出現(xiàn)不良心血管事件，ACS合并DM患者更應(yīng)積極進(jìn)行抗血小板治療[1]。雖然ACS合并DM患者可在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后顯著獲益，但在雙聯(lián)抗血小板治療下發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)要遠(yuǎn)高于非DM患者。研究顯示[2,3]，合并DM的ACS患者抗血小板療效較差，氯吡格雷抵抗發(fā)生率較高，PCI術(shù)后發(fā)生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的風(fēng)險(xiǎn)較高。替格瑞洛是新型抗血小板藥物，直接可逆性作用于P2Y12受體且無須經(jīng)肝臟代謝激活，與氯吡格雷相比起效更快、作用更強(qiáng)、抑制血小板更穩(wěn)定。PLATO試驗(yàn)證實(shí)[4]，替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低ACS患者發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)，且不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)。但替格瑞洛在ACS合并DM患者中的抗血小板安全性和療效仍缺乏足夠的證據(jù)。本研究應(yīng)用血栓彈力圖評價(jià)替格瑞洛與氯吡格雷在ACS合并DM患者PCI后抗血小板治療中的療效和預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2016年6月至2017年1月期間在陜西省第四人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的ACS合并DM患者100例。DM診斷按照2010年美國糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》[6]，首選橈動(dòng)脈行冠狀動(dòng)脈造影和PCI治療。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)有DM病史或新診斷的DM；(2)臨床診斷為ACS，并成功行PCI；(3)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重肝腎功能不全；(2)嚴(yán)重心功能不全；(3)消化性潰瘍或合并嚴(yán)重出血性疾??；(4)中、重度貧血或血小板計(jì)數(shù)<100×109/L；(5)對阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛有禁忌證。采用前瞻性、隨機(jī)對照的研究方法，按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為兩組：氯吡格雷組和替格瑞洛組，每組50例。本研究通過陜西省第四人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有患者給予ACS常規(guī)藥物治療，包括降脂藥物穩(wěn)定斑塊、調(diào)控血糖、改善心肌血供等藥物治療?；颊呷朐簳r(shí)口服阿司匹林300 mg，之后口服100 mg，均1次/d。氯吡格雷組術(shù)前口服負(fù)荷劑量氯吡格雷(75 mg/片，賽諾菲)300 mg，之后口服維持劑量75 mg，均1次/d；替格瑞洛組術(shù)前口服負(fù)荷劑量替格瑞洛(90 mg/片，阿斯利康)180 mg，之后口服維持劑量90 mg，均2次/d。患者于PCI術(shù)后24～48 h抽取靜脈血并在2 h內(nèi)完成血栓彈力圖檢測，其中花生四烯酸(arachidonic acid，AA)抑制率<50%定義為阿司匹林抵抗，二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)抑制率<30%定義為氯吡格雷或替格瑞洛抵抗。比較兩組AA誘導(dǎo)的血小板抑制率和ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率以及ADP激活血小板形成的最大血凝塊幅度(maximum adenosine dipho-sphate，MAADP)。

術(shù)后6個(gè)月通過門診和電話對患者進(jìn)行隨訪，比較兩組MACE、出血事件和呼吸困難發(fā)生率。MACE包括全因死亡、心肌梗死、再次血運(yùn)重建、腦卒中和可疑或明確的支架內(nèi)血栓等組成的復(fù)合終點(diǎn)。出血事件包括皮膚上消化道出血、顱內(nèi)出血以及口腔、皮膚黏膜、齒齦出血等出血情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者基線資料相似，在年齡、性別、高血壓、吸煙等冠心病危險(xiǎn)因素方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在空腹血糖、糖化血紅蛋白、肌酐和左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)方面差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 兩組患者血栓彈力圖結(jié)果比較

與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組AA抑制率和ADP抑制率均顯著增高，MAADP幅度顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。替格瑞洛組AA抑制率<50%和ADP抑制率<30%的患者數(shù)量顯著低于氯吡格雷組(P<0.05；表2)。

2.3兩組患者術(shù)后6個(gè)月MACE、出血事件和呼吸困難發(fā)生率比較

隨訪6個(gè)月，失訪患者3例，其中氯吡格雷組2例，替格瑞洛組1例，替格瑞洛組MACE發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。氯吡格雷組出血患者2例：消化道出血1例；皮膚黏膜出血1例。替格瑞洛組出血患者6例：皮膚黏膜出血2例；口腔黏膜、齒齦出血2例；鼻出血1例；消化道出血1例。兩組均為輕度出血，

表1 兩組患者基線資料比較

MI: myocardial infarction; LVEF: left ventricular ejection fraction; SCr: serum creatinine

表2 兩組患者血栓彈力圖結(jié)果比較

AA: arachidonic acid; ADP: adenosine diphosphate; MAADP: maximum adenosine diphosphate

經(jīng)對癥治療后緩解，均無消化道大出血和腦出血。替格瑞洛組呼吸困難3例，繼續(xù)服藥后癥狀逐漸緩解，無停藥患者。替格瑞洛組出血事件和呼吸困難發(fā)生率有增加趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表3)。

