陳勁松，鄧節(jié)喜，阮發(fā)暉，林庚海，吳軻，莊金龍，戴增歡，曾丁鄰，戴澤龍，陳華

(解放軍第175醫(yī)院·廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院心內(nèi)科，漳州 363000)

按照目前的指南，高危動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)患者，尤其是接受冠狀動(dòng)脈支架植入的患者，應(yīng)該長期服用他汀[1]。關(guān)于他汀類藥物的使用劑量，雖然大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，高劑量或者強(qiáng)化劑量他汀治療能帶來更多的益處，但也有很多研究對高劑量他汀治療的安全性及必要性提出了質(zhì)疑[2]。目前，國內(nèi)廣泛應(yīng)用阿托伐他汀的治療劑量為40 mg，但該劑量對于老年冠心病患者是否合適尚存在疑問。為回答上述疑問，我們進(jìn)行了單中心的初步研究，采取序貫劑量的方法來觀察普通劑量的阿托伐他汀長期治療對老年冠心病患者置入支架后的中遠(yuǎn)期影響，結(jié)果報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2014年7月至2015年4月在解放軍第175醫(yī)院心內(nèi)科首次接受支架植入的老年冠心病患者237例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)≥60歲；(2)預(yù)期壽命≥12個(gè)月；(3)可遵醫(yī)囑完成至少12個(gè)月隨訪；(4)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)結(jié)締組織疾?。?2)惡性腫瘤；(3)老年癡呆；(4)活動(dòng)性肝??；(5)其他可能導(dǎo)致依從性差的疾病。隨機(jī)分為兩組：強(qiáng)化劑量治療組(n=119)和序貫劑量治療組(n=118)。按納入順序賦予序號，單號歸至強(qiáng)化劑量治療組，雙號歸至序貫劑量治療組。本研究經(jīng)解放軍第175醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(13Y011)。

1.2 方法

所有患者支架植入術(shù)均在我院導(dǎo)管室進(jìn)行，采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈穿刺。術(shù)前嚼服300 mg 阿司匹林(拜耳)及300 mg氯吡格雷(賽諾菲)，術(shù)后口服阿司匹林(100 mg/d)和氯吡格雷(75 mg/d)至少1年。圍術(shù)期如使用血小板膜糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，則按50～70 IU/kg 靜脈給予肝素，使活化凝血時(shí)間>200 s；如未使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，則按60～100 IU/kg 靜脈給予肝素，使活化凝血時(shí)間達(dá)到250～350 s。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的使用由術(shù)者決定，使用方法為替羅非班10 μg/kg彈丸式給藥，續(xù)之以0.15 μg/(kg·min)靜脈給藥。

強(qiáng)化劑量治療組自術(shù)前即開始服用阿托伐他汀40 mg，1次/d，共12個(gè)月；序貫劑量治療組在圍術(shù)期服用阿托伐他汀40 mg，1次/d，1個(gè)月后改為20 mg，1次/d，再服用11個(gè)月。術(shù)后1個(gè)月時(shí)復(fù)查肝腎功能、血脂、血糖等指標(biāo)。術(shù)后隨訪12個(gè)月，并在12個(gè)月時(shí)復(fù)查血脂、心臟超聲、冠狀動(dòng)脈造影，記錄隨訪期間的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACEs)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者一般資料和冠狀動(dòng)脈造影數(shù)據(jù)方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)，具有較好的可比性。

表1 兩組患者基線資料比較

GFR: glomerular filtration rate; PAD: peripheral artery disease; BMI: body mass index; HR: heart rate; ACEI: angiotensin convert enzyme inhibitor

2.2 兩組患者隨訪期間各指標(biāo)的比較

隨訪期間兩組無1例發(fā)生肝酶異常、肌痛或新發(fā)糖尿病等不良反應(yīng)。兩組患者隨訪1個(gè)月及12個(gè)月復(fù)查的收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和甘油三酯(triglycerides，TG)均顯著低于基線水平(P<0.05)。12個(gè)月隨訪時(shí)，與序貫劑量治療組相比，強(qiáng)化劑量治療組患者的LDL-C和TG均顯著降低，而射血分?jǐn)?shù)顯著增加，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.3兩組患者隨訪12個(gè)月時(shí)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果及MACEs發(fā)生情況比較

隨訪12個(gè)月時(shí)復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影，結(jié)果顯示，兩組患者再狹窄、內(nèi)膜增生和新生動(dòng)脈粥樣硬化病變的檢出率以及患者晚期管腔丟失情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨訪期間，兩組患者均無死亡發(fā)生，MACEs發(fā)生情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表3)。

表2 兩組患者隨訪期間各指標(biāo)的比較

SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; GLU: glucose; HbAlc: glycosylated hemoglobin; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; TG: triglycerides; ALT: alanine aminotransferase; AST: aspartate aminotransferase; CK: creatinine kinase; EF: ejection fraction. 1 mmHg=0.133 kPa. Compared with baseline,*P<0.05; compared with 1 month,#P<0.05; compared with intensive dose group,△P<0.05