表3 兩組患者術(shù)后6個(gè)月各事件發(fā)生情況比較

MACE: major adverse cardiovascular events; MI: myocardial infarction

3 討 論

ACS的病理機(jī)制是不穩(wěn)定粥樣斑塊的破裂，繼發(fā)急性血栓形成造成冠狀動(dòng)脈完全或不完全閉塞，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死或嚴(yán)重缺血，血小板激活在ACS發(fā)病中扮演著極其重要的角色，因此抗血小板治療在ACS治療中具有重要的地位。PCI已成為ACS血運(yùn)重建的主要治療方式，但PCI會(huì)增加術(shù)后支架內(nèi)血栓、心肌梗死等心血管缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)，PCI聯(lián)合抗血小板治療能顯著改善ACS患者的預(yù)后。雙聯(lián)抗血小板治療成為ACS患者PCI術(shù)后經(jīng)典的抗栓治療方法，但即使規(guī)律、嚴(yán)格地應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物治療(阿司匹林+氯吡格雷)，仍有一部分患者會(huì)發(fā)生不良心血管事件[7]，這是因?yàn)锳CS患者在應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療后血小板反應(yīng)性仍然很高。

研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷抗血小板療效存在個(gè)體差異，部分患者存在氯吡格雷抵抗或低反應(yīng)性[8,9]。氯吡格雷屬噻吩吡啶類抗血小板藥物，其活性代謝產(chǎn)物不可逆地抑制ADP與P2Y12受體結(jié)合，從而發(fā)揮抑制血小板聚集的作用。氯吡格雷抵抗的發(fā)生是多種機(jī)制造成的，研究表明，氯吡格雷抵抗的發(fā)生與患者年齡、性別、DM史、肥胖程度、血肌酐、尿酸水平、吸煙史、藥物之間的相互作用及CYP2C19基因多態(tài)性等多因素有關(guān)[10,11]。ADP受體P2Y12基因多態(tài)性(CYP2C14、CYP3A4、CYP3A5)直接影響氯吡格雷的血小板抑制作用，藥物之間的相互作用(比如與他汀類藥物)也會(huì)競爭性抑制氯吡格雷的活化，從而降低氯吡格雷的抗血小板聚集作用，氯吡格雷負(fù)荷量不足和維持量不足也會(huì)造成氯吡格雷低反應(yīng)性。DM患者冠狀動(dòng)脈病變多呈彌漫性病變及多支血管病變，往往合并胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)以及高脂血癥等因素，這些因素易導(dǎo)致血小板高反應(yīng)和過度活化，造成血小板功能紊亂，從而降低抗血小板藥物的血小板抑制效率。Angiolillo等[12]研究發(fā)現(xiàn)，合并DM的ACS患者M(jìn)ACE的發(fā)生時(shí)間與氯吡格雷抵抗有很強(qiáng)的相關(guān)性，DM患者比正常人在應(yīng)用氯吡格雷時(shí)血小板聚集率更高。因此，合并DM的ACS患者易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，PCI術(shù)后缺血事件的發(fā)生率也高于非DM患者。

DM患者血小板功能、血管內(nèi)皮功能、凝血和纖溶途徑異于正常人，導(dǎo)致其血小板黏附性、活性和聚集性增強(qiáng)，使得ACS合并DM患者PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板藥物(阿司匹林+氯吡格雷)治療后效果不佳[13]。替格瑞洛是新型的口服抗血小板藥物，具有強(qiáng)效、快速及持久的抗血小板作用，可改善心血管病患者的預(yù)后，降低缺血事件的發(fā)生。由于替格瑞洛不受肝臟CYP基因多態(tài)性的影響，抗血小板作用無個(gè)體差異性，藥物抵抗的發(fā)生率較低。PLATO研究發(fā)現(xiàn)[14]，DM患者M(jìn)ACE、全因死亡、主要出血事件的發(fā)生率均高于非DM患者，且糖化血紅蛋白高者的MACE 和出血事件發(fā)生率更高，12個(gè)月隨訪結(jié)果顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低了全因死亡、心肌梗死及支架內(nèi)血栓等終點(diǎn)事件，同時(shí)沒有增加PLATO定義的致命性大出血。本研究納入了ACS合并DM患者，應(yīng)用血栓彈力圖檢測血小板對替格瑞洛與氯吡格雷的反應(yīng)性，結(jié)果表明，與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組的AA抑制率和ADP抑制率均顯著增高，而MAADP幅度顯著降低；術(shù)后6個(gè)月替格瑞洛組的MACE發(fā)生率也顯著降低，且未增加出血事件和呼吸困難的發(fā)生率，提示替格瑞洛在ACS合并DM患者中有較好的安全性和較好的抗血小板療效。

綜上所述，對于ACS合并DM患者，PCI術(shù)后服用替格瑞洛比服用氯吡格雷可更加有效地抑制血小板活性，同時(shí)可降低術(shù)后6個(gè)月MACE發(fā)生率，且不增加發(fā)生出血事件和呼吸困難的風(fēng)險(xiǎn)。本研究為ACS合并DM患者PCI術(shù)后抗血小板治療提供了優(yōu)選策略，但由于樣本量較小，尚需進(jìn)一步大型臨床研究證實(shí)。

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