表3 兩組患者隨訪12個(gè)月時(shí)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果及MACEs發(fā)生情況比較

MACEs: major adverse cardiovascular events; MI: myocardial infarction

3 討 論

近幾年循證醫(yī)學(xué)不斷提出支持高危冠心病患者的強(qiáng)化他汀治療，尤其是對支架植入的患者，多數(shù)指南推薦40～80 mg的阿托伐他汀治療(或同等強(qiáng)度的其他他汀)。但這些研究大部分沒有納入亞洲人，尤其是中國人。國內(nèi)CHILLAS研究證明[3]，常規(guī)劑量的他汀(阿托伐他汀10 mg)對中國人同樣安全有效。我們的研究在遵循最新指南并參考相關(guān)進(jìn)展的基礎(chǔ)上，對比了序貫劑量與強(qiáng)化劑量的治療差異，共隨訪12個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)序貫劑量方案與強(qiáng)化方案具有相同的遠(yuǎn)期療效，但明顯降低了因他汀而支出的醫(yī)療費(fèi)用。

隨訪12個(gè)月時(shí)復(fù)查血脂提示，序貫劑量治療組患者LDL-C水平雖然高于強(qiáng)化劑量治療組(P<0.05)，但這種差異并未使前者12個(gè)月隨訪期間的MACEs增加，提示序貫劑量方案一樣可以降低接受支架植入術(shù)老年冠心病患者的LDL-C。而CHILLAS研究則發(fā)現(xiàn)，10 mg的阿托伐他汀或等量的其他他汀也可以使LDL-C水平降至2.15 mmol/L，與本研究的結(jié)果略不相同，其原因可能是研究人群及樣本量不同[4]。但從LDL-C水平看，10～20 mg的阿托伐他汀可能足以使大多數(shù)中國患者達(dá)標(biāo)[5]。再者，從減緩斑塊進(jìn)展及改善支架術(shù)后靶病變的角度看，本研究12個(gè)月隨訪時(shí)冠狀動(dòng)脈造影復(fù)查顯示，序貫劑量治療組支架內(nèi)再狹窄、內(nèi)膜增生、新生病變、晚期管腔丟失等重要預(yù)后指標(biāo)，均不劣于強(qiáng)化劑量治療組，說明普通劑量的阿托伐他汀可以有效預(yù)防斑塊進(jìn)展、減少支架失敗的發(fā)生。本研究隨訪12個(gè)月結(jié)果顯示，序貫劑量治療組患者M(jìn)ACEs的發(fā)生情況并沒有較強(qiáng)化劑量治療組增加，而心臟超聲也顯示兩組患者心臟射血功能間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢姡胀▌┝颗c強(qiáng)化劑量的阿托伐他汀都有相同的效果。

對于老年人使用他汀類藥物的劑量，目前有多個(gè)研究進(jìn)行了觀察探討。TNT研究中[6]，高劑量阿托伐他汀(80 mg)可能進(jìn)一步降低MACEs發(fā)生率，但風(fēng)險(xiǎn)明顯增高；IDEAL研究也發(fā)現(xiàn)[7]，該劑量(80 mg)的阿托伐他汀與20～40 mg的辛伐他汀相比，并未進(jìn)一步降低冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生率，而風(fēng)險(xiǎn)也明顯升高；SAGE研究及MIRACL研究也得到類似的結(jié)果[8,9]。因此，指南推薦老年冠心病患者采用中等強(qiáng)度的他汀治療，同時(shí)必須嚴(yán)密監(jiān)測風(fēng)險(xiǎn)[10,11]。另外，孫津津等[12]的研究結(jié)果表明，隨訪6個(gè)月，序貫劑量與強(qiáng)化劑量比較均安全有效，與本研究結(jié)果類似。我們知道，服用過多種類藥物是導(dǎo)致患者依從性不佳的重要原因，部分患者會自行停用部分藥物，造成不良事件發(fā)生[13]，因此，優(yōu)化藥物治療、減少服藥數(shù)量，對提高依從性及改善預(yù)后有重要意義。

目前，國內(nèi)有很多專家認(rèn)為，由于國外的臨床研究對象主要是歐美人群，其與亞洲人，尤其是中國人存在明顯的差異，主要包括遺傳學(xué)差異、體質(zhì)量差異，這些原因都有可能造成藥物最佳劑量的不同。值得高興的是，近幾年以中國人為主要研究對象的大型臨床試驗(yàn)越來越多，在不久的將來會有更多關(guān)于國人使用他汀類藥物的證據(jù)。另外一個(gè)應(yīng)當(dāng)注意的問題是，本研究及其他研究目前使用的主要藥物仍然是進(jìn)口的原研藥，其結(jié)果能否推廣到國產(chǎn)仿制藥以及是否應(yīng)該進(jìn)行國產(chǎn)仿制藥的相關(guān)臨床研究仍有待于探討。本研究的局限性主要包括樣本量相對較小、隨訪時(shí)間相對較短等。我們期待多中心的相關(guān)研究得以陸續(xù)開展，并建立長期隨訪，從而獲得更為準(zhǔn)確的研究結(jié)果。

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